LV Lijec Vjesn Lijecnicki Vjesnik Lijec. Vjesn. 0024-3477 1849-2177 Croatian Medical Association LV-142-330 10.26800/LV-142-9-10-50 Review Glomerularne bolesti prije i nakon transplantacije bubrega Glomerular diseases before and after kidney transplantation https://orcid.org/0000-0002-0240-4178LaganovićMario16FištrekMargareta1ĆorićMarijana26MaksimovićBojana36HorvatićIvica46ŠenjugPetar5Galešić LjubanovićDanica56KnotekMladen36 Zavod za nefrologiju, arterijsku hipertenziju, dijalizu i transplantaciju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zagreb Klinički zavod za patologiju i citologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zagreb Zavod za nefrologiju, Klinička bolnica Merkur, Zagreb Zavod za nefrologiju i dijalizu, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb Zavod za patologiju, Klinička bolnica Dubrava, Zagreb, Hrvatska Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb, Hrvatska Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. Mario Laganović, dr. med., https://orcid.org/0000-0002-0240-4178 Zavod za nefrologiju, arterijsku hipertenziju, dijalizu i transplantaciju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Klinički bolnički centar Zagreb, Kišpatićeva 12, Zagreb, e-pošta: mlaganovic@gmail.com 102020 142 9-10 330 342 2020 Croatian Medical Association This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0 License. SAŽETAK

Glomerularne bolesti bubrega jedan su od glavnih uzroka zatajivanja bubrežne funkcije u bolesnika koji se pripremaju za transplantaciju bubrega. Kliničko praćenje takvih bolesnika može biti zahtjevno zbog varijabilnog tijeka različitih glomerulonefritisa kao i zbog mogućnosti povrata bolesti u transplantirani bubreg. U tekstu se opisuju fokalna segmentalna glomeruloskleroza, IgA nefropatija, C3 glomerulopatija i membranska nefropatija prije i poslije transplantacije. Rizični čimbenici i rano otkrivanje povrata bolesti, kliničke osobine, histološke karakteristike, terapijske mogućnosti i modifikacija imunosupresivne terapije te ishodi liječenja različitih oblika glomerulonefritisa u transplantiranom bubregu tema su ovoga preglednog članka.

 SUMMARY

Glomerular kidney diseases are one of the major causes of renal failure in patients preparing for kidney transplantation. Clinical monitoring of these patients may be a great challenge because of the variable course of various types of glomerular diseases, as well as the possibility of disease recurrence in the transplanted kidney. Focal segmental glomerulosclerosis, IgA nephropathy, C3 glomerulopathy, and membrane nephropathy before and after transplantation are described in this text. Risk factors and early detection of disease recurrence, clinical features, histologic characteristics, therapeutic options, modification of immunosuppressive therapy, and treatment outcomes for various forms of glomerulonephritis in the transplanted kidney are the topics of this review article.

 Deskriptori FOKALNA SEGMENTALNA GLOMERULOSKLEROZA – dijagnoza, patologija, liječenjeIGA NEFROPATIJA – dijagnoza, patologija, liječenjeMEMBRANOPROLIFERATIVNI GLOMERULONEFRITIS – dijagnoza, patologija, liječenjeMEMBRANSKA NEFROPATIJA – dijagnoza, patologija, liječenjeBUBREŽNI GLOMERUL – imunologija, patologijaPODOCIT – patologijaKRONIČNO ZATAJENJE BUBREGA – etiologija, kirurgijaTRANSPLANTACIJA BUBREGAPOVRAT BOLESTIRIZIČNI ČIMBENICI Descriptors GLOMERULOSCLEROSIS, FOCAL SEGMENTAL – diagnosis, pathology, therapyGLOMERULONEPHRITIS, IGA – diagnosis, pathology, therapyGLOMERULOPHRITIS, MEMBRANOPROLIPHERATIVE – diagnosis, pathology, therapyGLOMERULONEPHRITIS, MEMBRANOUS – diagnosis, pathology, therapyKIDNEY GLOMERULUS – immunology, pathologyPODOCYTE – pathologhyKIDNEY FAILURE, CHRONIC – etiology, surgeryKIDNEY TRANSPLANTATIONRECURRENCERISK FACTORS

Glomerularne bolesti bubrega jedan su od glavnih etioloških čimbenika zatajivanja bubrežne funkcije u bolesnika koji se pripremaju za transplantaciju bubrega. Različite forme glomerulonefritisa uzrok su zatajivanja bubrega u 20–40% bolesnika u svijetu, dok su u Republici Hrvatskoj prema podatcima Hrvatskog registra nadomještanja bubrežne funkcije prema učestalosti na trećem mjestu, nakon dijabetesa i arterijske hipertenzije, i pogađaju 10–15% bolesnika. (1–3) Klinički tijek bolesnika transplantiranih zbog zatajivanja bubrega uzrokovanih glomerularnom bolešću može biti različit, kako zbog varijabilnog kliničkog tijeka različitih glomerulonefritisa tako i zbog različite učestalosti povrata osnovne bolesti u transplantirani bubreg, što ovu skupinu bolesnika čini osobito zahtjevnom u praćenju njihovoga posttransplantacijskog tijeka. Prema podatcima različitih centara učestalost povrata različitih formi glomerulonefritisa u transplantirani bubreg može varirati od 3% do 50%, što ovisi o dužini praćenja, indikaciji za biopsiju bubrega, karakteristikama populacije i tehnikama histološke evaluacije biopsije transplantiranog bubrega. (1, 4, 5) Prema definiciji, dijagnoza povrata glomerulonefritisa u transplantirani bubreg zahtijeva histološku potvrdu u nativnom i transplantiranom bubregu. Kako taj kriterij nije uvijek ispunjen, vjeruje se da da je prava incidencija povrata glomerulonefritisa u transplantirani bubreg podcijenjena i predstavlja više od 3% uzroka gubitaka transplantiranog bubrega, što se danas navodi u literaturi (1, 6).

Namjera ovog preglednog članka jest prikazati glavne kliničke osobine najčešćih oblika glomerularnih bolesti koje su uzrok terminalnoga bubrežnog zatajivanja bolesnika koji idu na transplantaciju, uz osvrt na histološke osobitosti i kliničko-patološku korelaciju, klinički tijek nakon transplantacije i mogućnosti liječenja.

Fokalna segmentalna glomeruloskleroza Etiologija i patogeneza

Fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS) histološki je obrazac ozljede bubrega, tj. podocita. Bolest se dijeli na primarnu, idiopatsku i sekundarnu. Kod idiopatskog oblika smatra se da postoji cirkulirajući faktor u plazmi koji utječe na povećanu permeabilnost u glomerulima (npr. sUPAR), no stavovi nisu jedinstveni. Postoje pokušaji da se navedeni učinak seruma na glomerule koristi kao prediktor povrata FSGS nakon transplantacije. (7, 8) Sekundarni oblik bolesti mogu uzrokovati mutacije u genima koji kodiraju proteine podocita (npr. ACTN4, NPHS2, TRPC6, CD2AP) kao i infekcije, toksini, debljina ili hiperfiltracija uzrokovana gubitkom nefrona. (9–12) Ukoliko se radi o genetski uvjetovanoj FSGS, rizik povrata bolesti nakon transplantacije je načelno vrlo nizak, iako su opisane rekurentne forme FSGS i kod tih bolesnika. (9–12)

FSGS koja se javlja u presađenom bubregu može biti rekurentna idiopatska ili de novo bolest, a također može biti uzrokovana nekim od navedenih sekundarnih uzroka koji se mogu javiti u objema varijantama povrata bolesti u transplantirani bubreg. Patogeneza primarne de novo FSGS u transplantiranom bubregu najčešće je istovjetna patogenezi bolesti u nativnim bubrezima (13, 14), no ponekad su moguće i druge varijante, kao npr. pojava protutijela na angiotenzin II tip 1 receptore (AT1) koja mogu biti povezana s nastankom de novo FSGS, a rezultiraju nastankom kolapsnog tipa FSGS u transplantiranom bubregu (15). Određeni virusi također mogu uzrokovati FSGS, a osobito u transplantiranom bubregu (npr. parvovirus B19, citomegalovirus, Ebstein Barrin virus, BK), budući da takvi bolesnici primaju imunosupresiju, što ih čini podložnijim infekcijama. (16) Čimbenici rizika za povrat bolesti u transplantirani bubreg prikazani su u Table 1. (17, 18)

Risk factors for FSGS recurrence in transplanted kidney
1. FSGS u djetinjstvu / FSGS in childhood
2. Brza progresija osnovne bolesti / Fast progression of disease
3. Bijela rasa / Caucasians
4. Povrat bolesti pri ranijoj transplantaciji / Disease recurrence in earlier transplantation
Klinička slika

Povrat FSGS u transplantirani bubreg, kao i kod bolesti u nativnom bubregu, klinički se prezentira najčešće proteinurijom koja je često u nefrotskom rangu s pogoršanjem ili bez pogoršanja renalne funkcije i uz eritrocituriju. Kod povrata bolesti bolesnici imaju simptome nefrotskog sindroma koji se najčešće naglo jave. (19) Novonastala FSGS u transplantiranom bubregu u pravilu se javlja kasnije nego kod rekurentne forme; proteinurija se detektira tri ili više mjeseci nakon transplantacije. Iako je u načelu klinička slika blaža kod novonastale FSGS u transplantiranom bubregu, moguća je i pojava brzog zatajenja funkcije transplantiranog bubrega ukoliko se javi kao kolapsni tip bolesti. (13)

 Dijagnostika, histološke osobine i rani probir

Kod bolesnika koji su u riziku povrata bolesti potrebno je pažljivo praćenje proteinurije i funkcije transplantiranog bubrega. Proteinurija se prati od prvoga postoperativnog dana, jednom tjedno u prvom mjesecu, a potom jednom mjesečno kroz prvu posttransplantacijsku godinu. Također je potrebno proteinuriju potvrditi nalazom biureta. (16) Značajnom proteinurijom smatra se svaka koja prelazi 1g/dU i tada je potrebno učiniti biopsiju transplantiranog bubrega kojom se i postavlja konačna dijagnoza. (20)

Patohistološki kriteriji za dijagnozu glomerulonefritisa u transplantiranim bubrezima jednaki su kao i za nativne bubrege. Unatoč tomu, postavljanje dijagnoze glomerulonefritisa u transplantiranim bubrezima za patologe često predstavlja dijagnostički izazov zbog promjena patohistološke slike radi primjene imunosupresivne terapije i promjena uzrokovanih odbacivanjem. (21) Za točnu dijagnozu glomerulonefritisa u transplantiranim bubrezima ključno je uzorak analizirati svjetlosnom, imunofluorescentnom i elektronskom mikroskopijom. Kako bi se povećala dijagnostička točnost, uz standardna bojenja za svjetlosnu mikroskopiju uputno je provesti imunofluorescentnu analizu za IgG, IgA, IgM, C3, C1q, kappa i lambda lance, C4d te, po potrebi, albumin i fibrinogen. Kod bolesnika s FSGS histološke promjene u transplantiranom bubregu identične su promjenama pri FSGS u nativnim bubrezima (Figure 1).

Glomerulus with perihilar segment of sclerosis (arrow) (A), PAS staining, 400x magnification. Complete disappearance of podocyte foot processes with microvillous transformation (B), magnification 4400x.

U biopsiji bubrega nalazi se skleroza koja zahvaća samo neke glomerule (fokalna promjena) i samo dio glomerularnog klupka (segmentalna promjena). Prema Columbia klasifikaciji iz 2004. razlikujemo pet tipova FSGS: kolapsni, celularni, perihilarni, vršni („tip” lezija) i klasični (NOS). (22) Nalaz imunofluorescencije (IF) često je negativan, a ponekad se može naći nespecifično nakupljanje IgM i C3 u sklerotičnim područjima. Na elektronskoj mikroskopiji (EM) u glomerulu se mogu se naći područja žarišne obliteracije glomerularnih kapilara. U mezangiju i bazalnim membranama nema imunih depozita, a GBM su uredna izgleda. U primarnom obliku FSGS nalazi se difuzni nestanak nožica podocita, dok se u sekundarnim oblicima nalazi fokalni i segmentalni nestanak nožica podocita.

U transplantiranom bubregu možemo naći segment skleroze koji je morfološki jednak podtipu FSGS koji je bolesnik imao prije transplantacije, ili se može naći različiti podtip. (23) Nalaz IF analize često je negativan. Ultrastrukturne promjene kod recidiva FSGS mogu se rano naći, u prvim tjednima nakon transplantacije, i one predhode histološkim promjenama u smislu segmentalnog skleroziranja glomerula. Na EM analizi nalazi se difuzni nestanak nožica podocita. (24)

Kako je povrat bolesti u transplantirani bubreg nepredvidljiv, istražuju se različiti markeri koji bi mogli identificirati bolesnike s osobito visokim rizikom. Potencijalni marker povrata idiopatske FSGS u transplantiranom bubregu povišena je koncentracija ApoA-1b (komponenta HDL-a) u urinu, no potrebna su još dodatna istraživanja prije uvođenja u klinički rad. (25)

 Liječenje

Prije početka liječenja FSGS svakako je potrebno isključiti sekundarne uzroke i to osobito virusnu infekciju kod transplantiranih bolesnika. Ciljano liječenje povrata FSGS u transplantirani bubreg uključuje ACE-inhibitore ili blokatore angiotenzinskih receptora, plazmaferezu, primjenu rituksimaba, a u literaturi se spominje i mogući učinak abatacepta na FSGS rezistentnu na rituksimab. (26–28)

Ukoliko bolesnici imaju značajnu proteinuriju (iznad 1 g/dU) unatoč terapiji ACE-inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora, a nemaju dokazanu virusnu infekciju, preporučuje se liječenje plazmaferezom. U nekim se centrima plazmafereza započinje samo kod bolesnika koji imaju proteinuriju nefrotskog ranga (>3.5 g/dU) s izraženim nefrotskim sindromom. Postoje različiti režimi provođenja plazmafereza, a najčešće se izmjenjuje 1.5 volume plazme tri dana zaredom, a potom se postupci nastavljaju svaki drugi dan kroz dva tjedna. (29–31) Pri liječenju rituksimabom odogovor na terapiju je varijabilan i postizanje remisije je manje nego pri liječenju FSGS u nativnim bubrezima, no i dalje se kompletna remisija postiže u oko 40% bolesnika. Rituksimab se stoga preporučuje kao adjuvatna terapija plazmaferezama. (32) Bolji ishodi transplantacije u bolesnika s FSGS postižu se ukoliko se transplantira bubreg sa živog darivatelja. (33)

Potencijalne mjere sprječavanja povrata bolesti u transplantirani bubreg uključuju uz imunosupresivnu terapiju korištenje antitimocitnog globulina, rituksimaba i provođenje plazmafereze u indukciji. (26, 27)

 IgA nefropatija

IgA nefropatija je najčešći oblik glomerulonefritisa kako u svijetu tako i kod nas. Definiramo je kao glomerularnu bolest posredovanu stvaranjem imunih kompleksa s karakterističnim odlaganjem IgA depozita u mezangiju. Javlja se tipično u mlađih osoba uz vršnu incidenciju između 15 i 30 godina i rizik progresije bolesti je oko 10% u 10-godišnjem intervalu, što su sve razlozi većeg broja transplantiranih bolesnika s ovom dijagnozom, jer dolaze na transplantaciju u relativno mlađoj dobi i s manje komorbiditeta (34, 35). Svi su oni izloženi riziku povrata bolesti u transplantirani bubreg koji ovisi o vremenu nakon transplantacije, a može iznositi i do 60%. (36) Zašto se to događa samo kod nekih bolesnika, koji su mehanizmi u podlozi i što možemo učiniti da smanjimo rizik ključna su pitanja za kliničara u svakodnevnom radu.

Etiologija i patogeneza

Patogeneza IgA nefropatije je složena i nedovoljno razjašnjena. Danas se najčešće spominje tzv. multi-hit hipoteza u kojoj ključni događaj predstavlja stvaranje protutijela na galaktoza deficijentnu molekulu IgA1 i njihovo taloženje u mezangij, gdje dolazi do produkcije citokina i proliferacije mezangijskog matriksa, aktivacije komplementa i odlaganja mezangijskih depozita, što sve u konačnici dovodi do kliničkih manifestacija IgA nefropatije. (34, 37, 38) Kako postoji značajna varijacija u kliničkoj prezentaciji bolesti, danas se misli da postoji više od jednoga mogućeg patofiziološkog obrasca koji dovodi do glomerularne ozljede u kojoj značajno mjesto ima genetska podloga kao i okolišni utjecaji (npr. infekcije) koji mogu predstavljati okidač patogenetskog slijeda. (34)

 Klinička slika

Klinička slika IgA nefropatije prikazana je u Table 2. Važno je uočiti i da klinička prezentacija može značajno varirati te da klasična klinička slika intermitentne hematurije u sklopu infekta nije najčešća, već da se druge kliničke manifestacije s potencijalno puno ozbiljnijim ishodom javljaju češće. Važno je napomenuti da klinička manifestacija povrata bolesti u transplantiranom bubregu ne mora nužno odgovarati incijalnoj prezentaciji u nativnom bubregu, s obzirom na to da se javlja u već imunosuprimiranom okružju. (34, 39)

Clinical presentation of IgA nephropathy
1. Mikroskopska hematurija i blaga proteinurija 30–40% / Erythrocyturia and mild proteinuria 30–40%• Najčešće se slučajno otkrije na sistematskom pregledu / Often accidentally detected on a systematic examination• Trajanje bolesti je najčešće nesigurno / Uncertain duration of illness
2. Progresivna bubrežna bolest 30–40% / Progressive kidney disease 30–40%• Pogoršanje bubrežne funkcije i/ili proteinurije / Worsening of kidney function and/or proteinuria
3. Jedna ili više epizoda makrohematurije, često nakon infekcije gornjega respiratornog trakta 10–15% / One or more episodes of macrohematuria, often after upper respiratory tract infection 10–15%• Može se javiti bol lumbalno, eventualno subfebrilitet / Lumbar pain, possibly fever• Često prva epizoda makrohematurije znači i početak bolesti / Often the first episode of macrohematuria also means the onset of the disease• Nakon 40. godine treba pobuditi sumnju u drugu etiologiju / After the age of 40, doubt should be raised about a different etiology
4. Nefrotski sindrom ili slika brzoprogresivnog glomerulonefritisa –10% / Nephrotic syndrome or rapid progressive glomerulonephritis –10%• najčešće dugotrajna neotkrivena bolest / usually a long-term undetected disease
Dijagnoza i histološke osobine

Dijagnoza se postavlja temeljem kliničke slike, laboratorijskih parametara bubrežne funkcije i proteinurije te nalaza eritrociturije i biopsije bubrega. Kod povrata bolesti u transplantirani bubreg rukovodimo se kliničkim kriterijima smanjivanja bubrežne funkcije, nove pojave ili pogoršanja postojeće proteinurije te prisutnosti hematurije, temeljem čega se postavlja indikacija za biopsiju bubrega, jedinu metodu kojom se sigurno može postaviti dijagnoza povrata glomerularne bolesti.

Histološke promjene glomerula kod IgA nefropatije vrlo su varijabilne. Često se nalazi mezangijska hipercelularnost ili slika fokalnog do difuznog proliferativnog endokapilarnog GN (Figure 2). U nekim slučajevima mogu se naći polumjeseci ili segmentalne nekroze glomerula. U dijela bolesnika nalaze se kronične promjene: glomeruloskleroza, intersticijska fibroza i tubularna atrofija. Patohistološki nalaz uključuje MEST-C score prema nadopunjenoj Oxfordskoj klasifikaciji, prema kojem se numerički određuju prisutnost ili odsutnost mezangijske hipercelularnosti, endokapilarne proliferacije, segmentalne skleroze, tubularne atrofije i intersticijske fibroze te celularnih ili fibrocelularnih polumjeseca. (40) Za dijagnozu je ključan nalaz IF, pri čemu se u mezangiju nalaze imuni depoziti IgA i C3 komponente komplementa (Figure 2). Na EM nalaze se karakteristični veliki, nodularni, osmiofilni depoziti u mezangiju i paramezangijskom području. (41) IgA nefropatija može recidivirati u bubrežnom presatku te rjeđe može nastati de novo. Mikroskopske promjene su slične onima koje se nalaze u nativnom bubregu. Za dijagnozu je, kao i u nativnom bubregu, presudan nalaz IF, dok se dijagnoza potvrđuje nalazom imunih depozita pri EM analizi.

IgA nephropathy. Glomerulus with enlarged hypercellular mesangium (A), (PAS staining, 400x magnification). Abundant IgA deposits in the mesangial region (B), (polarization, 400x magnification). Electron microscopy: part of glomeruli with abundant mesangial immune deposits (C), (magnification 4400x).

Za sada još uvijek nemamo objašnjenje zašto se bolest vraća samo kod nekih bolesnika. Ali ono što je evidentno jest da ovisi o vremenu i da rizik raste što je vrijeme od transplantacije dulje. Rizik povrata IgA nefropatije u transplantirani bubreg varira u literaturi ovisno o indikaciji za biopsiju i vremenu od transplantacije i iznosi 7–30% klinički i 50–60% prema histološkim kriterijima, dok je 5–10 godišnji rizik gubitka transplantiranog bubrega zbog povrata bolesti 1,6–19,1%, temeljem čega se promijenilo mišljenje o povratu IgA nefropatije kao benignom stanju. (42, 43)

Kako nema prospektivnih studija kojima bi se identificirali rizični čimbenici za povrat IgA nefropatije, identificirani su pojedini čimbenici iz „single-center” studija i registara prikazani u Table 3. (44-46)

Risk factors for the recurrence of IgA nephropathy in transplanted kidney
Povezani s primateljem / Recipient associated:   • Mlađa dob / Younger age   • Povišen serumski kreatinin nakon 6 mjeseci / Increased serum creatinine after 6 months   • Proteinurija > 1 g/dU / Proteinuria >1 g/dU   • Brza progresija bolesti u nativnom bubregu / Fast progression of disease in native kidney   • Prisutnost IgA s polumjesecima u nativnom bubregu / Presence of IgA with crescents in the native kidney   • Raniji gubitak transplantiranog bubrega zbog IgA nefropatije / Earlier graft loss due to IgA nephropathy   • HLA B35 i/and DR4, HLA B8 i/and DR3   • Povišena koncentracija IgA u serumu / Increased serum IgA concentration   • Izbor indukcijske terapije (bez antitimocitnog globulina) / Choice of induction therapy (no antithymocyte globulin)   • Imunosupresivni protokol bez kortikosteroida ili protokol koji ne sadrži MMF i takrolimus / Corticosteroid-free immunosuppressive protocol or MMF- and tacrolimus-free protocol
Povezani s darivateljem / Donor associated:   • Transplantacija sa živog donora / Living donor transplantation   • Pozitivna obiteljska anamneza IgA / Positive family history of IgA nephropathy   • IgA depoziti u bubregu donora / IgA deposits in the donor kidney
Liječenje

Budući da ne postoje prospektivne randomizirane studije o liječenju povrata IgA nefropatije u transplantiranom bubregu, vodimo se općim načelima procjene rizika progresije bolesti: proteinurija >1 g/dU, povišena vrijednost serumskog kreatinina, glomeruloskleroza koja obuhvaća > 30% glomerula i prema tome odabira liječenja. (44) Moroni i suradnici su analizirali značaj MEST-C skora u bolesnika s povratom IgA nefropatije i zaključili da postoji mogućnost identifikacje bolesnika s najlošijom prognozom (proteinurija > 1g and M1, T1-2). (46)

Ne postoji dokazana terapijska shema u slučaju povrata IgA nefropatije u transplantirani bubreg. Ciljevi liječenja su smanjivanje inflamatornog stanja, redukcija proteinurije i optimalna regulacija arterijskog tlaka. (39, 47) U tom nastojanju važno je provođenje tzv. „općih mjera”, korištenje lijekova koji djeluju na renin angiotenzin aldosteronski sustav, redukcija soli, smanjivanje unosa bjelančevina kod eGFR <60 ml/min, kontrola hiperlipidemija, prestanak pušenja, izbjegavanje nefrotoksičnih lijekova i postupaka. (48) Može se pokušati modifikacijom imunosupresivnog protokola korištenjem više doze glukokortikoida (1 mg/kg) kroz nekoliko mjeseci, potom smanjivanje prema nižim dozama, uvođenje ciklofosfamida per os ili intravenski (u tom slučaju mora se isključiti antimetabolite ako ih bolesnik uzima u terapiji održavanja za cijelo vrijeme uzimanja ciklofosfamida, profilaktički uključiti trimethoprim sulfometoksazol i pratiti status CMV). Također postoje sporadični opisi u literaturi o učinkovitosti rituksimaba i eculizumaba. (49, 50)

 glomerulopatije: bolest gustih depozita i C3 glomerulonefritis

C3 glomerulopatije spadaju u podgrupu membranoproliferativnog glomerulonefritisa (MPGN) i obuhvaćaju dva entiteta, C3 glomerulonefritis (C3GN) i bolest gustih depozita (engl. dense deposit disease, DDD). Incidencija iznosi oko 1–3 slučaja na milijun stanovnika. (51) Prema podatcima Bombacka i suradnika učestalost C3GN je 3–4 puta veća od učestalosti DDD, dok je prema podatcima Mayo klinike incidencija C3GN 9 puta veća. (52, 53)

Klasifikacija MPGN je doživjela značajne promjene u posljednjem desetljeću. Temelji se na patogenetskom mehanizmu bolesti. MPGN prema patogenetskom mehanizmu dijelimo na onaj posredovan imunim kompleksima i aktivacijom klasičnog puta komplementa (autoimuni, uzrokovani infekcijama ili monoklonalnom gamapatijom) i onaj koji nastaje aktivacijom alternativnog puta komplementa, koji je objedinjen pod nazivom C3 glomerulopatija. (51, 54–56) Klasifikacija se temelji na nalazu imunofluorescentne mikroskopije. U slučaju MPGN posredovanog imunim kompleksima na imunofluorescentnoj mikroskopiji nalazimo pozitivne depozite imunoglobulina, dok je u slučaju C3 glomerulopatija dominantno pozitivno samo bojenje na C3 komponentu komplementa. (51)

Etiologija i patogeneza

Ključni mehanizam nastanka C3 glomerulopatija jest abnormalna aktivacija alternativnog puta komplementa. Ona nastaje kao posljedica stečenih ili urođenih poremećaja regulatornih proteina sustava komplementa, C3, C4, faktor H, faktor I, MCF. (57–59) Odlaganje komplementa dovodi do glomerularne ozljede s posljedičnim proliferativnim glomerulonefritisom. Najčešći stečeni oblik C3 glomerulopatija povezan je s prisutnošću C3 nefritičkog faktora (C3 nef). C3 nef je autoantitijelo koje se vezuje na C3 konvertazu i na taj način sprječava inhibitorni učinak proteina H. C3 nef se može naći u oko 40–60% slučajeva C3GN i 80–90% slučajeva DDD. (60)

 Klinička slika

C3 glomerulopatije dovode do završnog stadija kronične bubrežne bolesti u oko 50% slučajeva unutar pet godina, s tim da je stopa progresije dva puta veća u slučaju DDD u odnosu na bolesnike sa C3GN. Klinička slika može varirati od asimptomatske hematurije i proteinurije s očuvanom bubrežnom funkcijom do nefrotskog sindroma ili brzo progresivnoga glomerulonefritisa. (61)

 Dijagnoza i histološke osobine

Za postavljanje dijagnoze, uz nalaz svjetlosne mikroskopije, nužan je i nalaz imunofluorescencije i elektronske mikroskopije, kako je ranije opisano.

C3 glomerulopatija je karakterizirana nakupljanjem depozita C3 u glomerulima bez odlaganja imunoglobulina, C1q i C4 komponente komplementa, uz vidljive depozite na elektronskoj mikroskopiji. Berger i Galle su prvi put 1963. godine opisali bolest gustih depozita, a Fakhouri i suradnici su 2010. godine objavili klasifikaciju C3 glomerulopatije s podjelom na C3GN i DDD. (51, 62)

Iako je membranoproliferativni uzorak česta histološka slika ove bolesti, patohistološke promjene u C3 glomerulopatiji obuhvaćaju čitav niz glomerularnih lezija, od aktivnih (mezangijski i endokapilarni hipercelularitet, mebranoproliferativni uzorak, polumjeseci) do kroničnih lezija (segmentalna ili globalna glomeruloskleoroza) (Figure 3). (63) Kao što je već prethodno navedeno, u imunofluorescentnoj mikroskopiji prisutni su depoziti C3, bez znakova odlaganja imunoglobulina, C1q i C4 komponente komplementa. Kao najbolji kriterij za postavljanje dijagnoze C3 glomerulopatije smatra se prisutnost dominantnog C3 bojenja u imunofluorescentnoj analizi koje je intenziteta jačeg za dva stupnja od drugih imunoreaktanata (IgG, IgA, IgM ili C1q). (64, 65) Podjela C3 glomerulopatije na DDD i C3GN temelji se na nalazu elektronske mikroskopije. Kao što je prikazano na slici 3, DDD je karakterizirana odlaganjem gustih osmiofilnih depozita u glomerularnoj bazalnoj membrani, bazalnoj lamini Bowmanove kapsule, tubularnim bazalnim mebranama i mezangijima, dok C3 glomerulonefritis karakteriziraju manje gusti depoziti koji mogu biti slični klasičnim imunim depozitima i/ili slični depozitima kod DDD, samo manje gustoće. Ponekad su prisutne i preklapajuće elektronsko-mikroskopske karakteristike depozita, što otežava razlikovanje između DDD i C3 glomerulonefritisa.

Different pathohistological patterns of glomerular changes in C3 glomerulopathy. A) mesangial hypercellularity; B) endocapillary hypercellularity; C) membranoproliferative pattern; D) cellular crescent; E) dense deposit disease – electron dense deposits in the glomerular basement membrane (10,000x magnification); F) subendothelial deposits with glomerular basement membrane duplication in C3 glomerulonephritis (8000x magnification) (A – D, PAS staining, 400x magnification).

Potrebno je naglasiti da se C3 glomerulopatija često javlja u kontekstu akutne infekcije, a i da je predominacija C3 u imunofluorescentnoj analizi česta pojava kod samoograničavajućeg, uz infekciju vezanog, glomerulonefritisa. Ne postoje morfološke karakteristike akutnoga eksudativnog glomerulonefritisa s dominantnim nalazom C3 u imunofluorescentnoj mikroskopiji na temelju kojih se može predvidjeti hoće li se poremećaj povući i ponašati kao uz infekciju vezani glomerulonefritis ili će se ponašati kao perizistentna C3 glomerulopatija. Klinički tijek bolesti i eventualno ponavljanje biopsije mogu pomoći kod postavljanja ispravne dijagnoze. (64, 65)

Prema konsenzusu objavljenom 2013. godine predložena je i dodatna dijagnostika u svim slučajevima kod kojih postoji sumnja na C3 glomerulopatije. Ona podrazumijeva određivanje C3 i C4 komponente komplementa (niski C3 uz normalan C4 upućuje na aktivaciju alternativnog puta komplementa), određivanje C3 nefritičkog faktora, određivanje faktora H, probir na CFHR5 mutaciju i detekciju paraproteina. (54)

 Liječenje

U slučaju C3 glomerulopatija, transplantacija bubrega je metoda liječenja neovisno o činjenici da se bolest vraća u transplantirani bubreg u visokom postotku slučajeva. Grupa s klinike Mayo pokazala je rizik povrata C3GN u 66,7% bolesnika, a gubitak transplantiranog bubrega bio je prisutan u njih 50%. (66) Prema ranijim podatcima stopa povrata DDD u transplantirani bubreg je 80–90% sa stopom gubitka presatka od 50% unutar pet godina od transplantacije. (67)

Optimalna terapija C3 glomerulopatija nije još definirana. Nove preporuke KDIGO (engl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes) objavljene 2017. godine sugeriraju optimalnu regulaciju krvnog tlaka kod svih bolesnika. KDIGO preporučuje primjenu prednizona i mikofenolat mofetila u bolesnika s umjerenom kliničkom slikom (proteinurija do 500 mg/24 h). (68) U slučajevima teže kliničke slike (proteinurija >2 g/24h) KDIGO sugerira primjenu pulsnih doza metilprednizona uz drugu imunosupresivnu terapiju. (68) Pokušana je i primjena rituksimaba na malom broju bolesnika uz nekonkluzivne rezultate. (69) S obzirom na mehanizam bolesti u kojem zbog odlaganja C3 komponente komplementa dolazi do aktivacije C5 komponente komplementa, primjena ekulizumaba, monoklonskog antitijela na C5 komponentu komplementa, nametnula se zadnjih godina kao moguća terapijska opcija. Iskustva se za sada temelje na manjim studijama kojima je sporadično zabilježeno poboljšanje bubrežne funkcije uz regresiju histološkog nalaza, no ne kod svih bolesnika. (70, 71) KDIGO za sada ne preporučuje primjenu ekulizumaba u liječenju brzoprogresivnog oblika bolesti zbog nedovoljnih dokaza o učinkovitosti. (68)

 Membranska nefropatija

Membranska nefropatija (MN) je glomerularna bolest obilježena zadebljanjem glomerularne bazalne membrane uslijed odlaganja subepitelnih imunih kompleksa, koja se klinički manifestira proteinurijom, najčešće nefrotske razine. (72, 73) Incidencija se procjenjuje na dvanaest na milijun stanovnika na godinu. (74)

Etiologija i patogeneza

Tradicionalno se MN u nativnih bubrega dijeli na primarni i sekundarni oblik. Primarna MN (čini 75–80%) je organ-specifična autoimuna bolest, koja nastaje zbog stvaranja autoprotutijela na podocitni antigen i posljedičnog stvaranja imunih kompleksa in situ. (72, 73, 75) Dokazani podocitni antigeni na koje se stvaraju autoprotutijela u ljudi su M-tip receptora za fosfolipazu A2 (PLA2R; u oko 70% bolesnika), trombospondinska domena tip 1 koja sadrži 7A (THSD7A; u oko 3–5% bolesnika) te neutralna endopeptidaza. (72, 73, 76) U preostalih bolesnika s primarnom MN antigen je nepoznat i bolest idiopatska. Sekundarna MN javlja se uz sustavne bolesti vezivnog tkiva (najčešće sistemski eritematozni lupus i reumatoidni artritis), infektivne bolesti (najčešće hepatitis B i C), tumorske bolesti (najčešće solidni tumori, karcinomi) te uzrokovana lijekovima i kemijskim tvarima (nesteroidni antireumatici, živa, soli zlata, litij i drugi). (73, 77)

 Klinička slika

Bolest se najčešće manifestira nefrotičkom proteinurijom, ponekad uz pogoršanje renalne funkcije, a klinički tijek bolesti je varijabilan i većina kliničara se slaže da će oko trećine bolesnika imati spontanu remisiju bolesti, trećina će imati stagnirajuću proteinuriju sa stabilnom bubrežnom funkcijom, a trećina će se pogoršavati do razvoja završnog stadija kronične bubrežne bolesti (ESRD, prema engl. end stage renal disease) i potrebe za bubrežnim nadomjestnim liječenjem. (78, 79) U različitim kliničkim istraživanjima, razvoj ESRD u neliječenih bolesnika s MN kretao se od 5% do 41% nakon 10–15 godina. (78)

 Dijagnoza i histološke osobine

Temelj postavljanja dijagnoze MN je biopsija bubrega. U svjetlosnoj mikroskopiji u ranijim fazama bolesti ne moraju biti prisutne jasne morfološke promjene, tj. glomeruli se doimaju uredni. U razvijenoj MN vide se rigidne, zadebljane glomerularne bazalne membrane (GBM), često s područjima prosvjetljenja i protruzijama izgleda poput šiljaka (Figure 4). Kod transplantiranih bubrega u svjetlosnoj mikroskopiji upravo su često prisutne blage promjene glomerularne bazalne mebrane udružene s nespecifičnim mezangijskim hipercelularitetom. U imunofluorescentnoj mikroskopiji tipično se nalazi globalni granularni pozitivitet uzduž periferne kapilarne mreže glomerula za IgG, C3, kappa i lambda lance. Kao što prikazuje Figure 5, postoje četiri razreda MN.

Histological changes in membranous nephropathy: S) Early membranous nephropathy with only discretely rigid glomerular basal membranes (PAS staining, 400x magnification). Membranous nephropathy classes on electron microscopy; A) Grade I – subepithelial immune deposits without glomerular basement membrane reaction; B) Class II – formation of spikes in glomerular basement membrane; C) Class III – immune deposits entirely surrounded by the newly formed glomerular basement membrane; D) Grade IV – thickened glomerular basement membrane with enlightenments indicating sites where deposits were resorbed (A-D, 8000x magnification). PLA2R – receptor za fosfolipazu A2 / phospholipase A2 receptor; Pt / AB – protutijela / antibodies; THSD7A – trombospondinska domena tip 1 koja sadrži 7A / thrombospondin domain type 1 containing 7A; RTX – rituksimab / rituximab

Proposed algorithm for the approach to kidney transplantation and follow-up of patients with native kidney membranous nephropathy (MN)

 Liječenje

Imunosupresivnom terapijom liječe se bolesnici s visokim rizikom pogoršanja, a to su oni s visokom proteinurijom, brzim pogoršanjem bubrežne ekskrecijske funkcije i teškom kliničkom slikom nefrotskog sindroma s komplikacijama. Dokazano učinkovitima u liječenju pokazali su se kombinacija glukokortikoida i alkilirajućih lijekova (ciklofosfamid ili klorambucil), kombinacija glukokortikoida i ciklosporina, te u monoterapiji takrolimus, rituksimab i ACTH. (78, 79)

MN nakon transplantacije bubrega javlja se u dva oblika: rekurentna MN i novonastala (de novo) MN. (80–82)

 Rekurentna membranska nefropatija

Ovaj oblik bolesti predstavlja povrat bolesti u transplantiranom bubregu u bolesnika u kojih je osnovna bolest prije transplantacije bila MN. Opisane incidencije povrata bolesti su od 10% do 48%. (80, 83) Nisu nađeni konzistentni rizični čimbenici za povrat bolesti. (80) U nekim istraživanjima, viša prijetransplantacijska proteinurija te transplantacija od živih srodnih donora bila je rizični čimbenik za povrat bolesti (84, 85), ali to nije bilo potvrđeno u drugima (83, 86, 87).

Etiopatogenetski, u 50–80% slučajeva, rekurentna MN vezana je uz PLA2R protutijela. (88–91) Isto tako, pozitivna PLA2R protutijela prije transplantacije povezana su s povećanim rizikom povrata bolesti, koji je u tih bolesnika iznosio 60–76%, za razliku od rizika povrata od 28–30% u bolesnika s negativnim PLA2R protutijelima prije transplantacije. (90–93) Preliminarni rezultati pokazuju također povezanost THSD7A protutijela i rekurentne MN. (94)

Rekurentna MN klinički ima bifazično javljanje. Prva pojava bolesti događa se tijekom prve godine do 15 mjeseci nakon transplantacije. (80, 83) Drugo razdoblje pojave bolesti je oko 4–5 godina nakon transplantacije, što je obično povezano sa smanjenjem doze imunosupresije. Rekurentna MN klinički se očituje sporo progresivnom proteinurijom, a spontana remisija je rijetka. (81) Bubrežna ekskrecijska funkcija u većine je bolesnika uredna.

Bolest se dijagnosticira biopsijom bubrega, čija analiza uključuje i imunohistokemijsko bojenje na PLA2R, a u imunofluorescentnoj analizi dominira subklasa IgG4 protutijela. (95, 96) Također je važno i serijsko praćenje PLA2R protutijela u serumu. Pokazano je da je porast titra PLA2R protutijela povezan s pojavom i pogoršanjem bolesti (80, 89–91), a pad titra protutijela s povoljnim odgovorom na liječenje (90, 93).

Rekurentna MN može dovesti do gubitka transplantiranog bubrega. U različitim istraživanjima većih registara te manjih serija bolesnika, 5–10-godišnji rizik gubitka transplantiranog bubrega cenzuriran za smrt iznosio je 20–50%. (80, 82, 97, 98)

Liječenje bolesnika s rekurentnom MN osniva se na rezultatima manjih serija bolesnika. (80–82) U svih bolesnika primjenjuje se standardno neimunosupresivno liječenje proteinurijskih bolesti, koje uključuje ACE-inhibitore ili sartane, kontrolu krvnog tlaka i hiperlipidemije te dijetetske mjere. Po pitanju dodatnoga imunosupresivnog liječenja, najčešće se primjenjuje stratifikacija bolesnika u dvije kategorije rizika. (80) Bolesnici s blažim oblikom bolesti (proteinurija < 1g/24 sata i stabilna eGFR) ne trebaju dodatno imunosupresivno liječenje, već se samo češće prate. Bolesnici s umjerenim i težim oblikom bolesti (proteinurija > 1g/24 sata i/ili padajuća eGFR) liječe se dodatnim imunosupresivima. Kao prva linija liječenja preporučuje se rituksimab u standardnoj dozi. Povoljan odgovor na liječenje, mjeren parcijalnom ili kompletnom remisijom bolesti, javlja se u do 90% bolesnika. (80) Druga linija liječenja uključuje alkilirajuće lijekove (ciklofosfamid ili klorambucil), ali se u tih bolesnika iz standardne imunosupresivne terapije trebaju izostaviti tada mikofenolat i azatioprin, ako se primjenjuju. U jednog bolesnika se bortezomib pokazao učinkovitim u trećoj liniji liječenja. (99)

Na slici 5. prikazan je predloženi algoritam pristupu transplantaciji bubrega i praćenju nakon transplantacije bubrega bolesnika s MN u nativnom bubregu (prilagođeno prema 76 i 81).

 Novonastala <italic>(de novo)</italic> membranska nefropatija

Novonastala MN u transplantiranom bubregu u bolesnika s drugom osnovnom bubrežnom bolešću nativnog bubrega javlja se u 1,5 do 5,2% bolesnika. (80, 100, 101)

Patogeneza novonastale MN nije razjašnjena. U većine bolesnika s ovom bolešću uz znakove MN vide se i znaci odbacivanja posredovanog protutijela na bubrežnom bioptatu, a također se nalaze i donor-specifična protutijela u krvi. (80, 83, 102) MN i ovdje nastaje zbog stvaranja subepitelnih imunih kompleksa in situ, ali nisu poznati točni mehanizmi zašto do toga dolazi. S obzirom na ranije navedeno, najprihvaćenija je teorija da je novonastala MN oblik aloimunološkog odgovora, koji je potaknut izlaganjem nekog od podocitnih antigena imunološkom sustavu. Do toga može doći uslijed imunološkog oštećenja (u sklopu odbacivanja posredovanog protutijelima i uslijed donor-specifičnih protutijela), infektivnog oštećenja (HCV ili druga infekcija), mehaničkog ili ishemijskog oštećenja. (100) Novonastala MN očituje se klinički kasnije od rekurentne MN, a srednje vrijeme javljanja iznosi 63–102 mjeseca nakon transplantacije (80, 100, 101) i asimptomatska je u trećine bolesnika, dok se u ostalih javlja proteinurija različitog stupnja.

Dijagnoza se postavlja biopsijom bubrega, na kojoj se nađu IgG1 pozitivni subepitelni imuni depoziti te obično i znaci odbacivanja posredovanog protutijelima. U do sada opisivanih serija bolesnika, PLA2R protutijela su gotovo u svih bila negativna, dok su donor-specifična protutijela bila pozitivna u do 67% bolesnika. (88, 103, 104)

Tijek i prognoza novonastale MN opisane u manjim serijama bolesnika govori da do gubitka transplantiranog bubrega dolazi u do 50% bolesnika, ali se smatra prvenstveno da je to uzrokovano odbacivanjem posredovanim protutijelima, a ne MN-om. Također nema utvrđenih konzistentnih prognostičkih čimbenika. (80)

Osnova liječenja novonastale MN zapravo je liječenje odbacivanja posredovanog protutijelima te neimunosupresivno liječenje kakvo se provodi kod proteinurijskih bubrežnih bolesti. Dodatno imunosupresivno liječenje primjenjuje se u slučaju proteinurije > 4g/24 sata i/ili padajuće eGFR i uključuje rituksimab kao prvu liniju, zatim ciklofosfamid te plazmaferezu. (80, 100, 101)

 Zaključak

Glomerularne bolesti predstavljaju značajan uzročnik terminalne renalne insuficijencije u bolesnika predviđenih za transplantaciju bubrega. Različit klinički tijek i mogućnost povrata osnovne bolesti u transplantirani bubreg zahtijevaju dodatnu pažnju kako bi se na vrijeme otkrila aktivacija bolesti i spriječio gubitak transplantiranog bubrega. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se odredili rizični čimbenici za povrat bolesti u pojedinih formi glomerulonefritisa kao i optimalan pristup liječenju.

 Literatura MarinakiSLionakiSBoletisJN. Glomerular disease recurrence in the renal allograft: a hurdle but not a barrier for successful kidney transplantation. Transplant Proc. 2013;45(1):3–9. 10.1016/j.transproceed.2012.12.02123375268 AllenPJChadbanSJCraigJC Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation: risk factors and allograft outcomes. Kidney Int. 2017;92(2):461–9. 10.1016/j.kint.2017.03.01528601198 Hrvatsko društvo za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju. https://hdndt.org/registar/hrn14.html [pristupljeno 5.9.2019.] MoroniGLonghiSQuagliniS The impact of recurrence of primary glomerulonephritis on renal allograft outcome. Clin Transplant. 2014;28:368–76. 10.1111/ctr.1232224757721 AnJNLeeJPOhYJ Incidence of post-transplant glomerulonephritis and its impact on graft outcome. Kidney Res Clin Pract. 2012;31:219–26. 10.1016/j.krcp.2012.09.00426889425 LimWHShingdeMWongG. Recurrent and de novo Glomerulonephritis After Kidney Transplantation. Front Immunol. 2019;10(10):1944. 10.3389/fimmu.2019.0194431475005 SavinVJSharmaR. Sharma M i sur. Circulating factor associated with increased glomerular permeability to albumin in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 1996;334:878–83. 10.1056/NEJM1996040433414028596570 Dall’AmicoRGhiggeriG. Carraro M i sur. Prediction and treatment of recurrent focal segmental glomerulosclerosis after renal transplantation in children. Am J Kidney Dis. 1999;34:1048–55. 10.1016/S0272-6386(99)70010-710585314 ConlonPJLynnK. Winn MP i sur. Spectrum of disease in familial focal and segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 1999;56:1863–71. 10.1046/j.1523-1755.1999.00727.x10571795 FelldinMNordénGSvalanderCNybergG. Focal segmental glomerulosclerosis in a kidney transplant population: hereditary and sporadic forms. Transpl Int. 1998;11:16–21. 10.1111/j.1432-2277.1998.tb00950.x9503549 JungraithmayrTCHoferKCochatP Screening for NPHS2 mutations may help predict FSGS recurrence after transplantation. J Am Soc Nephrol. 2011;22:579–85. 10.1681/ASN.201001002921355056 SchachterMEMonahanMRadhakrishnanJ Recurrent focal segmental glomerulosclerosis in the renal allograft: single center experience in the era of modern immunosuppression. Clin Nephrol. 2010;74:173–81. 10.5414/CNP7417320860901 MeehanSMPascualMWilliamsWW De novo collapsing glomerulopathy in renal allografts. Transplantation. 1998;65:1192–7. 10.1097/00007890-199805150-000099603167 StokesMBDavisCLAlpersCE. Collapsing glomerulopathy in renal allografts: a morphological pattern with diverse clinicopathologic associations. Am J Kidney Dis. 1999;33:658–66. 10.1016/S0272-6386(99)70216-710196006 AlachkarNGuptaGMontgomeryRA. Angiotensin antibodies and focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 2013;368:973–5. 10.1056/NEJMc120723323465123 VincentiFGhiggeriGM. New insights into the pathogenesis and the therapy of recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Transplant. 2005;5:1179–85. 10.1111/j.1600-6143.2005.00968.x15888021 ShimizuAHigoSFujitaE Focal segmenatl Glomeruloclerosis after renal transplant. Clin Transplant. 2011;25:6–14. 10.1111/j.1399-0012.2011.01452.x21623907 NehusEJGoebelJWSuccopPSAbrahamEC. Focal segmetal glomerulosclerosis in children: multivariate analysis indicates that donor type does not alter recurrence risk. Transplantation. 2013;96:550–4. 10.1097/TP.0b013e31829c243123912170 ChoyBYChanTMLaiKN. Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation. Am J Transplant. 2006;6(11):2535–42. 10.1111/j.1600-6143.2006.01502.x16939521 MyslakMAmerHMoralesP Interpreting post-transplant proteinuria in patients with proteinuria pre-transplant. Am J Transplant. 2006;6(7):1660–5. 10.1111/j.1600-6143.2006.01361.x16827868 Nickeleit V, Mengel M, Colvin RB. Renal Transplant Pathology. U: Jennette JC, Olson JL, Silva FG, D’Agati VD, ur. Heptinstall’s pathology of the kidney. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2015, str. 1321–459. D’AgatiVDFogoABBruijnJAJennetteJC. Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: a working proposal. Am J Kidney Dis. 2004;43:368–82. 10.1053/j.ajkd.2003.10.02414750104 Aref A, Sharma A, Halawa A. Recurrence of Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) in the Renal Allograft; an Update Urol Nephrol Open Access J 2017;4(4):00133. GriffinEJTomsonPCKipgenDClancyMDalyC. Early Focal Segmental Glomerulosclerosis as a Cause of Renal Allograft Primary Nonfunction. Case Rep Transplant. 2013;2013:565697. 10.1155/2013/56569723781382 Lopez-HellinJCantarellCJimenoL A form of apolipoprotein a-I is found specifically in relapses of focal segmental glomerulosclerosis following transplantation. Am J Transplant. 2013;13:493–500. 10.1111/j.1600-6143.2012.04338.x23205849 FornoniASageshimaJWeiC Rituximab targets podocytes in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. Sci Transl Med. 2011;3(85):85ra46. 10.1126/scitranslmed.300223121632984 GonzalezEEttengerRRianthavornP Preemptive plasmapheresis and recurrence of focal segmental glomerulosclerosis in pediatric renal transplantation. Pediatr Transplant. 2011;15:495–501. 10.1111/j.1399-3046.2011.01478.x21338460 YuCCFornoniA. Weins A i sur. Abatacept in B7-1-positive proteinuric kidney disease. N Engl J Med. 2013;369:2416–23. 10.1056/NEJMoa130457224206430 EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.2.1 Differential diagnosis of chronic graft dysfunction. Nephrol Dial Transplant. 2002;17 Suppl 4:4.12091617 HariharanS. Recurrent and de novo diseases after renal transplantation. Semin Dial. 2000;13:195–9. 10.1046/j.1525-139x.2000.00053.x10833781 CanaudGZuberJSberroR Intensive and prolonged treatment of focal and segmental glomerulosclerosis recurrence in adult kidney transplant recipients: a pilot study. Am J Transplant. 2009;9:1081–6. 10.1111/j.1600-6143.2009.02580.x19344432 ArayaCEDharindarhkaVR. The factors that may predict response to rituximab therapy in recurrent focal segmental glomerulosclerosis: a systematic review. J Transplant. 2011;2011: 374213. 10.1155/2011/37421322174985 AbbottKCSawyersESOliverJD Graft loss due to recurrent focal segmental glomerulosclerosis in renal transplant recipients in the United States. Am J Kidney Dis. 2001;37(2):366–73. 10.1053/ajkd.2001.2131111157379 RodriguesJCHaasMReichHN. IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–86. 10.2215/CJN.0742071628159829 O’ShaughnessyMMHoganSLThompsonBDCoppoRFogoABJennetteJC. Glomerular disease frequencies by race, sex and region: results from the International Kidney Biopsy Survey. Nephrol Dial Transplant. 2018;33:661–9. 10.1093/ndt/gfx18929106637 WyldMLChadbanSJ. Recurrent IgA nephropathy after kidney transplantation. Transplantation. 2016;100(9):1827–32. 10.1097/TP.000000000000109326895219 MagistroniRD’AgatiVDAppelGBKirylukK. New developments in the genetics, pathogenesis, and therapy of IgA nephropathy. Kidney Int. 2015;88(5):974–89. 10.1038/ki.2015.25226376134 FloegeJFeehallyJ. IgA nephropathy: recent developments. J Am Soc Nephrol. 2000;11(12):2395–403.11095664 MoroniGBelingheriMFrontiniGTamboriniFMessaP. Front Immunol. 2019;10:1–8. 10.3389/fimmu.2019.0133230723466 TrimarchiHBarrattJCattranDC Oxford classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group. Kidney Int. 2017;91:1014–21. 10.1016/j.kint.2017.02.00328341274 RobertsISD. Pathology of IgA nephropathy. Nat Rev Nephrol. 2014;10:445–54. 10.1038/nrneph.2014.9224861083 BlosserCDBloomRD. Recurrent glomerular disease after kidney transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26(6):501–8. 10.1097/MNH.000000000000035828832357 FloegeJGröneHJ. Recurrent IgA nephropathy in the renal allograft: not a benign condition. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(5):1070–3. 10.1093/ndt/gft07723674835 LionakiSPanagiotellisKMelexopoulouCBoletisJN. The clinical course of IgA nephropathy after kidney transplantation and its management. Transplant Rev (Orlando). 2017;31(2):106–14. 10.1016/j.trre.2017.01.00528209246 ClaytonPMcDonaldSChadbanS. Steroids and recurrent IgA nephropathy after kidney transplantation. Am J Transplant. 2011;11(8):1645–9. 10.1111/j.1600-6143.2011.03667.x21797974 MoroniGLonghiSQuagliniS The long-term outcome of renal transplantation of IgA nephropathy and the impact of recurrence on graft survival. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(5):1305–14. 10.1093/ndt/gfs47223229925 Kidney Disease. Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. 2009. Am J Transplant. 2009;9:S1–155. FloegeJRauenT. Immunosuppression in IgA nephropathy: how certain are we? Kidney Int. 2016;89(1):9–11. 10.1016/j.kint.2015.11.01326759037 ChancharoenthanaWTownamchaiNLeelahavanichkulA Rituximab for recurrent IgA nephropathy in kidney transplantation: A report of three cases and proposed mechanisms. Nephrology (Carlton). 2017;22(1):65–71. 10.1111/nep.1272226758857 HerzogALWannerCAmannKLopauK. First Treatment of Relapsing Rapidly Progressive IgA Nephropathy With Eculizumab After Living Kidney Donation: A Case Report. Transplant Proc. 2017;49(7):1574–7. 10.1016/j.transproceed.2017.02.04428838443 FakhouriFFremeaux-BacchiVNoelLHCookHTPickeringMC. C3 glomerulopathy: a new classification. Nat Rev Nephrol. 2010;6:494–9. 10.1038/nrneph.2010.8520606628 BombackASSantorielloDAvasareRS C3 glomerulonephritis and dense deposit disease share a similar disease course in a large United States cohort of patients with C3 glomerulopathy. Kidney Int. 2018;93(4):977–85. 10.1016/j.kint.2017.10.02229310824 RavindranAFervenzaFCSmithRJHDe VrieseASSethiS. C3 Glomerulopathy: Ten Years’ Experience at Mayo Clinic. Mayo Clin Proc. 2018;93(8):991–1008. 10.1016/j.mayocp.2018.05.01930077216 PickeringMCD’AgatiVDNesterCM C3 glomerulopathy: consensus report. Kidney Int. 2013;84(6):1079–89. 10.1038/ki.2013.37724172683 SethiSFervenzaFCZhangY Proliferative glomerulonephritis secondary to disfunction of the alternative pathway of complement. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1009–17. 10.2215/CJN.0711081021415311 BombackASAppelGB. Pathogenesis of the C3 glomerulopathies and reclassification of MPGN. Nat Rev Nephrol. 2012;8:634–42. 10.1038/nrneph.2012.21323026947 ChenMDahaMRKallenbergCG. The complement system in systemic autoimmune disease. J Autoimmun. 2010;34:J276–86. 10.1016/j.jaut.2009.11.01420005073 Dragon-DureyMAFremaux-BacchiVLoiratC Hetreozygous and homozygous factor h deficiencies associated with haemolytic uremic syndrome or membranoproliferative glomerulonephritis: report and genetic analysis of 16 cases. J Am Soc Nephrol. 2004;15(3):787–95. 10.1097/01.ASN.0000115702.28859.A714978182 ChauvetSRoumeninaLTBruneauS A Familial C3GN Secondary to Defective C3 Regulation by Complement Receptor 1 and Complement Factor H. J Am Soc Nephrol. 2016;27(6):1665–77. 10.1681/ASN.201504034826471127 Dragon-DureyMABlancCMarinozziMC Autoantibodies against complement components and functional consequences. Mol Immunol. 2013;56(3):213–21. 10.1016/j.molimm.2013.05.00923790637 Medjeral-ThomasNRO’ShaughnessyMMO’ReganJA C3 glomerulopathy: clinicopathologic features and predictors of outcome. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:46–53. 10.2215/CJN.0470051324178974 BergerJGalleP. Dense Deposits within the Basal Membranes of the Kidney. Optical and Electron Microscopic Study. Presse Med. 1963;71:2351–4.14096154 WalkerPDFerrarioFJohKBonsibSM. Dense deposit disease is not a membranoproliferative glomerulonephritis. Mod Pathol. 2007;20(6):605–16. 10.1038/modpathol.380077317396142 HouJMarkowitzGSBombackAS Toward a working definition of C3 glomerulopathy by immunofluorescence. Kidney Int. 2014;85(2):450–6. 10.1038/ki.2013.34024067430 GoodshipTHCookHTFakhouriF Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017;91(3):539–51. 10.1016/j.kint.2016.10.00527989322 ZandLLorenzECCosioFG Clinical findings, pathology, and outcomes of C3GN after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1110–7. 10.1681/ASN.201307071524357668 AppelGB. Membranoproliferative glomerulonephritis type II (dense deposit disease): an update. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1392–403. 10.1681/ASN.200501007815800116 GoodshipTHCookHTFakhouriF Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a “Kidney Disease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017;91(3):539–51. 10.1016/j.kint.2016.10.00527989322 GiaimePDanielLBurteyS. Remission of C3 glomerulopathy with rituximab as only immunosuppressive therapy. Clin Nephrol. 2015;83:57–60. 10.5414/CN10794524472365 BombackAS. Eculizumab in the treatment of membranoproliferative glomerulonephritis. Nephron Clin Pract. 2014;128(3–4):270–6. 10.1159/00036859225402185 WelteTArnoldFKappesJ Treating C3 glomerulopathy with eculizumab. BMC Nephrol. 2018;19(1):7. 10.1186/s12882-017-0802-429329521 CouserWG. Primary Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:983–97. 10.2215/CJN.1176111628550082 CattranDCBrenchleyPE. Membranous nephropathy: Integrating basic science into improved clinical management. Kidney Int. 2017;91:566–74. 10.1016/j.kint.2016.09.04828065518 McGroganAFranssenCFde VriesCS. The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:414–30. 10.1093/ndt/gfq66521068142 BombackAS. Management of Membranous Nephropathy in the PLA2R Era. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13:784–6. 10.2215/CJN.1246111729378770 De VrieseASGlassockRJNathKASethiSFervenzaFC. A Proposal for a Serology-Based Approach to Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017;28:421–30. 10.1681/ASN.201607077627777266 GlassockRJ. Secondary membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 1992;7:64–71.1337185 Cattran DC. Treatment of idiopathic membranous nephropathy. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com [pristupljeno 20.10.2018.] Horvatić I. Membranski glomerulonefritis. U: Galešić K, ur. Bolesti glomerula – primarne i sekundarne. Zagreb: Medicinska naklada; 2014, str. 113–37. Francis J, Beck LH Jr. Membranous nephropathy and renal transplantation. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com [pristupljeno 20.10.2018.] CosioFGCattranDC. Recent advances in our understanding of recurrent primary glomerulonephritis after kidney transplantation. Kidney Int. 2017;91:304–14. 10.1016/j.kint.2016.08.03027837947 BlosserCDBloomRD. Recurrent glomerular disease after kidney transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017;26:501–8. 10.1097/MNH.000000000000035828832357 DabadeTSGrandeJPNorbySMFervenzaFCCosioFG. Recurrent idiopathic membranous nephropathy after kidney transplantation: a surveillance biopsy study. Am J Transplant. 2008;8:1318–22. 10.1111/j.1600-6143.2008.02237.x18444918 BergerBEVincentiFBiavaCAmendWJJrFeduskaNSalvatierraOJr. De novo and recurrent membranous glomerulopathy following kidney transplantation. Transplantation. 1983;35:315–9. 10.1097/00007890-198304000-000106340284 PonticelliCGlassockRJ. Posttransplant recurrence of primary glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:2363–72. 10.2215/CJN.0672081021030574 SprangersBLefkowitzGICohenSD Beneficial effect of rituximab in the treatment of recurrent idiopathic membranous nephropathy after kidney transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:790–7. 10.2215/CJN.0412060920185599 MoroniGGallelliBQuagliniS Long-term outcome of renal transplantation in patients with idiopathic membranous glomerulonephritis (MN). Nephrol Dial Transplant. 2010;25:3408–15. 10.1093/ndt/gfq22320466669 StahlRHoxhaEFechnerK. PLA2R autoantibodies and recurrent membranous nephropathy after transplantation. N Engl J Med. 2010;363(5):496–8. 10.1056/NEJMc100306620818871 BeckLHJr. Monoclonal anti-PLA2R and recurrent membranous nephropathy: another piece of the puzzle. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1911–3. 10.1681/ASN.201210102323138482 GrupperACornellLDFervenzaFCBeckLHJrLorenzECosioFG. Recurrent Membranous Nephropathy After Kidney Transplantation: Treatment and Long-Term Implications. Transplantation. 2016;100:2710–6. 10.1097/TP.000000000000105626720301 KattahAAyalonRBeckLHJr Anti-phospholipase A2 receptor antibodies in recurrent membranous nephropathy. Am J Transplant. 2015;15:1349–59. 10.1111/ajt.1313325766759 GuptaGFattahHAyalonR Pre-transplant phospholipase A2 receptor autoantibody concentration is associated with clinically significant recurrence of membranous nephropathy post-kidney transplantation. Clin Transplant. 2016;30:461–9. 10.1111/ctr.1271126854647 QuintanaLFBlascoMSerasM Antiphospholipase A2 Receptor Antibody Levels Predict the Risk of Posttransplantation Recurrence of Membranous Nephropathy. Transplantation. 2015;99:1709–14. 10.1097/TP.000000000000063025675198 TomasNMHoxhaEReinickeAT Autoantibodies against thrombospondin type 1 domain-containing 7A induce membranous nephropathy. J Clin Invest. 2016;126:2519–32. 10.1172/JCI8526527214550 DebiecHMartinLJouanneauC Autoantibodies specific for the phospholipase A2 receptor in recurrent and De Novo membranous nephropathy. Am J Transplant. 2011;11(10):2144–52. 10.1111/j.1600-6143.2011.03643.x21827616 NoëlLHAucouturierPMonteiroRCPreud’HommeJLLesavreP. Glomerular and serum immunoglobulin G subclasses in membranous nephropathy and anti-glomerular basement membrane nephritis. Clin Immunol Immunopathol. 1988;46(2):186–94. 10.1016/0090-1229(88)90181-X3276418 PippiasMStelVSAresté-FosalbaN Long-term Kidney Transplant Outcomes in Primary Glomerulonephritis: Analysis From the ERA-EDTA Registry. Transplantation. 2016;100:1955–62. 10.1097/TP.000000000000096226588008 O’ShaughnessyMMLiuSMontez-RathMELenihanCRLafayetteRAWinkelmayerWC. Kidney Transplantation Outcomes across GN Subtypes in the United States. J Am Soc Nephrol. 2017;28:632–44. 10.1681/ASN.201602012627432742 BarbariAChehadiRKfoury AssoufH Bortezomib as a Novel Approach to Early Recurrent Membranous Glomerulonephritis After Kidney Transplant Refractory to Combined Conventional Rituximab Therapy. Exp Clin Transplant. 2017;15:350–4.28367758 PonticelliCMoroniGGlassockRJ. De novo glomerular diseases after renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1479–87. 10.2215/CJN.1257121324700797 AbbasFEl KossiMJinJKSharmaAHalawaA. De novo glomerular diseases after renal transplantation: How is it different from recurrent glomerular diseases? World J Transplant. 2017;7:285–300. 10.5500/wjt.v7.i6.28529312858 SchwarzAKrausePHOffermannGKellerF. Impact of de novo membranous glomerulonephritis on the clinical course after kidney transplantation. Transplantation. 1994;58:650–4. 10.1097/00007890-199409270-000027940683 KearneyNPodolakJMatsumuraLHoughtonDTroxellM. Patterns of IgG subclass deposits in membranous glomerulonephritis in renal allografts. Transplant Proc. 2011;43:3743–6. 10.1016/j.transproceed.2011.10.04222172838 El KossiMHarmerAGoodwinJ De novo membranous nephropathy associated with donor-specific alloantibody. Clin Transplant. 2008;22:124–7.18217914