hrcak mascot   Srce   HID

Stručni rad

GUIDELINES FOR GENETIC COUNSELLING AND TESTING FOR HEREDITARY BREAST AND OVARIAN CANCER

ANA BOROVEČKI ; Škola narodnog zdravlja „Andrija Štampar”, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
MARIJANA BRAŠ ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb
BORIS BRKLJAČIĆ ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KB Dubrava
NINA CANKI-KLAIN ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
NATALIJA DEDIĆ PLAVETIĆ   ORCID icon orcid.org/0000-0003-0505-4756 ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb
BLAŽENKA GRAHOVAC ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, KBC Rijeka
HERMAN HALLER ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, KBC Rijeka
NATAŠA JOKIĆ BEGIĆ ; Odsjek za psihologiju Filozofskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu
IVA KIRAC ; Klinika za tumore, KBC Sestre milosrdnice
SONJA LEVANAT ; Institut Ruđer Bošković
VIŠNJA MATKOVIĆ ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb
PAULA PODOLSKI ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb
ILONA SUŠAC ; Poliklinika Eljuga
MARIO ŠEKERIJA ; Hrvatski zavod za javno zdravstvo
LJILJANA ŠERMAN ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
MARINA ŠPREM GOLDŠTAJN ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb
RADO ŽIC ; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KB Dubrava
TAMARA ŽIGMAN ; Genetsko savjetovalište, Klinika za tumore, KBC Sestre milosrdnice

Puni tekst: hrvatski, pdf (4 MB) str. 0-0 preuzimanja: 255* citiraj
APA 6th Edition
BOROVEČKI, A., BRAŠ, M., BRKLJAČIĆ, B., CANKI-KLAIN, N., DEDIĆ PLAVETIĆ, N., GRAHOVAC, B., ... ŽIGMAN, T. (2017). SMJERNICE ZA GENETIČKO SAVJETOVANJE I TESTIRANJE NA NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA. Liječnički vjesnik, 139 (5-6), 0-0. Preuzeto s https://hrcak.srce.hr/187269
MLA 8th Edition
BOROVEČKI, ANA, et al. "SMJERNICE ZA GENETIČKO SAVJETOVANJE I TESTIRANJE NA NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA." Liječnički vjesnik, vol. 139, br. 5-6, 2017, str. 0-0. https://hrcak.srce.hr/187269. Citirano 12.12.2019.
Chicago 17th Edition
BOROVEČKI, ANA, MARIJANA BRAŠ, BORIS BRKLJAČIĆ, NINA CANKI-KLAIN, NATALIJA DEDIĆ PLAVETIĆ, BLAŽENKA GRAHOVAC, HERMAN HALLER, et al. "SMJERNICE ZA GENETIČKO SAVJETOVANJE I TESTIRANJE NA NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA." Liječnički vjesnik 139, br. 5-6 (2017): 0-0. https://hrcak.srce.hr/187269
Harvard
BOROVEČKI, A., et al. (2017). 'SMJERNICE ZA GENETIČKO SAVJETOVANJE I TESTIRANJE NA NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA', Liječnički vjesnik, 139(5-6), str. 0-0. Preuzeto s: https://hrcak.srce.hr/187269 (Datum pristupa: 12.12.2019.)
Vancouver
BOROVEČKI A, BRAŠ M, BRKLJAČIĆ B, CANKI-KLAIN N, DEDIĆ PLAVETIĆ N, GRAHOVAC B i sur. SMJERNICE ZA GENETIČKO SAVJETOVANJE I TESTIRANJE NA NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA. Liječnički vjesnik [Internet]. 2017 [pristupljeno 12.12.2019.];139(5-6):0-0. Dostupno na: https://hrcak.srce.hr/187269
IEEE
A. BOROVEČKI, et al., "SMJERNICE ZA GENETIČKO SAVJETOVANJE I TESTIRANJE NA NASLJEDNI RAK DOJKE I JAJNIKA", Liječnički vjesnik, vol.139, br. 5-6, str. 0-0, 2017. [Online]. Dostupno na: https://hrcak.srce.hr/187269. [Citirano: 12.12.2019.]

Rad u XML formatu

Sažetak
The last few decades have witnessed a great progress in feasibility and clinical utilization of genetic testing for hereditary cancers. Hereditary breast and ovarian cancers are most often the result of BRCA1 and BRCA2 gene mutations. In these guidelines we have covered: the criteria for referral of patients to genetic counselling and testing; the criteria for referral of healthy family members to predictive testing in the event when there is no possibility of testing the patient; the process of genetic counselling before and after testing; test results, their categories and risk levels; recommendations for monitoring of individuals with an increased risk; chemoprevention and prophylactic surgery for carriers of BRCA1 and BRCA2 gene mutations; preservation of reproductive function in women with breast cancer and in carriers of BRCA mutations; and informed consent for genetic testing. The guidelines are intended for all specialists who are in any way involved in the care of patients with hereditary breast and ovarian cancer, and are compiled by the working group according to the data from the relevant medical literature and from clinical experience of the members of the working group.

Ključne riječi
Hereditary breast and ovarian syndrome – diagnosis, genetics, prevention and control, psychology; Genes, BRCA 1; Genes, BRCA 2; Mutation – genetics; Genetic predisposition to disease; Genetic counseling – psychology; Genetic testing; Informed consent; Prophylactic surgical procedures – methods; Prophylactic mastectomy – methodsSal-pingectomy; Ovariectomy; Chemoprevention – methods; Fertility preservation – methods; Croatia – epidemiology; Practice guidelines as topic

Hrčak ID: 187269

URI
https://hrcak.srce.hr/187269

▼ Article Information



Prošlo je više od 20 godina od otkrića genâ BRCA, povezanih s većim rizikom za obolijevanje od karcinoma dojke i jajnika. Testiranje tih gena moguće je u Hrvatskoj već niz godina, no ostaje i dalje pitanje što s tom informacijom. Kako se ponašati prema nositeljima mutacija koji mogu biti zdrave osobe ili su već oboljele od raka dojke i/ili jajnika?

Informacija da u svojoj stanici nosimo gen koji nas svrstava u skupinu osoba visokog rizika sama je po sebi neugodna pogotovo ako ne znamo ništa o mjerama praćenja ili prevencije. Većina zemalja razvijenog svijeta ima razrađene algoritme praćenja takvih pacijenata, a ovim smjernicama nastojali smo da im se pridruži i Hrvatska.

Udruga žena oboljelih i liječenih od raka „Sve za nju“ uz potporu Ministarstva zdravstva i Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (potpora dobivena na sastancima u MZ-u i HZZO-u) te pod pokroviteljstvom Hrvatske liječničke komore (pokroviteljstvo dobiveno e-poštom) formi­rala je i koordinirala u logističkom smislu radnu skupinu. Upućeno je pozivno pismo različitim stručnim društvima HLZ-a, drugim stručnim društvima, institucijama i ustanovama za imenovanje predstavnika u radnu skupinu za izradu teksta brošure Smjernica i konzultacije. Nakon što su pozvana društva, institucije i ustanove imenovali svoje predstavnike, pozivno je pismo upućeno i nekim stručnjacima pojedincima kako bi radna skupina bila što šira i imala zaista multidisciplinarni karakter. Na simpoziju Hrvatske smjernice za genetičko savjetovanje i testiranje na nasljedni rak dojke i jajnika koji je organizirala Udruga zajedno s Društvom za kliničku genetiku Hrvatske 15. travnja 2016. iznesena su brojna stajališta vezana za ključne teme u postupku genetičkog testiranja i savjetovanja.

Svi članovi radne skupine sudjelovali su u izradi brošure Smjernica, radili su bez honorara, a neki od njih autori su ovog članka. Udruga za svoj dio koordinacijskih poslova i izdavanja brošure nije sponzorirana niti na bilo koji način honorirana. Brošuru izdaje Udruga zajedno s Medicinskom nakladom. Popis imenovanih predstavnika stručnih organizacija, institucija i ustanova te pojedinaca imenovanih po pozivu nalazi se u Dodatku 1. na kraju ovog rada.

Nadamo se da će smjernice pomoći specijalistima radiolozima, ginekolozima, plastičnim i rekonstruktivnim kirurzima, onkolozima, psihijatrima, psiholozima, medicinskim genetičarima, odnosno svim profilima stručnjaka koji su na bilo koji način uključeni u zbrinjavanje i oboljelih od nasljednih karcinoma dojke i jajnika i zdravih pojedinaca nositelja mutacija. Osim kriterija za testiranje, u smjernicama smo detaljno naveli što bi sve trebalo uključivati genetičko savjetovanje prije i nakon testiranja, a poseban smo naglasak stavili na psihološke aspekte koji se danas smatraju ravnopravnim dijelom svakoga genetičkog savjetovanja.

Epidemiologija raka dojke i jajnika u Hrvatskoj

Rak dojke najčešće je sijelo raka žena u praktički svim područjima svijeta. U Europi od raka dojke obolijeva gotovo 460.000 žena na godinu (29% novooboljelih žena). Rak jajnika peto je najčešće sijelo raka u žena u Europi, s više od 65.000 novih slučajeva na godinu. Prema podacima Registra za rak pri Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo, u Hrvatskoj je u 2013. godini zabilježeno 2557 novooboljelih žena (stopa incidencije 115,3/100.000), a od ove zloćudne bolesti umrle su u 2013. godini 994 žene (stopa mortaliteta 45,1/100.000).1

U Hrvatskoj je 2013. godine zabilježeno 430 novooboljelih žena s rakom jajnika (stopa incidencije 19,4/100.000) te 328 smrti (stopa 14,8/100.000), a prema podacima za 2014. godinu, u Hrvatskoj je od raka jajnika umrlo 300 žena (stopa 13,5/100.000).1 U svim zemljama svijeta incidencija raka dojke bila je u porastu do početka 2000-tih, kada se stabilizirala u zemljama u kojima je u prethodnom razdoblju bilo vrlo učestalo provođenje hormonske nadomjesne terapije. U najrazvijenijim zemljama od kraja 1980-ih bilježi se pad mortaliteta koji se pripisuje učincima probira (screeninga) i napretku terapije. Objavljeni znanstveni radovi pokazuju da u Hrvatskoj u razdoblju od 1988. do 2008. god. bilježimo porast incidencije od 2,6% na godinu, uz stabilan trend mortaliteta. Pad mortaliteta u navedenom razdoblju u spomenutom istraživanju opažen je samo u dobnim skupinama mlađim od 50 godina. Produljenjem navedenih analiza do 2013. godine vidimo da se u ciljnoj skupini programa probira (dobna skupina od 50 do 69 godina) bilježi pad dobno standardiziranih stopa mortaliteta od 1,1% na godinu.2 Trendovi dobno standardizirane incidencije raka jajnika u Hrvatskoj su stabilni, dok je mortalitet u blagom porastu (prosječni rast dobno standardizirane stope mortaliteta od 0,5% na godinu u proteklih četvrt stoljeća).3

Nasljedni rak dojke i jajnika

Od ukupnog broja oboljelih od raka dojke i jajnika na nasljedni rak otpada samo 10 – 15% svih slučajeva raka dojke i jajnika.2 Rak dojke s genetičkog je aspekta vrlo heterogen, no nesumnjivo je da se neke mutacije mogu naslijediti. To se odnosi, u prvome redu, na gene supresore tumora, koji mogu funkcionirati i ako je jedan naslijeđeni alel mutiran, no do razvoja će tumora doći tek kada se dogodi mutacija na drugom alelu. Vjerojatnost nastanka tumora veća je u nositelja mutacije u odnosu prema općoj populaciji te je važno poznavati mutacije gena supresora tumora koji su povezani s razvojem nasljednog raka dojke i jajnika.

Već je više od dvadeset godina poznato da se mutacije u dvama genima koji spadaju u skupinu supresora tumora, gena BRCA1 i BRCA2 (engl. breast cancer gene 1, breast cancer gene 2) mogu naslijediti i da osobe s naslijeđenim mutacijama u jednom od tih dvaju gena imaju veću vjerojatnost za razvoj raka dojke i/ili jajnika tijekom života od onih u općoj populaciji. Prema podacima NCBI-a (update 2013.), ta vjerojatnost iznosi za rak dojke oko 50% do 50. godine te više od 80% do 70. godine života, a za rak jajnika 25 – 50%.

Valja napomenuti da nisu svi slučajevi nasljednog raka dojke vezani uz mutacije u tim genima. Prema brojnim studijama, trećina nasljednih slučajeva raka dojke povezuje se s mutacijama u genima BRCA1 i BRCA2. Studije koje su

do sada rađene u Hrvatskoj potvrđuju europske statistike. Dakle, svim osobama koje u obitelji imaju više slučajeva raka dojke i/ili jajnika može se preporučiti testiranje na mutacije u tim genima. Iako je incidencija raka dojke u muškaraca oko 100 puta manja nego u žena, muška osoba može naslijediti i prenijeti mutaciju na potomke.

Danas se promjene u genima BRCA1 i BRCA2 klasifici­raju na patogene (mutacije), normalne varijante (polimorfizme) ili varijante nepoznata značenja.4 Bitne su značajke mutacija u genima BRCA1 i BRCA2 da: mogu nastati na bilo kojem dijelu gena; do sada je dokazano više od tisuću mutacija (više od 1600); iste se mutacije javljaju u relativno malenim frekvencijama; vezane su uz obiteljsko naslijeđe i uz etnički definirane manje populacije. Sve navedeno nalaže složeni dijagnostički pristup i metode koje mogu tehnološki riješiti pretraživanje čitavih gena BRCA1 i BRCA2 da bi se dokazale genske mutacije (supstitucije, delecije, insercije).

Suvremene tehnologije analize DNK nude brojne mogućnosti pa danas ne postoji obveza uporabe točno određene metode, nego se ostavlja mogućnost vlastitoga tehnološkog izbora. Međutim, laboratoriji podliježu obvezi akre­ditacije koja je svojevrsni korektiv izbora tehnologija. Najčešći je pristup kombiniranje nekoliko metoda da bi se uspješno dokazale mutacije u genima BRCA.

Mutacije u genima BRCA1 i BRCA2 mogu se dokazivati iz periferne krvi kada tražimo mutacije zametnih stanica (germline mutacije), odnosno iz parafinskih kocaka tumora jajnika (somatske mutacije) radi liječenja inhibitorima enzima PARP (inhibitori poli ADP riboza polimeraze, engl. poly ADP ribose polymerase inhibitors).5 Uz ostale postupke u traženju mutacija konačna metoda potvrde mutacije jest ­sekvenciranje DNK prema Sangerovoj metodi (testiranje pojedinačne genske mutacije prisutne u obitelji i potvrda nalaza dobivenog drugom tehnologijom) te sekvenciranje DNK druge i treće generacije – masivno paralelno sekvenciranje ili NGS (engl. next generation sequencing).6 Ono omogućava istodobno sekvenciranje velikog broja uzoraka istodobnim umnažanjem eksonskih i intronskih dijelova DNK, izradom biblioteke DNK te rezultatima koji se u konačnici obrađuju bioinformatičkim softverom i uspoređuju sa sekvencijama iz baza podataka BRCA1/2.7 U ovom koraku nužna je dobra suradnja biologa, genetičara i bioinformatičara u interpretaciji rezultata. Pri dokazivanju velikih genskih preuredbi u genima BRCA (delecije ili insercije unutar gena BRCA) koristimo se kromosomskim mikročipovima, metodom MLPA (engl. multiplex ligation-dependent probe amplification) ili metodom fluorescentnoga multiplog PCR-a. Metoda MLPA je zbog jednostavnije izvedbe i dostupnosti šire prihvaćena jednostavno zato što je potpuno komercijalna, nema mogućnosti kreiranja odgovarajućih uvjeta, kao u metodi multiplog PCR-a.

Kriteriji za upućivanje u genetičko savjetovalište

Ovaj dio kliničkih smjernica definira indikacije za upućivanje u genetičko savjetovalište. Prema navedenim indikacijama, liječnici primarne zdravstvene zaštite i liječnici koji se bave bolestima dojke i jajnika uputit će osobu u genetičko savjetovalište. Dvije su skupine u kojima ćemo izdvojiti pojedince koje ćemo uputiti u genetičko savjetovalište, a potom eventualno i genetički testirati:

1. oboljele osobe,

2. zdrave osobe.

Osobe koje su oboljele od raka dojke, a zadovoljavaju barem jedan od ovih kriterija:

osoba je oboljela od raka dojke prije 50. godine života

„trostruko negativni“ rak dojke (ER-, PR-, HER2-) prije 60. godine života

bilateralni ili multicentrični rak dojke.

Ako osoba ima:

barem jednu blisku rođakinju koja je oboljela od raka dojke prije 50. godine života

barem jednu blisku rođakinju koja je oboljela od raka jajnika (ovo se odnosi i na primarni peritonealni karcinom i na karcinom jajovoda)

dva ili više bliska rođaka oboljela od raka dojke i/ili gušterače u bilo kojoj dobi

pripadnost etničkim skupinama s visokom učesta­lošću mutacija (npr. aškenaski Židovi) i bez pozitivne obiteljske anamneze

ako u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi ima barem tri od ovdje navedenoga: rak gušterače, rak prostate (Gleasonov zbroj jednak ili veći od 7), sarkom, rak nadbubrežne žlijezde, tumore mozga, rak maternice, rak štitnjače, rak bubrega, kožne promjene i/ili makrocefaliju, polipe u probavnom sustavu, difuzni rak želuca

ako su bolesnici muškog spola

ako u obitelji postoji osoba koja je nositelj mutacije gena za nasljedni rak dojke i jajnika.

Žene koje imaju ili su imale invazivni rak jajnika/jajovoda/peritoneuma.

Zdrave osobe koje zadovoljavaju barem jedan od ovih kriterija:

osoba u obitelji ima rođaka koji je nositelj mutacije gena za nasljedni rak dojke i jajnika

ako ima barem dvije bliske rođakinje s rakom dojke

ako ima barem jednu blisku rođakinju s rakom jajnika

ako ima barem jednu blisku rođakinju s rakom dojke koja je oboljela prije 45. godine života

ako u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi ima barem troje od ovdje navedenoga: rak gušterače, rak prostate (Glea­sonov zbroj jednak ili veći od 7), sarkom, rak nad­bubrežne žlijezde, tumore mozga, rak maternice, rak štitnjače, rak bubrega, kožne promjene i/ili makrocefaliju, polipe u probavnom sustavu, difuzni rak želuca

ako u obitelji ima osobu koja je oboljela od raka dojke, a muškog je spola.

Ako je ispunjen jedan ili više od gore navedenih kriterija, potrebno je učiniti personaliziranu procjenu ispitanikova rizika, genetičko savjetovanje te potom provjeriti ispunjava li osoba kriterije za genetičko testiranje (razina dokaza IV). Testiranje zdravog pojedinca radi se samo onda kada nam nije dostupan prikladan oboljeli bliski rođak.8,9

Postupak genetičkog savjetovanja

Genetičko je savjetovanje komunikacijski proces koji se bavi genskim poremećajima ili rizikom od pojave takvih poremećaja u obitelji. Proces genetičkog savjetovanja pod­razumijeva nastojanje adekvatno educirane osobe da po­mogne jednoj ili više osoba u obitelji da:

razumije medicinske činjenice o genskom poremećaju

razumije kako genski čimbenici utječu na pojavnost bolesti u obitelji

razumije mogućnosti djelovanja s obzirom na specifični rizik od pojave genskog poremećaja

odabere i provede za sebe najprikladniji način djelovanja s obzirom na osobni rizik od pojave genskog poremećaja

razumije i prihvati ponuđenu informaciju radi pro­mocije zdravlja, smanjenja psihološkog stresa i una­pređenja brige za sebe

se na najbolji mogući način prilagodi pojavi genskog poremećaja s obzirom na osobni rizik10 (razina dokaza IV).

Genetičko savjetovalište vodi liječnik s adekvatnim poznavanjem genetike, na raspolaganju ima educiranu medicinsku sestru, a prema potrebi se osobi omogućuje konzultacija s kliničkim psihologom, psihijatrom, psihoterapeutom, kirurgom, ginekologom, onkologom ili specijalistom humane reprodukcije.

Genetički savjetnik vodi računa o psihološkom stanju i emocionalnoj reakciji osobe koja treba razumjeti priopćenje kako bi mogla donijeti odluku koja je najbolja za nju11 (razina dokaza IV).

Genetičko savjetovanje mora biti dobrovoljno, odnosno osoba ima pravo ostati neinformirana. Testiranje bez genetičkog savjetovanja može imati dalekosežne posljedice, jer je njegova osnovna zadaća da donese dobrobit i umanji, ili posve ukloni, moguće štetne posljedice rezultata genetičkog testiranja12,13 (razina dokaza IV).

Prema Europskoj konvenciji o ljudskim pravima i biomedicini, donesenoj 4. travnja 1997. godine u Oviedu, genetičkom testiranju mora prethoditi primjereno genetičko savjetovanje, što je 2003. godine ratificirala i Hrvatska.

Genetičko savjetovanje prije genetičkog testiranja

Prvim razgovorom i pregledom u genetičkom savjetovalištu prikupljaju se informacije važne za medicinski problem zbog kojeg je osoba došla na konzultaciju. Uzima se detaljna obiteljska i osobna anamneza (uključujući psihičke poremećaje), sastavlja obiteljsko stablo, obavlja ciljani klinički pregled te se osoba informira o prirodi bolesti, mogućnostima prevencije, rane dijagnoze i liječenja, načinu nasljeđivanja, riziku od pojave bolesti u osobe koja se podvrgava savjetovanju, pouzdanosti i ograničenjima genetičkog testa koji se razmatra, mogućim psihološkim implikacija-

ma te drugim mogućim posljedicama za osobu koja dobiva ­savjet, odnosno za članove obitelji te osobe. Naglašava se privatnost i povjerljivost podataka, a savjetovanje se obavlja prema načelu nedirektivnosti.

Osobi koja to želi i/ili kojoj to preporuči genetički savjetnik treba omogućiti psihološko savjetovanje. Proces tog ­savjetovanja treba biti potpuno individualiziran jer istraživanja sustavno pokazuju kako je emocionalno stanje prije testiranja važniji prediktor psihičke reakcije od samih rezultata testiranja. Osim toga važno je utvrditi i radne modele koje osoba ima o bolesti, riziku od obolijevanja, medicinskim zahvatima kojima se poslije želi izložiti te ostalim relevantnim čimbenicima. Ove osobine znatnije utječu na interpretaciju rezultata testiranja od objektivnog rezultata. Također je važno, prema želji osobe, u savjetovanje uklju­čiti i članove obitelji i/ili bliske osobe koje pružaju prirodnu socijalnu potporu14,15 (razina dokaza III).

Temeljem dobivenih informacija nužno je postići slobodan pristanak informiranog pojedinca u pisanom obliku za određenu pretragu.

Genetičko savjetovanje poslije genetičkog testiranja

Genetičko savjetovanje poslije genetičkog testiranja potrebno je i u slučaju pozitivnog, negativnog ili neinformativnog rezultata testa. Prigodom priopćavanja rezultata potrebno je djelomice ponoviti objašnjenja koja su prethodila uzimanju uzorka. Informaciju o rezultatima testiranja treba pružiti na jasan način, vodeći računa o mogućim emocionalnim reakcijama. Nakon priopćavanja rezultata genetičkog testiranja najvažnije je procijeniti na koji je način osoba interpretirala rezultat testiranja, jer daljnje psihološke reakcije i ponašanja ovise primarno o percipiranoj, a ne o dobivenoj informaciji. Stoga genetički savjetnik treba provjeriti kako je osoba shvatila informaciju i u slučaju krive interpretacije treba suosjećajno, ali jasno upozoriti osobu na krive zaključke te joj ponuditi dodatne informacije16,17 (razina dokaza III).

Procjenjuje se potreba eventualnoga genetičkog savjetovanja i/ili genetičkog testiranja članova obitelji. Ispitaniku se nalaz priopćava usmeno, a uručuje pisani sažetak rezul­tata analize koji uključuje pisani program praćenja i liječenja ispitanika i/ili članova obitelji. U genetičkom savjetovalištu omogućuje se kontakt s drugim specijalistima uključenim u proces praćenja i liječenja.

Ovisno o procjeni razumijevanja dobivenih informacija te psihološkoj reakciji procjenjuje se potreba za nastavkom genetičkih konzultacija, odnosno za psihološkim savjetovanjem10,12,18 (razina dokaza IV).

Kriteriji za genetičko testiranje na nasljedni rak dojke i jajnika

Nakon postupka genetičkog savjetovanja i procjene individualnog rizika pristupa se genetičkom testiranju. Ako u obitelji nije otprije poznata patogena mutacija, na genetičko testiranje uvijek treba uputiti najprije onog člana obitelji u kojeg postoji najveća vjerojatnost pozitivnog rezultata testa. Ako otprije imamo poznatu patogenu mutaciju u člana obitelji, rizični se rođaci testiraju na nositeljstvo te specifične mutacije. Testiranje zdravog pojedinca radi se samo onda kada nam za testiranje nije dostupan oboljeli bliski rođak. Indikacije za upućivanje na genetičko testiranje oboljelih prikazane su na tablici 1., a za zdrave osobe na tablici 2.8 (razina dokaza IV).

Osobe koje zadovoljavaju kriterije za genetičko testira-

nje i koje su se tijekom genetičkog savjetovanja odlučile za testiranje potpisuju nakon informiranja pristanak u kojem su sadržana sva etička načela i pristupaju testiranju. Odluka o testiranju izraz je slobodne volje pojedinca na temelju dobivenih informacija.

Rezultat testa usmeno priopćuje savjetnik u genetičkom savjetovalištu koji je ispitanika uputio na testiranje.

Ako se radi o osobi koja nije oboljela i ne zadovoljava kriterije za testiranje, a na temelju osobne i obiteljske anam­neze ima povećan rizik od razvoja karcinoma dojke i/ili jajnika, izračunava se osobni rizik prema odabranomu matematičkomu modelu (npr., Gailov model). Ako ju to svrsta u kategoriju intermedijarnog rizika, preporučuje se daljnje praćenje (vrsta i dinamika pretraga s obzirom na dob)19 (razina dokaza III).

Nalaz testiranja, kategorije nalaza i razine rizika

Rezultat genetičkog testiranja kategorizira se u tri kategorije:

negativan nalaz, odnosno nije nađena patogena mutacija

nalaz nejasna kliničkog značenja (neinformativan nalaz), odnosno nađena je mutacija za sada nejasna kliničkog značenja

pozitivan nalaz, odnosno nađena je jasno pozitivna mutacija.

Nakon prispijeća rezultata genetičkog testiranja reeva­luira se rizik za oboljenje od raka dojke i jajnika. Na temelju do sada dobivenih podataka iz osobne i obiteljske anamneze te rezultata genetičkog testiranja proizlaze tri kategorije ­rizika od oboljenja:

visoki rizik (nositeljice patogenih mutacija BRCA1/BRCA2) ili cjeloživotni rizik veći od 20%

srednji (intermedijarni) rizik (cjeloživotni rizik za obo­ljenje od raka dojke 12 – 20%)

niski rizik (rizik za oboljenje od raka dojke je 12%, odnosno kao u općoj populaciji).

Na temelju stratifikacije rizika izdaju se pisane upute o vrsti i dinamici preventivnih pregleda.

Definiraju se članovi obitelji s rizikom da nose istovjetnu mutaciju te se, prema načelu dobrovoljnosti, pristupa postupku genetičkog savjetovanja članova obitelji8,9,13,2022 (razina dokaza IV).

Preporuke o daljnjem praćenju osoba s povišenim rizikom

Preporuke o daljnjem praćenju osoba koje ispunjavaju kriterije za genetičko testiranje, ali koje mu ne žele pristupiti te za žene s negativnim i neinformativnim nalazom genetičkog testiranja

Preporuke za preventivne preglede donose se u skladu s kategorijom rizika, a one su:

I. VISOKI RIZIK (RR > 4,0, petogodišnji rizik od raka dojke ≥ 1,7% prema Gailovu modelu ili je cjeloživotni rizik od raka dojke ≥ 20% prema modelima baziranima na obiteljskoj anamnezi)

dva rođaka u prvom obiteljskom koljenu oboljela od raka dojke ili ako je jedan rođak obolio prije 50. g. života ili ima obostrani rak dojke

ADH (atipična duktalna hiperplazija), ALH (atipična lobularna hiperplazija) u osobnoj anamnezi

rak dojke u osobnoj anamnezi

ionizirajuće zračenje prsnog koša u dobi od 10 do 30 godina.

II. SREDNJI RIZIK (RR 2,0 – 4,0)

jedan krvni rođak prvog reda s rakom dojke

nulipara

prvi porođaj nakon 35. g. života

izloženost sustavnom ionizirajućem zračenju u dječjoj dobi.

Preporuke preventivnih pregleda za ove dvije skupine ­rizika:

samopregled jedanput na mjesec (ako osoba ima menstruacije, pregled treba obavljati nakon menstrualnog krvarenja)

fizikalni i ultrazvučni pregled dojki svakih 6 mj.

prva mamografija između 30. i 40. godine, odnosno 10 godina ranije nego je najmlađi krvni rođak obolio od raka dojke, ali ne prije 30. godine života

kontrolna mamografija jedanput na godinu ili dvije

razmotriti MR dojki jedanput na godinu od 25. godine života

preventivni pregledi određivanjem tumorskog markera CA-125 iz krvi i transvaginalni ultrazvuk koje treba započeti u dobi od 30 godina ili 10 godina prije nastupa raka jajnika u najmlađeg rođaka.23

Preporuke za praćenje nositelja/-ica patogenih mutacija gena BRCA1 i BRCA2

samopregled jedanput na mjesec od 18. g. života

fizikalni (razina dokaza IV) i ultrazvučni pregled dojki od 25. g. svakih 6 mj. (razina dokaza III)

bazična mamografija 10 godina prije obolijevanja krvnog rođaka od raka dojke, najkasnije s 40 godina

MR dojki jedanput na godinu od 25. godine života (razina dokaza II A)

transvaginalni ultrazvuk s kolordoplerskim pregledom počevši od 30. godine života (razina dokaza IV)

razmotriti mogućnost određivanja CA-125 svakih 6 mjeseci (razina dokaza IV)

razmotriti mogućnosti profilaktičke kirurgije i kemoprevencije.24

Kemoprevencija i profilaktička kirurgija kod nositelja/-ica patogenih mutacija gena BRCA1 i BRCA2

Kemoprevencija raka dojke

Rizik od razvoja raka dojke u općoj populaciji te populaciji s povećanim rizikom može se modificirati brojnim vanjskim čimbenicima: redukcijom težine, tjelovježbom, hormonskim i reproduktivnim čimbenicima kao što su paritet, dob prve trudnoće i dojenje. Kako mnogi čimbenici rizika koreliraju s izloženošću estrogenima, to je dovelo do farmakološkog pristupa u pokušaju moduliranja rizika od oboli­jevanja. Upotrebljavani su ovi lijekovi: tamoksifen za premenopauzalne i postmenopauzalne žene iznad 35 godina te raloksifen i aromatazni inhibitori (egzemestan, letrozol) za postmenopauzalne bolesnice. U ovoj indikaciji FDA nije odobrio aromatazne inhibitore.8

U populaciji nositeljica/a mutacije BRCA1 ili BRCA2 podaci o utjecaju ovih lijekova na rizik od raka dojke su kontroverzni. Učinak tamoksifena kod primarne prevencije raka dojke u zdravih nositeljica/a mutacija BRCA1 i BRCA2 nije sasvim jasan.8 Kod zdravih nositeljica/a mutacije BRCA1 ili BRCA2 nije se potvrdio povoljan učinak primjene tamoksifena na rizik od razvoja primarnog raka dojke26 (razina dokaza III). Tek će u budućnosti dobro dizajnirane studije primarne prevencije moći odgovoriti na ovo pitanje. Glavno je ograničenje navedenih studija malen broj uključenih bolesnica.27

U sekundarnoj prevenciji kontralateralnog raka dojke u nositeljica mutacije BRCA1 i BRCA2 već liječenih zbog raka dojke adjuvantno primijenjen tamoksifen snižava rizik od kontralateralnog raka dojke28,29 (razina dokaza III).

Rizik od raka dojke povezan s mutacijom BRCA može se modificirati i drugim egzogenim čimbenicima, hormonskim i reproduktivnim: brojem trudnoća, dobi prve trudnoće, dojenjem. Čini se da paritet, kao i kod opće populacije, nosi smanjenje rizika od raka dojke u žena s mutacijom gena BRCA1 ili BRCA230 (razina dokaza III).

Profilaktička kirurgija dojke

U nositeljica patogenih mutacija gena BRCA1 i BRCA2 vrlo često bit će potreban kirurški zahvat u obliku liječenja raka dojke koji se već pojavio ili pak preventivne obostrane mastektomije ako se žena na takav zahvat odluči. S obzirom na to da je kumulativni rizik od nastanka karcinoma dojke u žena s mutacijom BRCA1 i BRCA2 od 45 do 65%, a profilaktička mastektomija taj rizik smanjuje i za 90%, ona je najbolji oblik profilakse u žena s patološkim mutacijama gena BRCA1 i BRCA231–34 (razina dokaza III).

Kod žena s patološkim mutacijama gena BRCA1 i BRCA2 i pojavom karcinoma u jednoj dojci rizik od nastanka drugog karcinoma u istoj (u slučaju poštedne operacije dojke) ili kontralateralnoj dojci znatno je povišen, stoga je profilaktička mastektomija kontralateralne dojke u tih žena također opravdana35,36 (razina dokaza III).

U žena bez patološke mutacije gena BRCA1 i BRCA2 indikacija za profilaktičku mastektomiju kontralateralne dojke nije toliko jasna, no postoje indicije da je kod pojedinih genotipova karcinoma koji su češći u bolesnica s recidivima također opravdana.37

Primjena profilaktičke kirurgije dojke, odabir metoda i odluka o rekonstrukciji podrazumijevaju individualni pristup svakoj bolesnici. Mogućnosti su:

obostrana profilaktička mastektomija s poštedom kože (skin sparing mastectomy – SSM) i mastektomija s poštedom kože i bradavice (skin and nipple sparing mastectomy – SNSM) te rekonstrukcija3840 (razina dokaza III)

obostrana jednostavna (simplex) profilaktička mastek­tomija kod zdravih žena s pozitivnim nalazom (jedino kad to bolesnica izričito traži nakon što je upoznata sa svim mogućnostima rekonstrukcije) (razina dokaza III)

profilaktička mastektomija (mastectomia simplex, SSM ili SNSM) druge (zdrave) dojke kod oboljelih žena i rekonstrukcija

profilaktička mastektomija kod žena s visokim rizikom koje ispunjavaju uvjete, ali nisu prihvatile testiranje ili je nalaz neinformativan

profilaktička salpingektomija ili salpingoooforekto­mija utječe na smanjenje rizika od pojave karcinoma dojke, no njezina efikasnost nije jasna s obzirom na kontradiktorne ishode objavljene u literaturi. Protek­tivna vrijednost ovih operacija prevencije karcino-

ma jajnika kod bolesnica s patološkim mutacijama BRCA1/2 dokazana je.4143

Tip i način rekonstrukcije dojke dogovara se individualno i prilagođava svakoj bolesnici.44,45

Kemoprevencija raka jajnika

U svjetlu novih znanstvenih spoznaja rak jajnika je sjedinjen s rakom jajovoda i potrbušnice tako da čine nedjeljivu cjelinu i u svojem razvoju i u kliničkim i terapijskim smjernicama.

Od metoda kojima danas raspolažemo radi smanjivanja rizika od nastanka raka jajnika na prvome su mjestu oralni hormonski kontraceptivi. Njihova dulja uporaba jasno smanjuje pojavnost raka jajnika i u općoj populaciji žena i kod nositeljica mutacija gena BRCA1/246,47 (razina dokaza II A).

Upotreba oralnih kontraceptiva, prema sadašnjim saznanjima, nema jasno definiranu ulogu u nastanku raka dojke u žena nositeljica mutacije BRCA1/2. Naime, dok jedni autori ne nalaze povećani rizik od nastanka, drugi nalaze povećani rizik od nastanka malignoma dojke u skupini bolesnica koje su provodile oralnu kontracepciju dulje od 7 godina.48 S obzirom na to da su podaci o provedbi oralne hormonske ­kontracepcije u nositeljica mutacija BRCA1/2 heterogeni i neizjednačeni, nema jednoznačnog zaključka o utjecaju oralne hormonske kontracepcije u nastanku raka dojke u ovoj populaciji.46

Profilaktička kirurgija jajnika/jajovoda

Preventivna obostrana adneksektomija (obostrana salpingoooforektomija) preporučuje se u žena nositeljica genetičkog rizika u dobi između 35. i 40. godine (razina dokaza I A). Mora se naglasiti da ovaj kirurški zahvat nije povezan sa smanjenjem rizika od nastanka raka peritoneuma.49,50

Noviji kirurški pristup, a u svjetlu nedavnih spoznaja o nastanku raka jajnika tipa 2, uključuje preventivnu salpingektomiju. Ovaj se zahvat preporučuje svim ženama s povećanim rizikom od nastanka nasljednog raka između 35. i 40. godine, odnosno nakon završetka reprodukcije. Obostrana salpingektomija može biti i intervalna, tj. prije bilateralne ovariektomije u žena s nasljednim rakom jajnika.51 Ova se kirurška tehnika može primijeniti i u općoj populaciji za vrijeme drugih kirurških zahvata u ginekologiji – kao tzv. oportunistička salpingektomija, ali u ovome trenutku bez jasnih rezultata učinkovitosti52 (razina dokaza IV).

Podvezivanje jajovoda (sterilizacija) ima 34%-tni učinak na smanjenje pojavnosti raka jajnika, slično učinku oralne hormonske kontracepcije. Kod nositelja/-ica mutacija BRCA2 nije dokazana zaštitna uloga.

Očuvanje reproduktivne funkcije u žena oboljelih od raka dojke i nositeljica mutacija BRCA

Iz podataka Registra za rak Republike Hrvatske proizlazi da je 2013. godine među novooboljelima bilo više od 420 žena mlađih od 50 godina. Procjenjuje se da u toj skupini premenopauzalnih žena ima više od 260 onih koje su kandidatkinje za neku od opcija očuvanja plodnosti.1,53

Danas se u svijetu razvija poseban dio medicine pod nazivom onkofertilitet koji se bavi problemima očuvanja plodnosti u onkoloških bolesnika razvojem i primjenom ­novih, sigurnih i učinkovitih metoda.5456 U Hrvatskoj radi očuvanja fertiliteta stoje na raspolaganju metode ovarijske supresije, krioprezervacije oocita i embrija. Izbor metode ovisi o dobi bolesnice, ovarijskoj rezervi, protokolu liječenja, postojanju partnera i vremenu koje nam je ostalo na raspolaganju do početka eventualnog liječenja.

Vrlo je važna procjena reprodukcijskog specijalista kako minimalizirati rizik od raka i povećati reprodukcijske opcije u žena nositeljica mutacija BRCA. Imajući na umu da je životni rizik od raka jajnika 16 – 64% te da on raste nakon 35. godine, preporuka je da nositeljica mutacije BRCA planira obitelj do 35. godine uz redovite ginekološke preglede. Ako žena želi učiniti adneksektomiju prije 35. godine, tada je preporuka da se učini krioprezervacija zametka ili oocita (razina dokaza IV). Valja napomenuti da nositeljice muta­cija BRCA mogu imati smanjenu rezervu jajnika zbog akumulirane greške DNK u oocitama te utjecaja na integritet i dužinu telomere, što može dovesti do prijevremene ovarijske insuficijencije i smanjenog odgovora na lijekove za indukciju ovulacije u IVF postupcima57 (razina dokaza III).

Očuvanje plodnosti u žena liječenih zbog raka dojke ima smisla jedino ako intervencija i potencijalna trudnoća ne utječu na rizik od recidiva ili novoga primarnog raka. Nositeljice mutacija BRCA koje su zdrave ili su već oboljele od raka dojke mogu postići trudnoću unatoč lošijoj prognozi, agresivnosti tumora i smanjenoj ovarijskoj rezervi.58 Rano prepoznavanje potrebe žene za očuvanjem reproduktivne funkcije, savjetovanje i upućivanje žena u specijalizirane centre koji se bave fertilitetom povećava vjerojatnost trudnoće i rađanja zdravog djeteta.

Pisanje izvješća – nalaz i interpretacija

Za tumačenje utvrđene mutacije gena BRCA bitno je definirati njezinu ulogu u patogenezi bolesti. Stručnjaci specijalizirani za genetiku raka poznaju mutacije u spektru svakoga gena BRCA i trebaju biti upoznati s tehnikama koje se rabe u molekularnogenetičkim analizama. Izvješće treba sadržavati osnovne podatke o bolesniku, datum primitka uzoraka za analizu, izjavu o koncentraciji i kvaliteti izoli­rane genomske DNK, izjavu koji su geni testirani i na čiji zahtjev, kao i opseg i granice analitičkih metoda koje se rabe. Također je obvezatno navesti koje su genske sekvencije BRCA1 i BRCA2 upotrijebljene kao referentne u obradi dobivenih rezultata. Izvješće trebaju potpisati analitičar i odgovorna osoba u analitičkom laboratoriju.

U slučaju identifikacije mutacija koje nisu uvedene u službene baze u izvješću se navodi da je detektirana muta­cija neklasificirana ili neodređenog značenja, budući da ne postoje klinički dokazi o ulozi u patogenezi tumora.

Ako nije utvrđena mutacija, a prema obiteljskoj se anam­nezi očekuje, potrebno je obaviti dodatno testiranje drugim metodama koje mogu potvrditi ili redefinirati prethodno testiranje.6,7

Pristanak informiranog bolesnika za genetičko testiranje

Pristanak obaviještenog bolesnika postupak je tijekom kojeg on pristaje ili odbija medicinski postupak na temelju informacija dobivenih od zdravstvenog djelatnika o prirodi i potencijalnim rizicima predloženog postupka. Radi se o procesu koji omogućuje bolesniku da slobodno odlučuje na temelju objektivnih informacija koje su mu predstavljene na razumljiv način. Kada govorimo o pristanku informiranog bolesnika za genetičko testiranje, moramo upozoriti na još jedan važan aspekt takvog pristanka jer se ovakav oblik testiranja provodi i kod oboljelih i kod zdravih pripadnika iste obitelji. Zato je važno informaciju o testiranju predočiti tijekom genetičkog savjetovanja kako bi bile zadovoljene obje komponente savjetovanja: informativna i psihološka. Za razliku od pristanka informiranog ispitanika u drugim medicinskim indikacijama gdje pacijent postaje suodlučitelj, u genetičkom savjetovanju polazimo od toga da je bolesnik jedina osoba koja može donijeti konačnu odluku o testiranju. Znači, odluka o testiranju jedino je i samo odluka bolesnika/klijenta. Govorimo o nedirektivnom pristupu koji potpuno podrazumijeva autonomnost bolesnika, tj. on postaje partner u odnosu liječnik-bolesnik. Osim uniformiranih dijelova koje ima svaki pristanak informiranog ispitanika, u slučaju genetičkog testiranja svakako treba:

točno opisati svaki genetički test koji će se raditi i zbog čega će se raditi, koje tkivo će se uzeti za analizu te koliko se čekaju rezultati testiranja

raspraviti s bolesnikom/klijentom želi li biti obaviješten o eventualnome slučajnom nalazu koji bi mogao uputiti na teške genske bolesti

želi li, ako se razviju nove metode otkrivanja mutacija, biti obaviješten o mogućnosti novog testiranja

smiju li se ostali članovi obitelji koristiti njegovom DNK ako se odluče za genetičko testiranje, a da se pri tome ne traži novi pristanak informiranog ispita­nika.5961

Na slici 1. prikazan je standardni pristanak informiranog ispitanika na genetičko testiranje na nasljedni rak dojke i jajnika.

I na kraju, radi lakšeg snalaženja na tablici 3. sve su naše preporuke vezane uz postupak genetičkog savjetovanja, testiranja i praćenja osoba s nasljednom sklonošću za rak dojke i jajnika sažete u Postupovnik za prediktivno genetičko savjetovanje i testiranje na temelju ovih Smjernica.

Pojmovi koji se rabe u dosadašnjem tekstu

Bliski krvni rođaci jesu rođaci prvog, drugog ili trećeg reda s iste strane obitelji.

Rođaci prvog reda jesu roditelji, braća i potomci.

Rođaci drugog reda jesu bake i djedovi, tetke, stričevi, ujaci, nećaci, nećakinje, unučad, polubraća i polusestre.

Rođaci trećeg reda jesu prabake, pradjedovi, braća i sestre baka i djedova te prvi bratići (djeca tetaka, ujaka i stričeva).

Trostruko negativni rak dojke: estrogen receptor (ER), progesteron receptor (PgR) i HER-2-negativni rak dojke. To je rak dojke čiji rast nije povezan s navedenim čimbenicima rasta.

Gleasonov zbroj – u određivanju gradusa raka prostate patolozi se koriste tzv. Gleasonovim sustavom brojeva koji upućuju na to koliko su tumorske stanice slične normalnim stanicama prostate, odnosno kakva je agresivnost tumora.

Gailov model – u svijetu su razvijeni različiti statistički modeli za izračun rizika od razvoja raka dojke, a jedan od njih je Gailov model. Razvio ga je Mitchell Gail, a prema tom modelu, uzimaju se u obzir različiti faktori rizika kao što su: dob, dob prve menstruacije, dob prvog porođaja, povijest raka dojke u obitelji i drugi. Osobito je važno znati da se ovim modelima trebaju služiti samo educirani stručnjaci.

Razine dokaza:

IA. Dokaz proizašao iz metaanalize randomiziranih kon­troliranih studija

IB. Dokaz proizašao iz barem jedne randomizirane kontrolirane studije

IIA.Dokaz proizašao iz barem jedne kontrolirane studije bez randomizacije

IIB.Dokaz proizašao iz barem jedne pseudoeksperimentalne studije drugog tipa

III. Dokaz iz neeksperimentalnih deskriptivnih studija, poput usporednih studija, korelacijskih studija ili studija parova (engl. case control study)

IV. Dokaz proizašao iz izvješća ili mišljenja odbora stručnjaka ili iz kliničkog iskustva nedvojbenog autoriteta ili oboje.

Appendices

Dodatak 1.

Imenovani predstavnici stručnih organizacija,

institucija i ustanova:

 1. Dr. sc. Sonja Levanat, Hrvatsko društvo za istraži­vanje raka

 2. Prof. dr. sc. Nina Canki-Klain i prof. dr. sc. Liljana Šerman, Društvo za kliničku genetiku Hrvatske

 3. Dr. sc. Iva Kirac, doc. dr. sc. Vesna Ramljak, dr. sc. Ivan Milas, dr. Tomislav Orešić, dr. Tamara Žigman, prof. dr. sc. Danko Velemir Vrdoljak, Klinika za tumore KBC Sestre milosrdnice

 4. Doc. dr. sc. Natalija Dedić Plavetić, Hrvatsko društvo za internističku onkologiju HLZ-a

 5. Prof. dr. sc. Rado Žic, Hrvatsko društvo za estetsku, plastičnu i rekonstrukcijsku kirurgiju HLZ-a

 6. Dr. sc. Mario Šekerija, Hrvatski zavod za javno zdravstvo

 7. Doc. dr. sc. Marijana Braš, Hrvatsko društvo za zaš­titu i unapređenje mentalnog zdravlja HLZ-a

 8. Prof. dr. sc. Vlastimir Kukura, Hrvatsko ginekološko onkološko društvo HLZ-a

 9. Prim. mr. sc. Višnja Matković, Hrvatsko ginekološko onkološko društvo HLZ-a

10. Prof. dr. sc. Blaženka Grahovac, Hrvatska komora medicinskih biokemičara

11. Ivo Drinković i prof. Marija Strnad, Hrvatsko seno­loško društvo HLZ-a

12. Ljiljana Vukota, Hrvatsko psihološko društvo, Hrvatska psihološka komora

13. Dr. Anamari Premuš, Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje

14. Dr. Dunja Skoko Poljak, koordinatorica uime Ministarstva zdravlja

15. Dr. Almenka Balenović, Udruga SVE za NJU

Članovi pojedinci po pozivu:

 1. Prof. dr. sc. Nataša Jokić Begić, Filozofski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Odsjek za psihologiju

 2. Prof. dr. sc. Ana Borovečki, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

 3. Prof. dr. sc. Herman Haller, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci

 4. Prof. dr. sc. Boris Brkljačić, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

 5. Prim. dr. sc. Paula Podolski, KBC Zagreb

 6. Ilona Sušac, Poliklinika Eljuga

 7. Prof. dr. sc. Marina Šprem Goldštajn, KBC Zagreb

References

1 

Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak Republike Hrvatske. Knjiga. Incidencija raka u Hrvatskoj 2013. Bilten 38, Zagreb, 2015.

2 

Ferlay J i sur. GLOBOCAN 2012 v1.0. Cancer Incidence and Mor­tality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Re-search on Cancer; 2013. Dostupno na: http://globocan.iarc.fr. Datum pristupa: 28. 12. 2015.

3 

Kelava I, Tomičić K, Kokić M i sur. Breast and gynecological cancers in Croatia 1988-2008. Croat Med J 2012; 53 (2): 100-8.

4 

Levanat S, Musani V, Levacic Cvok M i sur. Three novel BRCA1/BRCA2 mutations in breast/ovarian cancer families in Croatia. Gene 2012; 498: 169-76.

5 

Hennessy BTJ, Timms KM, Carey MS i sur. Somatic Mutations in BRCA 1 and BRCA 2 Could Expand the Number of Patients that Be­nefit from Poly (ADP Ribose) Polymerase Inhibitors in Ovarian Cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3570-76.

6 

Ellison G, Huang S, Carr H i sur. A Reliable Method for the Detection of BRCA 1 and BRCA 2 Mutations in Fixed Tumour Tissue Utilasing Multiplex PCR-Based Targeted Next Gen-eration Sequencing. BMC Clin Pathol 2015; 15: 5.

7 

National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health: BIC: An Open Access On-Line Breast Cancer Mutation Data Base. Dostupno na: http://research.nhgri.nih.gov/bic/. Datum pristupa: 31. 1. 2016.

8 

NCCN Guidelines Version 2.2015. Breast Cancer Risk. Datum pristupa: 15. 12. 2015.

9 

Singer CF, Tea MK, Pristauz G i sur. Clinical Practice Guideline for the prevention and early detection of breast and ovarian cancer in women from HBOC (hereditary breast and ovarian can-cer) families. Wien Klin Wochenschr 2015 Dec; 127 (23–24): 981-6.

10 

xxx Recommendations for genetic counselling related to genetic testing. Dostupno na: www.eurogentest.org. Datum pristupa: 31. 1. 2016.

11 

Canki-Klain N. Praktički aspekti genetskog savjetovanja. Zagreb: COPY SERVIS; 2007.

12 

Barišić I. Genetsko savjetovanje – stajalište Hrvatskog društva za humanu genetiku Hrvatskoga liječničkog zbora. Pediatr Croat 2010; 54: 213-6.

13 

Barišić I. Postavke Hrvatskog društva za humanu genetiku. U: Čulić V, Pavelić J, Radman M, ur. Genetičko informiranje u praksi. Zagreb: Medicinska naklada; 2016, str. 8–12.

14 

Nordin K, Roshanai A, Bjorvatn C i sur. Is genetic counseling a stressful event? Acta Oncol 2011; 50 (7): 1089-97.

15 

Bennett P, Wilkinson C, Turner J i sur. Psychological factors associated with emotional responses to receiving genetic risk information. J Genet Couns 2008; 17 (3): 234-41.

16 

Vos J, Gómez-García E, Oosterwijk JC i sur. Opening the psychological black box in genetic counseling. The psychological impact of DNA testing is predicted by the counselees’ perception, the medical impact by the pathogenic or uninformative BRCA1/2-result. Psychooncology 2012; 21 (1): 29-42.

17 

Vos J, Oosterwijk JC, Gómez-García E i sur. Exploring the short-term impact of DNA-testing in breast cancer patients: the counselees’ perception matters, but the actual BRCA1/2 result does not. Patient Educ Couns 2012; 86 (2): 239-51.

18 

Jokić-Begić N, Arambašić L. Psihološki čimbenici povezani s genet­skim testiranjem. Društvena istraživanja – časopis za opća društvena pitanja 2010; 3: 335-76.

19 

Gail MH, Brinton LA, Byar DP i sur. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1879-86.

20 

Lerner-Ellis J, Khalouei S, Sopik V, Steven AN. Genetic risk assessment and prevention: the role of genetic testing panels in breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2015; 15 (11): 1315-132.

21 

Amir E, Orit CF, Bostjan SD, Evans G. Assessing women at High Risk of Breast Cancer: A Review of Risk Assessment Models. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 680-91.

23 

Tim za dojku – KB „Dubrava“ Kliničke smjernice za onkoplastično liječenje raka dojke. Zagreb, 2013.

24 

Finch AP, Lubinski J, Moller P i sur. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin Oncol 2014 May; 32 (15): 1547-53.

25 

King MC, Wieand S, Hale K i sur. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286 (18): 2251-6.

26 

Friebel TM, Domchek SM, Rebbeck TR i sur. Modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: systematic review and meta-analysis . J Natl Cancer Inst 2014; 106 (6): dju091. doi: DOI: http://dx.doi.org/10.1093/jnci/dju091.

27 

Pauch-Shimon S, Cardoso F, Sessa C i sur. Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practise Guidelines for can-cer prevention and screening. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl 5): 103-10.

28 

Gronwald J, Tung N, Foulkes WD i sur. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an update. Int J Cancer 2006; 118: 2281-2281.

29 

Phillips KA, Milne RL, Rookus MA i sur. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2013; 31 (25): 3091-99.

30 

Andrieu N, Goldgar D, Easton D i sur. Pregnancies, breast-feeding, and breast cancer risk in the International BRCA1/2 carrier cohort study (IBCCS). J Natl Cancer Inst 2006; 98: 535-44.

31 

Molina-Montes E, Pérez-Nevot B, Pollán M, Sánchez-Cantalejo E, Espín J, Sánchez MJ. Cumulative risk of second primary contralateral breast cancer in BRCA1/2 mutation carrier with a first breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast 2014; 23: 721-42.

32 

Menes TS, Terry MB, Goldgar D i sur. Second primary breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: 10-year cumulative incidence in the Breast Cancer Family Registry. Breast Cancer Res Treat 2015; 151 (3): 653-60. doi: DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s10549-015-3419-y. Epub 2015 May 15.

33 

Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT i sur. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004; 22 (6): 1055-62.

34 

Valachis A, Nearchou AD, Lind P i sur. Surgical management of breast cancer in BRCA-mutation carriers: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 2014 Apr; 144 (3): 443-55.

35 

Heemskerk-Gerritsen BA, Rookus MA, Aalfs CM i sur. Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy in BRCA1/2 mutation carriers with a history of unilateral breast cancer: a prospec-tive analysis. Int J Cancer 2015 ; 136: 668-77.

36 

Lynn C, Rookus MD, Aalfs JS i sur. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 1999; 340: 77-84.

37 

Lostumbo L, Carbine NE, Wallace J i sur. Prophylactic mastectomy for the prevention of breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010; (11): CD002748.

38 

Stanec Z, Zic R, Budi S i sur. Skin and nipple-areola complex sparing mastectomy in breast cancer patients: 15-year experience. Ann Plast Surg 2014; 73 (5): 485-91.

39 

Stanec Z, Zic R, Budi S, Hudson D, Skoll P i sur. Skin-sparing mastectomy with nipple-areola conservation. Plast Reconstr Surg 2003; 111: 496-8.

40 

Vlajcic Z, Zic R, Stanec S, Lambasa S, Petrovecki M, Stanec Z i sur. Nipple-areola complex preservation: predictive factors of neoplastic nipple-areola complex invasion. Ann Plast Surg 2005; 55 (3): 240-4.

41 

Heemskerk-Gerritsen BA, Seynaeve C i sur. Hereditary Breast and Ovarian Cancer Research Group Netherlands. Breast cancer risk after salpingo-oophorectomy in healthy BRCA1/2 mutation carri-ers: revisiting the evidence for risk reduction. J Natl Cancer Inst 2015; 107 (5) pii: djv033. doi: 10.1093/jnci/djv033.

42 

Rebbeck TR, Kauff ND, Kauff SM i sur. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2009; 101 (2): 80-7. doi: 10.1093/jnci/djn442. Epub 2009 Jan 13.

43 

Walker JL, Powell CB, Chen LM i sur. Society of Gynecologic Oncology recommendations for the prevention of ovarian cancer. Cancer 2015; 121 (13): 2108-20.

44 

Milas I, Zore Z, Roth A i sur. Breast reconstruction. Libri Oncol 2014; 42 (1–3): 29-35.

45 

Vlajcic Z, Zic R, Stanec S, Stanec Z. Omega and inverted omega incision: a concept of uniform incision in breast surgery. Ann Plast Surg 2004 Jul; 53 (1): 31-8.

46 

Cibula D, Zikan M, Dusek L, Majek O. Oral contraceptives and risk of ovarian and breast cancers in BRCA mutation carriers: a meta-analysis. Expert Rev Anticancer Ther 2011; 11: 1197-207.

47 

Iodice S, Barile M, Rotmensz N i sur. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer 2010; 46: 2275-84.

48 

Iatrakis G, Iavazzo C, Zervoudis S i sur. The role of oral contraception use in the occurrence of breast cancer. A retrospective study of 405 patients. Clin Exp Obstet Gynecol 2011; 38 (3): 225-7.

49 

Oliver Perez MR, Magriñá J, García AT, Jiménez López JS. Prophylactic salpingectomy and prophylactic salpingoophorectomy for adnexal high-grade serous epithelial carcinoma: A reappraisal. Surg Oncol 2015; 24 (4): 335-44.

50 

Marchetti C, De Felice F, Palaia I i sur. Risk-reducing salpingo-oophorectomy: a meta-analysis on impact on ovarian cancer risk and all cause mortality in BRCA 1 and BRCA 2 mutation car-riers. BMC Women’s Health 2014; 14: 150-5.

51 

Chandrasekaran D, Menon U, Evans G i sur. Risk reducing salpingectomy and delayed oophorectomy in high risk women: views of cancer geneticists, genetic counsellors and gynaecological oncol-ogists in the UK. Fam Cancer 2015; 14 (4): 521-30.

52 

Pölcher M, Hauptmann S, Fotopoulou C i sur. Opportunistic salpingectomies for the prevention of a high-grade serous carcinoma: a statement by the Kommission Ovar of the AGO. Arch Gynecol Obstetr 2015; 292 (1): 231-4.

53 

Luke B, Brown MB, Missmer SA i sur. Assisted reproductive technology use and outcomes among women with a history of cancer. Hum Reprod 2016; 31 (1): 183-9.

54 

Chirol A, Debled M, Fournier M i sur. Oncofertility and breast cancer: Where have we come from, where are we going?. Bull Cancer 2015; 102 (6): 489-96.

55 

Comtet M, Sonigo C, Valdelièvre C, Sermondade N, Sifer C, Grynberg M. Fertility preservation in breast cancer patients: the state of art in 2014? Bull Cancer 2015; 102 (5): 443-53.

56 

Lange S, Tait D, Matthews M. Oncofertility: an emerging discipline in obstetrics and gynecology. Obstet Gynecol Surv 2013; 68 (8): 582-93.

57 

Lee MC, Gray J, Han HS, Plosker S. Fertility and reproductive considerations in premenopausal patients with breast cancer. Cancer Control 2010; 17 (3): 162-72.

58 

Woodson AH. Breast cancer, BRCA mutations, and attitudes regarding pregnancy and preimplantation genetic diagnosis. The Oncologist 2014; 19: 797-804.

59 

Vučemilo L, Babić-Bosanac S, Altarac S, Borovečki A. Pristanak obaviještenog pacijenta s posebnim osvrtom na Hrvatsku. Liječ Vjesn 2014; 136 (3-4): 104-9.

60 

Roche MI, Berg JS. Incidental Findings with Genomic Testing: Implications for Genetic Counseling Practice. Curr Genet Med Rep 2015; 3 (4): 166-76.

61 

Dheensa S, Fenwick A, Lucassen A. ’Is this knowledge mine and nobody else’s? I don’t feel that.’ Patient views about consent, confidentiality and information-sharing in genetic medicine. J Med Ethics 2016; 42 (3): 174-9.

Appendices

Tablica 1. Indikacije za upućivanje na genetičko testiranje osoba oboljelih od raka dojke i/ili jajnika Table 1.Criteria for genetic testing of affected individuals with breast and/or ovarian cancer

1. OBOLJELI OD RAKA DOJKE koji ispunjavaju jedan od ovih kriterija

/ AFFECTED INDIVIDUALS WITH BREAST CANCER fullfilling

at least one of the following criteria

a) imaju rođaka u obitelji koji je nositelj mutacije BRCA1 ili BRCA2

/ BRCA 1 or BRCA2 mutation carrier in the family

b) muškarci oboljeli od raka dojke / male breast cancer

c) dijagnoza trostruko negativnog raka dojke prije 60. godine

/ triple negative breast cancer before the age of 60

d) dijagnoza raka dojke prije 45. godine / breast cancer before the age of 45

e) dijagnoza raka dojke prije 50. godine uz još jedan od ovih kriterija:

/ breast cancer before the age of 50 with at least one of the following criteria:

1. još jedan dodatni primarni rak dojke (npr., bilateralni tumori,

dva ili više sinkronih ili metakronih ipsilateralnih tumora)

/ one additional primary breast cancer (bilateral, two or more synchronous or metachronous ipsilateral tumours)

2. jedan ili više bliskih rođaka s rakom dojke u bilo kojoj dobi

/ one or more close relatives with breast cancer at any age

3. jedan ili više bliskih rođaka s rakom gušterače

/ one or more close relatives with pancreatic cancer

4. jedan ili više bliskih rođaka s rakom prostate (Gleasonov zbroj jednak ili veći od 7) / one or more close relatives with prostate cancer (Gleason score 7 or more)

5. nepoznata ili nepotpuna obiteljska anamneza

/ unknown or incomplete family history

f) dijagnoza raka dojke u bilo kojoj dobi uz još jedan od ovih kriterija:

/ breast cancer at any age with at least one of the following criteria:

1. jedan ili više bliskih rođaka s rakom dojke dijagnosticiranim prije 50. godine / one or more close relatives with breast cancer before the age of 50

2. dva ili više bliskih rođaka s rakom dojke u bilo kojoj dobi

/ two or more close relatives with breast cancer at any age

3. jedan ili više bliskih rođaka s invazivnim rakom jajnika/jajovoda/primarnim peritonealnim karcinomom / one or more close relatives with invasive ovarian/Fallopian tube/peritoneal carcinoma

4. dva ili više bliskih rođaka s rakom gušterače i/ili rakom prostate (Gleasonov zbroj jednak ili veći od 7) u bilo kojoj dobi

/ two or more close relatives with pancreatic cancer and/or aggressive prostate cancer (Gleason score 7 or more)

5. ako u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi ima barem troje od ovoga: rak gušterače, rak prostate (Gleasonov zbroj jednak ili veći od 7), sarkom, rak nadbubrežne žlijezde, tumor mozga, rak maternice, rak štitnjače, rak bubrega, kožne promjene i/ili makrocefalija, polipi u probavnom sustavu, difuzni rak želuca

/ personal or family history of at least three of the following criteria: pancreatic cancer, aggressive prostate cancer, sarcoma, suprarenal gland cancer, brain cancer, uterine cancer, thyroid cancer, renal cancer, skin changes and/or macrocephaly, gastrointestinal tract polyps, diffuse gastric cancer

6. bliski muški rođak s rakom dojke

/ close relative with male breast cancer

7. pripadnost etničkim skupinama s visokom učestalošću mutacija

(npr., aškenaski Židovi) / origin from ethnic groups with high rates of BRCA mutations (Ashkenazi Jews)

2. OBOLJELI OD INVAZIVNOG RAKA JAJNIKA/JAJOVODA/PERITONEALNOG KARCINOMA

/ AFFECTED INDIVIDUALS WITH INVASIVE OVARIAN/FALLOPIAN TUBE/PERITONEAL CARCINOMA

Tablica 2. Indikacije za upućivanje na genetičko testiranje zdravih pojedinaca Table 2. Criteria for genetic testing of healthy individuals

A.zdrave osobe uz dokazanu mutaciju BRCA1 ili BRCA2 u obitelji

/ healthy individuals with BRCA 1 or BRCA2 mutation carrier

in family;

B.zdravi članovi obitelji uz zadovoljen barem jedan od ovih kriterija:

/ healthy individuals with at least one of the following criteria

1. u obitelji ima barem dvije krvne rođakinje s rakom dojke

/ at least two close relatives with breast cancer

2. u obitelji ima barem jednu krvnu rođakinju s invazivnim rakom jajnika / at least one close relative with invasive ovarian cancer

3. u obitelji ima barem jednu blisku krvnu rođakinju s rakom dojke koja je oboljela prije 45. godine / at least one close relative with breast cancer before the age of 45

4. u obitelji ima bliskog rođaka oboljelog od raka dojke u bilo kojoj dobi / one close relative with male breast cancer at any age

5. u obitelji ima krvnu rođakinju oboljelu od trostruko negativnog raka dojke u dobi mlađoj od 60 godina / one close relative with triple negative breast cancer before the age of 60

6. u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi ima barem tri navedene vrste

raka/bolesti: rak gušterače, rak prostate visokog stupnja malignosti, sarkom, rak nadbubrežne žlijezde, gliome mozga, rak maternice,

rak štitnjače, rak bubrega, kožne promjene ili makrocefaliju,

polipe u probavnom sustavu, difuzni rak želuca / personal or family history of at least three of the following criteria: pancreatic cancer, aggressive prostate cancer, sarcoma, suprarenal gland cancer,

brain cancer, uterine cancer, thyroid cancer, renal cancer, skin changes and/or macrocephaly, gastrointestinal tract polyps, diffuse gastric cancer

Slika 1. Pristanak obaviještenog bolesnika ili informirani pristanak je postupak tijekom kojeg bolesnik pristaje na medicinski postupak ili ga odbija na temelju informacija o prirodi i potencijalnim rizicima od predloženog postupka Figure 1. Informed consent is a process whereby the patient gives his/her consent or refusal to a medical procedure based on infor-mation about the nature and potential risks of the proposed procedure
LijecVjesn_139_107_s1.tif
Tablica 3. Postupovnik za prediktivno genetičko savjetovanje i testiranje na temelju ovih Smjernica Table 3. A Procedure for predictive genetic counselling and testing based on these Guidelines

1. Liječnik u primarnoj zdravstvenoj zaštiti uputit će u genetičko savjetovalište osobu koja ispunjava kriterije za to na njezin zahtjev ili preporuku specijalista. / A primary care physician will refer to genetic counselling center an individual who meets the criteria for referral to genetic counselling

at the request of an individual or the recommendation from a specialist.

2. Liječnik u genetičkom savjetovalištu obavit će individualno savjetovanje, procjenu rizika i informiranje te:

/ A physician at genetic counselling center will perform individual counselling, risk assessment and informing and will:

a) osobu uputiti na testiranje na temelju slobodno iskazane odluke / refer an individual to testing based on the autonomous expressed decision

b) osobi koja ne želi testiranje ili ne ispunjava kriterije za nj dat će uputu o mjerama praćenja i ranog otkrivanja raka ovisno o procijenjenom riziku

/ provide instructions about measures for monitoring and early detection of cancer, depending on the estimated risk, to an individual who does not want to be tested or who does not meet the criteria for testing

c) osobu kojoj je potrebno psihološko savjetovanje uputit će psihologu/psihoterapeutu i prema potrebi psihijatru te potom u skladu s kriterijima

i izraženom slobodnom voljom uputiti na testiranje ili dati uputu o mjerama praćenja i ranog otkrivanja raka

/ refer to a psychologist/psychotherapist and, as needed, to a psychiatrist an individual requiring psychological counselling and then, in accordance to the criteria and autonomous expressed decision, refer him/her to testing or provide instructions for monitoring and early detection of cancer

d) dat će upute o praćenju koje uključuju preporuku za redovite preventivne pretrage, a mogu uključivati i preporuku za dodatno savjetovanje

s onkologom, kirurgom, ginekologom, stručnjakom za reprodukciju i dr. radi donošenja individualne odluke o preventivnim mjerama

/ provide instructions about monitoring which includes a recommendation for regular preventive medical tests, and may include a recommendation

for further consultation with an oncologist, a surgeon, a gynecologist, a specialist in reproduction and others in order to make a personal decision about preventive measures

3. Osoba koja se upućuje na testiranje dobiva objašnjenje postupka i nakon informiranja potpisuje pristanak, a uzorak za testiranje se pod šifrom šalje u laboratorij na analizu. / An individual referred to testing receives explanation about the procedure and signs an informed consent, and an ID coded sample for testing is sent to a laboratory for analysis

4. Laboratorij će napraviti analizu, a izvješće pod šifrom poslati u genetičko savjetovalište

/ A laboratory will perform an analysis and an ID coded report will be sent to a genetic counselling center

5. Liječnik u genetičkom savjetovalištu priopćit će osobi i protumačiti nalaz te će:

/ A physician in genetic counselling center will communicate and interpret the finding to an individual and will:

a) dati uputu o praćenju i daljim konzultacijama testiranoj osobi / provide instructions to a person being tested about monitoring and further consultations
b) dati uputu o praćenju u skladu s procjenom rizika rođaku koji je pod rizikom, a koji se osobno javi u genetičko savjetovalište / provide instructions about the monitoring according to risk assessment to a relative who is under risk and who contacts the genetic counselling center in person

c) rođaku osobe koja je BRCA-pozitivna dat će informaciju na temelju koje može donijeti odluku za genetičko testiranje na poznatu mutaciju / provide

a relative of the BRCA-positive individual with information on the basis of which he/she may decide on the genetic testing for a known mutation

d) osobe koje imaju pozitivan nalaz uputit će na produženo psihološko savjetovanje koje može biti individualno, a može uključivati i članove obitelji

/ refer the individual with a positive test to an extended psychological counselling, which can be individual and may include family members

e) osobama s negativnim i neinformativnim nalazom prema potrebi i iskazanoj želji preporučit će psihološko savjetovanje

/ recommend psychological counselling to those with negative and non-informative test findings, according to the need and expressed desire

6. Liječnik primarne zdravstvene zaštite upućuje osobu na preventivne preglede prema uputama o mjerama praćenja i ranog otkrivanja raka iz genetičkog savjetovališta. / A primary care physician refers an individual to preventive exams according to the genetic counselling center guide on monitoring and early cancer detection measures.

This display is generated from NISO JATS XML with jats-html.xsl. The XSLT engine is libxslt.

[hrvatski]

Posjeta: 785 *