hrcak mascot   Srce   HID

Izvorni znanstveni članak
https://doi.org/10.26800/LV-141-1-2-6

Uloga inhibitora CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2

Marija Ban ; Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, KBC Split
Ante Strikić ; Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, KBC Split
Branka Petrić Miše ; Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, KBC Split
Eduard Vrdoljak ; Klinika za onkologiju i radioterapiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, KBC Split

Puni tekst: hrvatski, pdf (228 KB) str. 33-39 preuzimanja: 100* citiraj
APA 6th Edition
Ban, M., Strikić, A., Petrić Miše, B. i Vrdoljak, E. (2019). Uloga inhibitora CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2. Liječnički vjesnik, 141 (1-2), 33-39. https://doi.org/10.26800/LV-141-1-2-6
MLA 8th Edition
Ban, Marija, et al. "Uloga inhibitora CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2." Liječnički vjesnik, vol. 141, br. 1-2, 2019, str. 33-39. https://doi.org/10.26800/LV-141-1-2-6. Citirano 06.12.2019.
Chicago 17th Edition
Ban, Marija, Ante Strikić, Branka Petrić Miše i Eduard Vrdoljak. "Uloga inhibitora CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2." Liječnički vjesnik 141, br. 1-2 (2019): 33-39. https://doi.org/10.26800/LV-141-1-2-6
Harvard
Ban, M., et al. (2019). 'Uloga inhibitora CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2', Liječnički vjesnik, 141(1-2), str. 33-39. https://doi.org/10.26800/LV-141-1-2-6
Vancouver
Ban M, Strikić A, Petrić Miše B, Vrdoljak E. Uloga inhibitora CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2. Liječnički vjesnik [Internet]. 2019 [pristupljeno 06.12.2019.];141(1-2):33-39. https://doi.org/10.26800/LV-141-1-2-6
IEEE
M. Ban, A. Strikić, B. Petrić Miše i E. Vrdoljak, "Uloga inhibitora CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2", Liječnički vjesnik, vol.141, br. 1-2, str. 33-39, 2019. [Online]. https://doi.org/10.26800/LV-141-1-2-6

Rad u XML formatu

Sažetak
Primjena inhibitora CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2 dovela je do bitnog poboljšanja kontrole bolesti, i to ponajprije znatnim produljenjem preživljenja bez progresije bolesti, uz prihvatljiv profil toksičnosti. Osnovno djelovanje inhibitora CDK4/6 jest odgađanje razvoja rezistencije na endokrinu terapiju, odnosno reverziju već nastale rezistencije. Medijani preživljenja bez progresije bolesti kreću se oko 20 i više mjeseci u prvoj liniji liječenja i 10-ak mjeseci i više u drugoj liniji.
U prvoj liniji liječenja kombinirani su s aromataznim inhibitorima, a u drugoj s fulvestrantom. Produljenjem vremena bez napredovanja bolesti odgađa se primjena kemoterapije, a bolesnicama se osigurava bolja
kvaliteta života. Zbog svega navedenoga ovi lijekovi u kombinaciji s endokrinom terapijom nova su, visokovrijedna terapijska opcija u liječenju metastatskog raka dojke. Međutim, ostaju brojna otvorena pitanja za svakodnevnu kliničku praksu kao što su optimalan odabir bolesnica za prvolinijsko i drugolinijsko liječenje, sekvenciranje drugih lijekova nakon progresije bolesti na inhibitore CDK4/6 te dostupnost i cijena liječenja.

Ključne riječi
TUMORI DOJKE – farmakoterapija, metabolizam, patologija, smrtnost; HORMONSKI OVISNI TUMORI – farmakoterapija, metabolizam, patologija, smrtnost; PROTUTUMORSKI LIJEKOVI – farmakologija, neželjeni učinci, terapijska primjena; RECEPTOR ERBB-2 – metabolizam; CIKLIN OVISNA KINAZA 4 – antagonisti i inhibitori, metabolizam; CIKLIN OVISNA KINAZA 6 – antagonisti i inhibitori, metabolizam; AROMATOZNI INHIBITORI – terapijska primjena; FULVESTRANT – terapijska primjena; INHIBITORI PROTEINSKE KINAZE – neželjeni učinci, terapijska primjena; TUMORSKE METASTAZE; PREŽIVLJENJE BEZ PROGRESIJE BOLESTI

Hrčak ID: 218766

URI
https://hrcak.srce.hr/218766

▼ Article Information



Rak dojke najčešća je zloćudna bolest u žena od koje, gledajući u svjetskim okvirima, oboli 1,67 milijuna žena na godinu. (1) U razvijenim zemljama rak dojke drugi je uzrok smrtnosti, odmah nakon raka pluća, pa je zbog toga važan medicinski i javnozdravstveni problem. (1) Na de novo metastatski rak dojke otpada 6 – 10% svih dijagnosticiranih bolesnica. (2, 3) Nažalost, usprkos važnim iskoracima u adjuvantnom liječenju raka dojke, u 20 – 30% bolesnica dolazi do povrata bolesti. (4) Rak dojke heterogena je bolest koju danas u svakodnevnoj kliničkoj praksi, ovisno o izraženosti prediktivnih i prognostičkih čimbenika kao što su hormonski receptori (HR) (estrogenski (ER) i progesteronski (PR)), receptori HER-2 te proliferacijski indeks (Ki-67), svrstavamo u 4 imunofenotipa koji imaju različitu prognozu i, još važnije, različite terapijske pristupe. (4) Tako je medijan preživljenja bolesnica s tumorima HR+/HER-2- 40-ak mjeseci, s HER-2+ više od 51 mjeseca (vjerojatno oko 60 mjeseci), a onih s trostruko negativnim tumorima oko 14 mjeseci. (5) S obzirom na to da je hormonski ovisan rak dojke najčešći, s udjelom od oko 70% svih karcinoma dojke, i mali pomaci u učinkovitosti liječenja imat će važan javnozdravstveni učinak. (4, 5) Posljednjih godina na podlozi našega boljeg razumijevanja biologije tumora svjedočimo pojavi znatnog broja inovativnih, ciljanih lijekova u liječenju gotovo svih vrsta tumora, pa tako i raka dojke. Nakon pojave i razvoja endokrine terapije (ET) u dvadesetom stoljeću prvi bitan iskorak u liječenju tumora HR+/HER-2- jest implementacija inhibitora kinaza ovisnih o ciklinima – CDK4/6 (engl. cyclin-dependent kinase 4/6). Cilj je ovoga preglednog članka opisati ulogu i mjesto primjene inhibitora CDK4/6 u suvremenom liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke HR+/HER-2-.

Liječenje hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2

Hormonski ovisan metastatski rak dojke najbolje je liječiti ET-om, i to sekvencijski (jedna vrsta ET-a zamjenjuje se drugom nakon napredovanja bolesti), a odabir ovisi o dobi bolesnice, menopauzalnom statusu, komorbiditetima, preferencijama bolesnice, vrsti ET-a primljenog tijekom adjuvantnog liječenja te dostupnosti pojedinih lijekova. (2, 3) Iznimka je, inače rijetka, pojava metastatske bolesti s visceralnom krizom (simptomatska bolest, prijeteća disfunkcija organa) koja se liječi kemoterapijom. Isto tako, kemoterapija se uvodi nakon progresije bolesti na sve linije liječenja ET-om. (2, 3) Trenutačno su u Hrvatskoj dostupne sve poznate, prihvaćene opcije ET-a: selektivni modulatori estrogenskih receptora (tamoksifen), aromatazni inhibitori (AI) (nesteroidni: letrozol i anastrozol te steroidni: egzemestan), progestini (megestrol-acetat) i selektivni deregulatori estrogenskih receptora (fulvestrant). Jasno, tomu treba pridodati i kiruršku ili kemijsku (agonisti LHRH) kastraciju koju često provodimo zajedno s drugim, prije navedenim vrstama ET-a, ponajprije aromataznim inhibitorima i tamoksifenom, pri liječenju predmenopauzalnih bolesnica s tumorima HR+/HER-2-. Endokrina terapija najstarija je poznata ciljana terapija u onkologiji čija je primjena znatno poboljšala preživljenje bolesnica s hormonski ovisnim rakom dojke uz povoljan profil toksičnosti. (6, 7)

Nažalost, u većine će bolesnica, prije ili poslije, doći do progresije bolesti zbog rezistencije de novo ili stečene rezistencije na ET. (8) Iako mehanizmi hormonske rezistencije nisu do kraja poznati i razjašnjeni, posljednjih su godina otkriveni ključni molekularni mehanizmi koji uzrokuju aktivaciju ER-a neovisnu o ligandu. Rezistencija je povezana s različitim molekularnim mehanizmima koji uključuju stečenu mutaciju ESR-1 (estrogenski receptor 1) kao odgovor na endokrinu deprivaciju, konstitutivnu aktivaciju CDK4/6, interakciju ER-a sa signalnim putovima potaknutima faktorima rasta, epigensku modifikaciju histon-deacetilaze, mutacije puta PI3K (fosfatidil-inozitol-3-kinaza)/Akt/mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) te interakciju tumorskog mikrookoliša i imunosnog odgovora domaćina. (9)

Prvi dokaz mogućnosti reverzije stečene rezistencije na ET bila je učinkovita upotreba everolimusa u kombinaciji s egzemestanom ili tamoksifenom kod postmenopauzalnih bolesnica s tumorima HR+/HER-2- u kojih je bolest progredirala na AI u prvoj liniji liječenja. Tako je kombinacija inhibitora mTOR-a everolimusa i aromataznog inaktivatora egzemestana pokazala statistički značajno i klinički znatno produljenje medijana preživljenja bez progresije bolesti (engl. Progression-free Survival – PFS) (4,1 prema 10,4 mjeseca; HR: 0,36; p < 0,001), no bez učinka na produljenje ukupnog preživljenja (engl. Overall Survival – OS) (31,1 prema 26,6 mjeseci; HR: 0,89; 95%-tni CI (0,73 – 1,10); P = 0,14). (10) Dodatak everolimusa tamoksifenu (studija TAMRAD, faza II) donio je znatno višu stopu kliničke dobrobiti (42%-tni tamoksifen prema 61%-tnom tamoksifenu/everolimusu; P = 0,004) i bitno dulje vrijeme do progresije bolesti (4,5 mjeseci tamoksifena prema 8,6 mjeseci tamoksifena/everolimusa; P = 0,002). (11) Biološka podloga za navedeni terapijski iskorak počiva na ulozi puta mTOR kao ključnog prijenosnika signala za rast i preživljavanje stanica pri razvoju rezistencije na ET. (12) Posljednjih nekoliko desetljeća istraživale su se kontrolne točke staničnog ciklusa radi pokušaja njihova boljeg razumijevanja, potencijalne uporabe u liječenju tumora općenito te svladavanja hormonske rezistencije. Danas se zna da je prijelaz staničnog ciklusa iz faze u fazu, među ostalim, reguliran ciklinima i kinazama ovisnim o ciklinima. (13, 14) S patogenezom raka dojke jasno je povezano nekoliko ciklina i kinaza ovisnih o ciklinima, prije svega ciklin D1 te CDK4 i CDK6. (15) Ciklin D1 pojačano je izražen u više od 50% stanica raka dojke. (14) Isto tako, poznato je da prijenos signala preko ER-a pojačava izraženost ciklina D1 i aktivnost CDK4/6. (14) Ciklin D1 može aktivirati prijenos signala ER-a i bez estrogena. (16, 17) Kinaze ovisne o ciklinima 4 i 6, koje funkcioniraju u kompleksu s D-ciklinima, iniciraju fosforilaciju retinoblastomskog (Rb) proteina i time inhibiraju njegovu represivnu ulogu na stimuliranje staničnog ciklusa. (15) U svojem hipofosforiliranom stanju Rb-protein čvrsto veže transkripcijski čimbenik E2F. Otpuštanje E2F od Rb-proteina potiče prepisivanje pojedinih gena koji su odgovorni za napredovanje staničnog ciklusa i prijelaz iz faze G1 u S-fazu. U zaključku, kompleks ciklin D1 – CDK4/6 ključni je regulator Rb-proteina te su ekspresija ciklina D1 i fosforilacija Rb-proteina povezane s hormonskom rezistencijom pri raku dojke pozitvnom na ER. (18) Inhibicija CDK4/6 u terapijske svrhe dovodi do „utišavanja stanice“ i prestanka njezina rasta te razmnožavanja.

Rana klinička iskustva s prvom generacijom inhibitora CDK, sa širokim spektrom inhibicije kinaza, razočarala su zbog nespecifičnosti, izražene toksičnosti i posljedične slabe učinkovitosti. (9) U novije vrijeme razvila se nova generacija inhibitora CDK usmjerenih na određene kinaze, poglavito CDK4 i CDK6, sa znatno većom učinkovitosti i povoljnijim sigurnosnim profilom. (15) Danas su u kliničkoj primjeni palbociklib (Ibrance, PD 0332991, Pfizer, New York, SAD), ribociklib (Kisqali, LEE011, Novartis, Basel, Švicarska) i abemaciklib (Verzenio, LY2835219, Lilly, Indianapolis, SAD). (13) Primjenjuju se peroralno tijekom 3 tjedna, uz tjedan dana pauze. Izuzetak je abemaciklib koji se primjenjuje kontinuirano. (9) Palbociklib i ribociklib prema svojoj su kemijskoj strukturi slični, dok je struktura abemacikliba nešto drugačija. (9) Na temelju rezultata postojećih kliničkih studija, bez direktnih usporednih studija, možemo zaključiti da zasad ne postoji znatna razlika u mehanizmu djelovanja i protutumorskom učinku između spomenuta tri lijeka. (13, 19) Abemaciklib nešto bolje prodire kroz krvno-moždanu barijeru u odnosu prema ostalim dvama lijekovima. (15)

Učinkovitost inhibitora CDK4/6 u liječenju metastatskog raka dojke HR+/HER2-

U kliničkim studijama faze II i III uspoređivale su se učinkovitost i podnošljivost kombinacije inhibitora CDK4/6 i HT-a u odnosu prema samom HT-u. Sve su studije pokazale jasnu statističku i kliničku dobit u produljenju PFS-a dodatkom inhibitora CDK4/6 ET-u, uz prihvatljiv profil toksičnosti. Za sada nije pokazana prednost u obliku statistički značajnog i klinički znatnog produljenja OS-a, što i nije bio primarni cilj nijedne od studija. Ipak, u studiji PALOMA OS je bio numerički dulji (37,5 mjeseci) s palbociklibom u odnosu prema grani s placebom i AI-jem (33,3 mjeseca). (20) Razlika nije bila statistički značajna.

Sva tri inhibitora CDK4/6 ispitivala su se u kombinaciji s različitim AI-jem u prvoj liniji liječenja, odnosno s fulvestrantom u drugoj liniji liječenja hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2. Abemaciklib testiran je i odobren i kao monoterapija za razliku od drugih dvaju inhibitora CDK4/6. Prema studiji PALOMA-1 faze II, kada se pri prvoj liniji liječenja u ispitivanoj grani letrozolu dodao palbociklib, medijan PFS-a gotovo se udvostručio (s 10,2 na 20,2 mjeseca) (HR: 0,49; 95%-tni CI (0,319 – 0,748); P = 0,0004) u odnosu prema primjeni samog letrozola. (20) Na temelju tih rezultata Agencija za hranu i lijekove u Sjedinjenim Američkim Državama ubrzano je odobrila primjenu palbocikliba u kombinaciji s letrozolom pri navedenoj indikaciji. (9) U studiji PALOMA-2 faze III spomenuti su se rezultati potvrdili. Naime, dodatkom palbocikliba produljio se medijan PFS-a s 14,5 mjeseci na 24,8 mjeseci (HR: 0,58; 95%-tni CI (0,46 – 0,72); P < 0,001). (21) Prema kliničkoj studiji MONALEESA-2 faze III, kombinacija ribocikliba i letrozola znatno je produljila PFS (HR: 0,56; 95%-tni CI (0,43 – 0,72); P = 3,29 × 10−3 za superiornost). (22) Nedavno su objavljeni i rezultati studije MONARCH-3 faze III s abemaciklibom u kombinaciji s letrozolom ili anastrozolom. Medijan PFS-a u kontrolnoj je grani s letrozolom odnosno anastrozolom uz placebo iznosio 14,7 mjeseci, dok za ispitivanu granu još nije dosegnut (HR: 0,543; 95%-tni CI (0,409 – 0,723); P = 0,000021). (23)

U bolesnica kod kojih se već razvila rezistencija bolesti na ET, inhibitori CDK4/6 ispitivani su u kombinaciji s fulvestrantom te je pokazano da i pri takvoj primjeni donose znatno produljenje PFS-a u odnosu prema fulvestrantu. U studiji PALOMA-3 dodatak palbocikliba fulvestrantu u 521 bolesnice s hormonski pozitivnim rakom dojke doveo je do znatnog produljenja PFS-a u usporedbi sa samim fulvestrantom (9,2 prema 3,8 mjeseci; HR: 0,42; 95%-tni CI (0,32 – 0,56); P < 0,001). (24) U studiju su bile uključene pacijentice kojima se bolest vratila tijekom primjene adjuvantnog ET-a, u godinu dana nakon njezina završetka i one u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom liječenja metastatske bolesti ET-om. Studijskim protokolom bilo je dopušteno da pacijentice prime i jednu liniju kemoterapije za liječenje metastatske bolesti. Abemaciklib se također ispitivao s fulvestrantom u drugoj liniji liječenja metastatske bolesti u studiji MONARCH-2 na 668 bolesnica. (25) Dodatak abemacikliba fulvestrantu rezultirao je produljenjem razdoblja do napredovanja bolesti u medijanu od 16,4 naspram 9,3 mjeseca (HR: 0,553; 95%-tni CI (0,449 – 0,681); P = 0,001). Dizajn i rezultati studija zbrojno su prikazani na Table 1.

Table 1 Clinical trials of CDK4/6 inhibitors in metastatic hormon receptor positive breast cancer treatment in the first and other treatment lines
  Autor
  Author
  Klinička studija
  Clinical Trial
  Komparativne grane
  Comparator arms
  Broj bolesnica
  Number of patients
  Medijan PFS-a
  Median PFS
  Linija liječenja / 1st treatment line
  Finn (20)   PALOMA-1, II   Letrozol/palbociklib prema letrozolu/placebu / Letrozole/palbociclib vs letrozole/placebo   165   20,2 prema 10,2 mj./months (HR: 0,488; 95%-tni CI (0,319 – 0,748); P = 0,0004)
  Finn (21)   PALOMA-2, III   Letrozol/palbociklib prema letrozolu/placebu / Letrozole/palbociclib vs letrozole/placebo   666   (24,8 prema 14,5 mj./months (HR: 0,58; 95%-tni CI (0,46 – 0,72); P < 0,001)
  Hortobagy (22)   MONALEESA-2, III   Ribociklib/letrozol prema placebu/letrozolu / Ribociclib/letrozole vs placebo/letrozole   668   (HR: 0,56; 95%-tni CI (0,43 – 0,72); P = 3,29 × 10−3 za superiornost/for superiority
  Di Leo (23)   MONARCH-3, III   Abemaciklib/letrozol ili anastrozol prema placebu/letrozolu ili anastrozolu / abemaciclib/letrozole or anastrozole vs placebo/letrozole or anastrazole   493   PFS za abemaciklib/letrozol ili anastrozol nije dosegnut, PFS u grani placebo/AI iznosi 14,7 mj. (HR: 0,543; 95%-tni CI (0,409 – 0,723); P = 0,000021) / PFS for abemaciclib/letrozole or anastrozole was not reached, PFS in placebo AI arm was 14.7 months
  Tripathy (26)   MONALEESA-7, III   Goserelin/tamoksifen ili AI/ribociklib prema goserelinu/tamoksifenu ili AI-ju/placebu / Gosereline/tamoxifen or AI/ribociclib vs gosereline/tamoxifen or AI/placebo   672   23,8 mj. s ribociklibom prema 13 mj. s placebom (HR: 0,55; 95%-tni CI (0,44 – 0,69); P < 0,001) / 23.8 months in ribociclib arm vs 13 months in placebo arm
  Ostale linije liječenja / other treatment lines
  Turner (24)   PALOMA-3, III   Fulvestrant/palbociklib prema fulvestrantu/placebu* / fulvestrant/palbociclib vs fulvestrant/placebo*   521   9,2 prema 3,8 mj. (months) (HR: 0,42; 95%-tni CI (0,32 – 0,56); P < 0,001)
  Sledge (25)   MONARCH-2, III, 2. linija / 2nd line   Fulvestrant/abemaciklib prema fulvestrantu/placebu / fulvestrat/abemaciclib vs fulvestrant/placebo   669   16,4 prema 9,3 mj. (months) (HR: 0,553; 95%-tni CI (0,449 – 0,681); P = 0,001)

* U studiju su uključene pacijentice kojima se bolest vratila tijekom primjene adjuvantnog ET-a, u godinu dana od njezina završetka i one u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom liječenja metastatske bolesti ET-om. Studijski protokol dopuštao je prethodnu primjenu jedne linije kemoterapije za liječenje uznapredovale/metastatske bolesti. / Patients who experienced relapse of the disease during adjuvant endocrine treatment, within one year after completing adjuvant endocrine treatment and patients whose disease had progressed during endocrine treatment for metastatic disease were included in the trial. One previous line of chemotherapy for advanced/metastatic disease was allowed per study protocol.

Većina gore spomenutih studija provedena je na postmenopauzalnim bolesnicama. Premenopauzalne i perimenopauzalne bolesnice uključivane su u studiju PALOMA-3 (palbociklib/fulvestrant prema placebu/fulvestrantu), s tim da je ta podskupina bolesnica primala i ovarijsku supresiju goserelinom minimalno 4 tjedna prije randomizacije. Uloga inhibitora CDK4/6 ribocikliba u premenopauzalnih i perimenopauzalnih bolesnica ispitivana je u studiji MONALEESA-7 u kojoj je navedena skupina bolesnica liječena kombinacijom ribocikliba i totalne hormonske blokade (goserelin + tamoksifen/nesteroidni AI) u usporedbi s placebom i totalnom hormonskom blokadom (goserelin + tamoksifen/nesteroidni AI). Dodatak ribocikliba doveo je do statistički značajnog i klinički znatnog produljenja medijana PFS-a s 13 na 23,8 mjeseci (HR: 0,53; 95%-tni CI (0,441 – 0,694); P < 0,001). (26)

U tijeku su i klinička ispitivanja inhibitora CDK4/6 u neoadjuvantnom i adjuvantnom liječenju hormonski osjetljivog raka dojke. (13) Neoadjuvantna primjena abemacikliba istraživana je u studiji neoMONARCH tijekom koje su pacijentice randomizirane prema primitku AI-ja, abemacikliba odnosno AI-ja/abemacikliba. (27) Primarna mjera ishoda bila je redukcija ekspresije Ki-67. Pokazana je znatno veća redukcija u skupinama koje su primile abemaciklib i abemaciklib/AI nego u onoj koja je primila samo AI: 93,1%, 93,3% i 7,1%; p < 0,001. Inhibitori CDK4/6 istražuju se i u drugim imunofenotipovima raka dojke te u kombinaciji s terapijom anti-HER-2, inhibitorom mTOR-a i kemoterapijom. (13) Uloga inhibitora CDK4/6 u trećoj ili kasnijim linijama liječenja, a nakon ordinirane kemoterapije i ET-a, nije znatnije istraživana. S obzirom na povoljan profil toksičnosti te statistički značajnu i klinički znatnu učinkovitost pri drugolinijskom liječenju, pretpostavlja se da će i pretretirane bolesnice, koje su u većini slučajeva hormonski rezistentne, imati dobrobiti od liječenja inhibitorima CDK4/6 bilo u kombinaciji s ET-om bilo u monoterapiji. Danas raspolažemo s relativno malo podataka o rezultatima liječenja inhibitorima CDK4/6 u pretretiranih bolesnica. (28, 29) Jedna od mogućnosti za stjecanje takvih spoznaja jesu prikupljanje i objavljivanje rezultata i iskustava liječenja iz svakodnevne kliničke prakse. Tako je u Klinici za onkologiju i radioterapiju KBC-a Split provedena retrospektivna analiza 24-ju bolesnica koje su liječene kombinacijom palbocikliba i ET-a nakon progresije bolesti na minimalno četiri linije liječenja, a u sklopu programa milosrdne primjene lijeka. (30) U toj skupini pretretiranih bolesnica stabilizacija bolesti postignuta je u njih 58,3%. Nijedna bolesnica nije imala djelomični ni potpuni odgovor na liječenje. Medijan PFS-a iznosio je 4,8 mjeseci, a medijan OS-a 11 mjeseci, s minimalnom toksičnošću, što je bolje od rezultata liječenja monokemoterapijom kao terapijom izbora za navedenu skupinu bolesnica. (31) Rezultati su usporedivi s prije objavljenim studijama koje su kombinaciju inhibitora CDK4/6 i ET-a primjenjivali u kasnijim linijama liječenja. (28, 29) U 20% pretretiranih bolesnica (medijan od 5 linija liječenja) vrijeme do progresije bolesti imalo je raspon između 15 i 25 mjeseci, što nameće potrebu definiranja pouzdanih biomarkera za selektiranje podskupine bolesnica koje imaju znatne dobrobiti od inhibitora CDK4/6. (30)

Profil toksičnosti inhibitora CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2

Inhibitori CDK 4/6 imaju relativno prihvatljiv sigurnosni profil. (32) Toksičnost palbocikliba i ribocikliba pretežno je hematološka. Neutropenija uzrokovana inhibitorima CDK4/6 razlikuje se od one uzrokovane kemoterapijom. (33) Posljedica je antiproliferativnoga, a ne citotoksičnog djelovanja na prekursorske stanice u koštanoj srži. (33) Učestalost neutropenije visokoga gradusa relativno je velika, ali uz rijetku pojavnost febrilne neutropenije. (32) U studiji PALOMA-1 neutropenija gradusa 3 i 4 zabilježena je u gotovo polovice bolesnica koje su primale palbociklib i letrozol u usporedbi s njih svega 1% u skupini koja je primala samo letrozol. (20) Leukopenija je zabilježena u 19% bolesnica na palbociklibu/letrozolu, dok u skupini koja je primala samo letrozol nije zabilježena. Učestalost umora iznosila je 4% u grani s kombinacijskom terapijom naspram 1% u kontrolnoj grani. Teške neželjene posljedice poput boli u leđima, plućne embolije i proljeva pojavile su se u 2%, 4% i 2% bolesnica koje su primile palbociklib. U ovoj studiji nije bilo slučajeva febrilne neutropenije. Prema studiji PALOMA-3, učestalost neželjenih posljedica bila je znatno veća u grani koja je primala kombinaciju palbocikliba i fulvestranta u odnosu prema samom fulvestrantu. (24) To se odnosilo na neutropeniju (62% naspram 0,6%), leukopeniju (25,2% naspram 0,6%), anemiju (2,6% naspram 1,7%), trombocitopeniju (2,3% naspram 0%) te umor (2% naspram 1,2%). (24) U studiji MONALEESA-2 najčešće prijavljene neželjene posljedice svih stupnjeva u skupini koja je primala ribociklib bile su neutropenija, mučnina, infekcije, umor i proljev. (22) Nuspojave gradusa 3 i 4, koje su bile češće u ribociklipskoj grani nego pri placebu, jesu neutropenija (59,3% prema 0,9%) i leukopenija (21% prema 0,6%). (22) U bolesnica koje su primile ribociklib zabilježen je porast vrijednosti aspartat transaminaze i alanin transaminaze. U 9% bolesnica koje su primale ribociklib došlo je do asimptomatskog produljenja QTC-intervala. (22) Za razliku od palbocikliba i ribocikliba, abemaciklib ima nešto veći afinitet za CDK4 i drugačiji sigurnosni profil. (32, 34) Češće su gastrointestinalne neželjene posljedice, prije svega proljev. Pojava proljeva, uglavnom blažeg stupnja, prisutna je u 81,3% bolesnica na abemaciklibu. (23) Teške neželjene posljedice prijavljene su u 27,5% bolesnica koje su primile abemaciklib naspram 14,9% njih liječenih letrozolom i anastrozolom. (23) Navedene neželjene posljedice inhibitora CDK4/6 mogu biti liječene simptomatsko-suportivnom terapijom, privremenom pauzom u liječenju i eventualnim snižavanjem doze lijeka. (33) Najučestalije nuspojave i njihova pojavnost zbrojno su prikazane na Table 2.

Table 2 The most common adverse events in CDK4/6 inhibitor treatment
  Monoterapija abemaciklibom
  abemaciclib single agent
  (MONARCH-1) (34)
  Palbociklib + letrozol
  palbociclib + letrozole
  (PALOMA-2) (21)
  Ribociklib + letrozol
  ribociclib + letrozole
  (MONALEESA-2) (22)
  Abemaciklib + fulvestrant
  abemaciclib + fulvestrant
  (MONARCH-2) (25)
  Palbociklib + fulvestrant
  palbociclib + fulvestrant
  (PALOMA-3) (24)
  N = 132   N = 444   N = 334   N = 19   N = 345
  Neželjene posljedice, %
  Adverse events, %
  Svi stupnjevi
  all grades
  Stupanj 3/4
  Grade 3/4
  Svi stupnjevi
  all grades
  Stupanj 3/4
  Grade 3/4
  Svi stupnjevi
  all grades
  Stupanj 3/4
  Grade 3/4
  Svi stupnjevi
  all grades
  Stupanj 3/4
  Grade 3/4
  Svi stupnjevi
  all grades
  Stupanj 3/4
  Grade 3/4
  Neutropenija
  Neutropenia
  87,7   26,9   66   74,3   59,3   42,1   31,6   78,8   62,0
  Anemija / Anemia   68,5   0   24   5   18,6   1,2   15,8   10,5   26,1   2,6
  Trombocitopenija
  Thrombocytopenia
  41,4   2,3   16   1   NA   NA   15,8   0   19,4   2,3
  Leukopenija
  Leukopenia
  90,8   27,7   39   25   32,9   21,0   36,8   26,3   45,5   25,2
  Proljev / Diarrhea   90,2   19,7   26   1   35,0   1,2   78,9   5,3   19,1   0
  Mučnina / Nausea   64,2   4,5   35   <1   51,5   2,4   63,2   0   29,0   0
  Povraćanje / Vomiting   34,8   1,5   16   <1   29,3   3,6   42,1   5,3   14,5   0,3

U usporedbi s dosadašnjim ET-om koji smo primjenjivali u svakodnevnom radu poput AI-ja, tamoksifena ili fulvestranta, inhibitori CDK4/6 u skladu sa svojim profilom toksičnosti nalažu znatno veći nadzor i kontrolu bolesnica. Prije početka liječenja inhibitorom CDK4/6 treba prekontrolirati KKS, DKS i napraviti biokemijske pretrage krvi (jetreni enzimi). Nakon početka liječenja, a tijekom prvih dvaju ciklusa, nalazi krvi kontroliraju se svaka dva tjedna pa na početku svakog od sljedeća četiri ciklusa, a zatim prema kliničkoj indikaciji. EKG treba učiniti prije početka liječenja, 14 dana nakon početka liječenja te na početku drugog ciklusa, a zatim prema kliničkoj indikaciji. Ako se primijeti produljenje QTC-intervala, EKG valja napraviti i češće.

Pozicioniranje inhibitora CDK4/6 kao terapijske opcije u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2

Dostupne terapijske opcije za liječenje hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke trebalo bi pozicionirati u kontekstu ciljeva liječenja navedene bolesti, a to su, prije svega, osiguranje maksimalne moguće kvalitete života i produljenje preživljenja. Smjernice danas preporučuju sekvencijski ET uz inhibitore CDK4/6, osim pri visceralnoj krizi. (2, 3) Odluke o načinu liječenja trebali bi donositi multidisciplinarni timovi na temelju evaluacije obilježja bolesti i same bolesnice, ali i brojnih drugih čimbenika poput dostupnosti i cijene pojedinih lijekova. Primjena inhibitora CDK4/6 otvorila je novu perspektivu u liječenju luminalnoga metastatskog raka dojke negativnog na HER-2. Kliničke su studije potvrdile njihovu učinkovitost u pogledu potencijalne odgode (studije u prvoj liniji liječenja), ali i nadilaženja već prisutne hormonske rezistencije (studije u drugoj liniji liječenja). (2026) U oba slučaja dodatak jednog od tri inhibitora CDK4/6 dovodi do statistički značajnog i klinički znatnog produljenja PFS-a uz dobru podnošljivost. (2026) Produljenje PFS-a u prvoj i/ili drugoj liniji liječenja omogućuje bolesnicama dulji period bez napredovanja bolesti, a time i odgodu novih terapijskih opcija, poglavito kemoterapije koja svojim profilom toksičnosti narušava kvalitetu života. Do sada nema podataka o statistički značajnom produljenju OS-a dodatkom inhibitora CDK4/6. (35)

Ipak, usprkos znatnom broju kliničkih informacija iz prije opisanih registracijskih studija i dalje ćemo, a vjerojatno i trajno, imati brojna pitanja o tomu kako optimalno integrirati te lijekove u standardnu kliničku praksu, poglavito u tranzicijskim zemljama poput Hrvatske. Je li potrebno baš sve bolesnice liječiti kombinacijom inhibitora CDK4/6 i HT-a, osobito u prvolinijskoj terapiji? Možemo li dobrim selektiranjem bolesnica i nadalje u prvolinijskom liječenju rabiti samo ET? Tako vjerojatno bolesnice sa sporijim tijekom bolesti, dugačkim periodom bez bolesti (engl. Disease-free survival – DFS) nakon primjene adjuvantne terapije, malim tumorskim opterećenjem i izoliranom koštanom bolešću (gdje je učinkovit i ET), one starije dobi i sa znatnijim komorbiditetima treba započeti liječiti samo ET-om, a inhibitore CDK4/6 rezervirati za potencijalnu drugu liniju terapije. (32) Suprotno, primjena inhibitora CDK4/6 snažno se preporučuje pri prvoj liniji liječenja u kombinaciji s AI (i LHRH u premenopauzalnih bolesnica) u bolesnica s bržim tijekom bolesti, kraćim DFS-om, visceralnim rasadnicama, simptomima bolesti te mlađe dobi. Jedno od važnih pitanja na koje još nemamo siguran odgovor jest kako optimalno sekvencirati ET ili kemoterapiju nakon progresije na inhibitore CDK4/6 u liječenju hormonski ovisnoga metastatskog raka dojke. Također, slično je pitanje kada u liječenje uvrstiti inhibitore mTOR-a kao nešto toksičniju, ali ipak učinkovitu opciju. Pri donošenju odluke pomogli bi nam, a i dalje nedostaju, kvalitetni prediktivni biomarkeri s pomoću kojih bismo probrali bolesnice s potencijalnom dobrobiti od terapije inhibitorima CDK4/6. Na samom kraju, ali ne manje važne, jesu dostupnost i cijena lijeka. Osim njih, poštovati treba i pojačano opterećenje zdravstvenog sustava jer primjena inhibitora CDK4/6 iziskuje i više posjeta liječniku i više laboratorijskih pretraga od dosadašnjega standardnog ET-a, što dodatno može povećati troškove liječenja. Postavljaju se i pitanja suradljivosti samih bolesnica, kao i većih zahtjeva prema obitelji i pratnji bolesnica.

Zaključno, inhibitori CDK4/6 (palbociklib, ribociklib i abemaciklib) vrijedan su klinički i javnozdravstveni iskorak u liječenju bolesnica s metastatskim rakom dojke HR+/HER-2-. Optimalna selekcija bolesnica koje trebaju primiti te lijekove u prvoj ili drugoj liniji liječenja trebala bi se temeljiti na odluci multidisciplinarnih timova.

LITERATURA

1 

Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent, et al.. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013;49:1374–403. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2012.12.027 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23485231

2 

Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Ann Oncol. 2014;25(10):1871–88. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdu385 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25234545

3 

Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Breast. 2014;23:489–502. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.breast.2014.08.009 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25244983

4 

Onitilo AA, Engel JM, Greenlee RT, Mukesh BN. Breast cancer subtypes based on ER/PR and Her2 expression: comparison of clinicopathologic features and survival. Clin Med Res. 2009;7(1–2):4–13. DOI: http://dx.doi.org/10.3121/cmr.2008.825 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19574486

5 

Delaloge S, Ezzalfani M, Dieras V, et al. Evolution of overall survival according to year of diagnosis (2008-2014) and subtypes, among 16703 metastatic breast cancer (MBC) patients included in the real-life “ESME” cohort. J Clin Oncol. 2017;35:1078–80. DOI: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.1078

6 

Cole MP, Jones CT, Todd ID. A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI46474. Br J Cancer. 1971;25(2):270–5. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/bjc.1971.33 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5115829

7 

Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, Ioannidis JP. Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2006;98(18):1285–91. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djj357 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16985247

8 

Osborne CK, Schiff R. Mechanisms of Endocrine Resistance in Breast Cancer. Annu Rev Med. 2011;62(1):233–47. DOI: http://dx.doi.org/10.1146/annurev-med-070909-182917 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20887199

9 

Rugo HS, Vidula N, Ma C. Improving Response to Hormone Therapy in Breast Cancer: New Targets, New Therapeutic Options. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e40–54. DOI: http://dx.doi.org/10.1200/EDBK_159198 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27249746

10 

Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013;30:870–84. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s12325-013-0060-1 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24158787

11 

Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol. 2012;30:2718–24. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22565002

12 

Friend S, Royce M. The Changing Landscape of Breast Cancer: How Biology Drives Therapy. Medicines (Basel). 2016;3(1):2. DOI: http://dx.doi.org/10.3390/medicines3010002 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28930112

13 

Polk A, Kolmos IL, Kumler I, Nielsen DL. Specific CDK4/6 inhibition in breast cancer: a systematic review of current clinical evidence. ESMO Open. 2017;1(6):e000093. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/esmoopen-2016-000093 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28848657

14 

Dickson MA. Molecular pathways: CDK4 inhibitors for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2014;20:3379–83. DOI: http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-1551 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24795392

15 

Finn RS, Aleshin A, Slamon DJ. Targeting the cyclin-dependent kinases (CDK) 4/6 in estrogen receptor-positive breast cancers. Breast Cancer Res. 2016;18(1):17. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13058-015-0661-5 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26857361

16 

Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, et al. Expression and amplification of cyclin genes in human breast cancer. Oncogene. 1993;8:2127–33. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8336939

17 

Zwijsen RM, Wientjens E, Klompmaker R, van der Sman J, Bernards R, Michalides RJ. CDK-independent activation of estrogen receptor by cyclin D1. Cell. 1997;88(3):405–15. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81879-6 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9039267

18 

Thangavel C, Dean JL, Ertel A, et al. Therapeutically activating RB: reestablishing cell cycle control in endocrine therapy-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2011;18:333–45. DOI: http://dx.doi.org/10.1530/ERC-10-0262 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21367843

19 

Barnes DM, Gillett CE. Cyclin D1 in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 1998;52:1–15. DOI: http://dx.doi.org/10.1023/A:1006103831990 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10066068

20 

Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16:25–35. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71159-3 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25524798

21 

Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375:1925–36. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1607303 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27959613

22 

Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(18):1738–48. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1609709 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27717303

23 

Di Leo A, Toi M, Campone M, Sohn J, Paluch-Shimon S, Huober J, et al.; 236O_PR. MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for patients with HR+/HER2- advanced breast cancer. Ann Oncol 2017;28(Suppl._5):v605–49.

24 

Turner NC, Ro J, Andre F, et al. Palbociclib in Hormone-Receptor Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2015;373:209–19. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1505270 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26030518

25 

Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875–84. DOI: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28580882

26 

Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):904–15. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30292-4 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29804902

27 

Martin M, Hurvitz SA, Chan D, et al. Final results of NeoMONARCH: A phase 2 neoadjuvant study of abemaciclib in postmenopausal women with hormone receptor positive (HR+), HER2 negative breast cancer (BC). The 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; 5.–9. prosinca 2017.;PD5-01.

28 

DeMichele A, Clark AS, Tan KS, et al. CDK 4/6 inhibitor palbociclib (PD0332991) in Rb+ advanced breast cancer: phase II activity, safety, and predictive biomarker assessment. Clin Cancer Res. 2015;21(5):995–1001. DOI: http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2258 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25501126

29 

Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218–24. DOI: http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0754 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28533223

30 

Ban M, Mise BP, Majic A, Drazic I, Vrdoljak E. Efficacy and safety of palbociclib in heavily pretreated patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer. Future Oncol. 2018;14:537–44. DOI: http://dx.doi.org/10.2217/fon-2017-0491 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29164917

31 

Bakker JL, Wever K, van Waesberghe JH, et al. What is the benefit of treatment with multiple lines of chemotherapy for patients with metastatic breast cancer? A retrospective cohort study. Cancer Epidemiol. 2015;39:848–53. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.canep.2015.09.010 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26651445

32 

Xu H, Yu S, Liu Q, et al. Recent advances of highly selective CDK4/6 inhibitors in breast cancer. J Hematol Oncol. 2017;10:97. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/s13045-017-0467-2 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28438180

33 

Spring LM, Zangardi ML, Moy B, Bardia A. Clinical Management of Potential Toxicities and Drug Interactions Related to Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Breast Cancer: Practical Considerations and Recommendations. Oncologist. 2017;22:1039–48. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0142 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28706010

34 

Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR(+)/HER2(-) Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23:5218–24. DOI: http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-0754 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28533223

35 

Echavarria I, Jerez Y, Martin M, Lopez-Tarruella S. Incorporating CDK4/6 Inhibitors in the Treatment of Advanced Luminal Breast Cancer. Breast Care (Basel). 2017;12:296–302. DOI: http://dx.doi.org/10.1159/000481656 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29234248


This display is generated from NISO JATS XML with jats-html.xsl. The XSLT engine is libxslt.

[engleski]

Posjeta: 259 *