Skoči na glavni sadržaj

Izvorni znanstveni članak

https://doi.org/10.26800/LV-142-11-12-55

Eltrombopag in the treatment of aplastic anemia in Croatia – a CROHEM study

Dražen Pulanić orcid id orcid.org/0000-0002-1177-8921
Ena Ranković
Ivan Krečak
Viktor Blaslov
Marijo Vodanović
Ana Boban
Velka Gverić-Krečak
Marinka Jakić-Bubalo
Lana Desnica
Zinaida Perić
Toni Valković
Ranka Serventi-Seiwerth
Silva Zupančić Šalek
Igor Aurer


Puni tekst: engleski pdf 329 Kb

str. 372-372

preuzimanja: 238

citiraj

Puni tekst: hrvatski pdf 329 Kb

str. 372-376

preuzimanja: 134

citiraj

Preuzmi JATS datoteku


Sažetak

Aim: The aim of this study was to present the first Croatian experience with eltrombopag (a pero-ral thrombopoietin receptor agonist) as the novel treatment option for aplastic anemia (AA). Patients and Methods: This was a retrospective analysis on the use of eltrombopag for adult pa-tients with acquired AA among Croatian hematology centers. Results: Between 2015 and 2019, thirteen adult patients (nine female (69%), median age 59 (26-79) years) with acquired AA were treated with eltrombopag: six of them had severe AA, six very severe AA, and one had paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with severe AA fenotype. All pa-tients received eltrombopag after at least one previous line of treatment, either as a monotherapy or in combination with cyclosporine +/- low dose methylprednisolone. Hematological response was achieved in seven (54%) patients: complete remission in four, partial remission in two, and minimal response in one patient, while six (46%) patients were refractory. Median duration of eltrombopag administration was four (1,5-40) months. Median dose of eltrombopag was 150 mg per day and adverse events were consistent with the known safety data of the drug. Sixty-nine percent of the patients were still alive at a median follow up of 16 (2-48) months. One patient who achieved minimal response relapsed after eight months of treatment and developed new cy-togenetic change (trisomy 8). Four patients died, seven (1-12) months after discontinuation of eltrombopag therapy, due to comorbidities and infections. Conclusion: Presented data from Croatian hematology centers in the real-world setting confirm that eltrombopag is an interesting new modality to treat adult patients with acquired severe AA, especially for those who are refractory to prior immunosuppressive therapy and/or unsuitable for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.

Ključne riječi

ANEMIA, APLASTIC – drug therapy; RECEPTORS, THROMBOPOIETIN – agonists; BENZO-ATES – administration and dosage, therapeutic use; HYDRAZINES – administration and dosage, therapeutic use; PYRAZOLES – administration and dosage, therapeutic use; TREATMENT OUTCOME; CROATIA

Hrčak ID:

251399

URI

https://hrcak.srce.hr/251399

Datum izdavanja:

2.2.2021.

Podaci na drugim jezicima: hrvatski

Posjeta: 1.521 *




Aplastična anemija (skr. AA) bolest je koja zahvaća multipotentne matične krvotvorne stanice u koštanoj srži, zbog čega nastaje hipocelularna ili acelularna koštana srž, što rezultira pancitopenijom u perifernoj krvi. (14) Riječ je o rijetkoj bolesti s incidencijom od 2 do 5 oboljelih na milijun osoba na godinu. (14) Većinom je AA stečena bolest, dok rijetko nastaje kao posljedica nasljednog poremećaja poput Fanconijeve anemije. Stečena AA najčešće je idiopatska, no može biti i sekundarna, uzrokovana virusnim infekcijama, lijekovima, metaboličkim ili autoimunosnim poremećajima. U patofiziologiji stečene AA najvažniji su autoreaktivni T-limfociti, aktivirani toksičnom noksom, koji zatim suprimiraju ili uništavaju ishodišne matične krvotvorne stanice u koštanoj srži. (14) Klinički simptomi AA posljedica su citopenije periferne krvi. Uz blaže do izražene simptome hemoragijske dijateze zbog trombocitopenije prisutni su i simptomi anemije (umor, slabost, blijeda koža, zaduha…) i/ili neutropenije (ponavljane infekcije). Teška AA definira se hipocelularnošću koštane srži (celularnost manja od 25% ili celularnost od 25 do 50% s manje od 30% krvotvornih stanica u bioptatu koštane srži) i citopenijom u perifernoj krvi s barem dva od ova tri obilježja: a) manje od 20 × 109/L retikulocita, b) manje od 0,5 × 109/L neutrofilnih granulocita i c) manje od 20 × 109/L trombocita. Vrlo teška AA ima manje od 0,2 × 109/L neutrofilnih granulocita, uz ostale kriterije kao i teška AA. Neteška AA ne ispunjava kriterije ni za tešku niti za vrlo tešku aplastičnu anemiju uz hipocelularnost koštane srži. (14)

Strategija liječenja AA ovisi o težini bolesti i dobi bolesnika. Također, potrebno je liječiti potencijalno reverzibilni uzrok aplazije u sekundarnoj stečenoj AA. Za sve bolesnike važna je potporna terapija (transfuzijsko liječenje, profilaksa i liječenje infekcija). (14) Najučinkovitija metoda liječenja teške i vrlo teške AA jest transplantacija alogenih krvotvornih matičnih stanica (skr. aloTKMS). AloTKMS od srodnog donora s identičnim HLA-om prva je linija liječenja AA u bolesnika mlađih od 40 godina, (14) a, prema nekim radovima, i onih do 50 godina. (5,6) Za starije bolesnike aloTKMS metoda je izbora nakon neuspjeha liječenja imunosupresivnom terapijom (ako su podobni za takav način liječenja). (14) U starijih bolesnika i onih koji nisu kandidati za aloTKMS ili nemaju odgovarajućeg donora primjenjuje se imunosupresivna terapija (skr. IST) kombinacijom antitimocitnoga globulina (skr. ATG) i ciklosporina (skr. CSP). (14) Terapijski odgovor na standardni IST kreće se između 60 do 70%, međutim, u oko 35% bolesnika koji su inicijalno odgovorili na IST dolazi do povrata bolesti. (14) Stari bolesnici s teškim komorbiditetima nisu podobni za agresivnu terapiju (ni za aloTKMS niti za intenzivan IST), nego mogu imati zadovoljavajuću kvalitetu života samo uz potpornu terapiju.

Nova terapijska opcija pri liječenju AA jest eltrombopag, oralni agonist trombopoetinskog receptora, inicijalno odobren za liječenje imunosne trombocitopenije (skr. ITP). Novija su istraživanja pokazala da je učinkovit i u liječenju teške AA. (7,8) Eltrombopag potiče krvotvorni odgovor u sve tri loze u bolesnika s refraktornom teškom AA. (7) Veže se za trombopoetinski receptor c-MPL, izražen na krvotvornim matičnim stanicama, dovodeći do njihove proliferacije i ekspanzije, a možda ima i imunomodulatorne učinke. Rezultati kliničke studije faze II u bolesnika s refraktornom teškom AA pokazali su odgovor u 40% bolesnika na monoterapiju eltrombopagom, (7,8) što je dovelo do odobrenja tog lijeka za liječenje relapsno refraktorne teške AA u SAD-u (engl. Food and Drug Administration – skr. FDA) i Europi (engl. European Medicines Agency – skr. EMA). (9) Dodavanje eltrombopaga standardnom IST-u u prvoj liniji liječenja teške AA povezano je s višom stopom hematološkog odgovora nakon šest mjeseci u usporedbi s povijesnim kontrolama. (10) Eltrombopag je, prema sažetku opisa svojstava lijeka odobrenom od EMA-e, indiciran u odraslih bolesnika sa stečenom teškom AA koji su ili refraktorni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani i neprikladni za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica, (9) dok je američka FDA proširila indikaciju za eltrombopag i za prvu liniju liječenja teške AA u kombinaciji sa standardnim IST-om u odraslih bolesnika, kao i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine ili starijih. (11) U ovom radu prikazujemo prve rezultate primjene eltrombopaga u Hrvatskoj pri liječenju odraslih bolesnika s aplastičnom anemijom.

Materijal i metode

U sklopu aktivnosti Radne skupine za benigne hematološke bolesti Hrvatske kooperativne grupe za hematološke bolesti (skr. KROHEM) provedena je retrospektivna analiza primjene eltrombopaga u liječenju bolesnika s aplastičnom anemijom u hrvatskim hematološkim centrima. Sudjelovala su četiri hematološka centra koja su bolesnike s AA liječili eltrombopagom: Klinički bolnički centar Zagreb, Klinički bolnički centar Split, Klinički bolnički centar Rijeka i Opća bolnica Šibenik. Analizirani su samo bolesnici koji su primali terapiju eltrombopagom barem 6 tjedana. Kompletna remisija (KR) definirana je kao oporavak krvne slike s hemoglobinom > 100 g/L, neutrofilima > 1,5 × 109/L i trombocitima > 100 × 109/L. Parcijalna remisija (PR) definirana je kao transfuzijska neovisnost s bilo kojim stupnjem poboljšanja krvne slike. Minimalan odgovor određen je kao poboljšanje u jednoj liniji ili više njih, bez ispunjavanja uvjeta PR-a, dok se izostanak odgovora odnosio na bolesnike koji nisu zadovoljavali nijedan od navedenih kriterija. Prisutnost klona paroksizmalne noćne hemoglobinurije (skr. PNH) detektirana je protočnom citometrijom. Dijagnoza AA postavljena je prema etabliranim dijagnostičkim kriterijima. (24) Podatci su analizirani deskriptivnim statističkim metodama i grafičkim prikazima.

Rezultati

Od ožujka 2015. godine do svibnja 2019. godine trinaestero odraslih bolesnika (9 žena (69%), medijan dobi 59 (26 – 79) godina) sa stečenom AA liječeno je eltrombopagom u hrvatskim hematološkim centrima. Šestero ih je imalo tešku aplastičnu anemiju, 6-ero vrlo tešku, a 1 PNH s fenotipom teške AA (Table 1). U još 5-ero bolesnika metodom protočne citometrije detektiran je mali klon PNH (od 1 do 5%) prije započinjanja primjene eltrombopaga. Dvoje bolesnika imalo je citogenske promjene (jedan bolesnik duplikaciju 1q25, a jedna bolesnica nedostatak kromosoma X) prije početka liječenja eltrombopagom. Svi su bolesnici primili eltrombopag nakon najmanje jedne prethodne linije terapije za AA (raspon od 1 do 4 prethodne linije terapije). Jedna bolesnica prethodno je liječena pomoću dva aloTKMS-a, 5-ero bolesnika prije eltrombopaga primilo je ATG s CSP-om, dok su ostali prije eltrombopaga liječeni različitim kombinacijama i linijama terapije (sedmero bolesnika CSP-om s metilprednizolonom, tri samo CSP-om, dva samo metilprednizolonom, a jedna je bolesnica primala danazol pa eritropoetin), uz transfuzijsku potporu. Medijan vremena od dijagnoze do uvođenja eltrombopaga u terapiju bio je 7 mjeseci (raspon 2 – 276 mjeseci) (Table 1).

Table 1 Patients with acquired AA treated with eltrombopag in Croatia
Karakteristike bolesnika/Patients’ characteristicsN (%)
Spol/Sex
  Ženski/Female9 (69%)
  Muški/Male4 (31%)
  Dob (medijan, raspon)/Age (median, range)59 (26 – 79)
Dijagnoza/Diagnosis
  Teška AA/Severe AA6 (46%)
  Vrlo teška AA/Very Severe AA6 (46%)
  PNH s fenotipom teške AA/PNH with very severe AA phenotype1 (8%)
  Prisutan klon PNH/PNH clone present6 (46%)
  Citogenske promjene/Cytogenetic changes2 (15%)
  Prethodne linije terapije (medijan, raspon)/Previous lines of treatment (median, range)1 (1 – 4)
  Vrijeme od dijagnoze do uvođenja eltrombopaga u mjesecima (medijan, raspon)/Time from diagnosis to eltrombopag treatment in months (median, range)7 (2 – 276)
Način primjene eltrombopaga/Eltrombopag administration
  Monoterapija/Monotherapy3 (23%)
  uz CSP/with CSP6 (46%)
  uz steroid/with steroid4 (31%)
  Trajanje terapije eltrombopagom u mjesecima (medijan, raspon)/Duration of eltrombopag treatment in months (median, range)4 (1,5 – 40)

CSP – ciklosporin/cyclosporine, AA – aplastična anemija/aplastic anemia, PNH – paroksizmalna noćna hemoglobinurija/paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Tri bolesnika primila su eltrombopag kao monoterapiju, 6-ero bolesnika liječeno je kombinacijom eltrombopaga i CSP-a, a 4 su bolesnika uz eltrombopag primala i niske doze metilprednizolona.

Hematološki odgovor postignut je u 7-ero (54%) bolesnika. Kompletnu remisiju postigla su 4 bolesnika, parcijalnu remisiju 2 bolesnika, minimalan odgovor jedna bolesnica, a njih 6-ero (46%) bilo je refraktorno na eltrombopag (Figure 1). Medijan trajanja primjene eltrombopaga bio je 4 mjeseca (1,5 – 40 mjeseci). Srednja doza eltrombopaga bila je 150 mg na dan. U dva bolesnika zabilježen je porast jetrenih transaminaza zbog čega je u jednog bolesnika prekinuto primanje eltrombopaga, a ujedno je bio i refraktoran na terapiju. U bolesnice, koja je inicijalno postigla minimalan odgovor, poslije 8 mjeseci liječenja razvio se relaps AA uz razvoj nove citogenske promjene (trisomija 8), nakon čega joj je prekinuto davanje eltrombopaga.

Figure 1 Results of eltrombopag treatment of patients with acquired AA in Croatian hematology centers
LV-142-372-f1

Nije uočen trend boljeg odgovora pojedinih podskupina bolesnika (podijeljenih prema kombinaciji lijekova, prema broju prethodnih linija terapije, s obzirom na prijašnju kombinaciju ATG-a i CSP-a ili onih s teškom AA u odnosu prema onima s vrlo teškom AA).

Nakon medijana praćenja od 16 (2 – 48) mjeseci 9-ero (69%) bolesnika i dalje je živo. Četiri su bolesnika umrla, tri s teškom AA i jedan s vrlo teškom AA, i to 7 (1 – 12) mjeseci poslije prekida terapije eltrombopagom, zbog komorbiditeta i infekcija.

Rasprava

Eltrombopag je svakako zanimljiva nova terapijska opcija u liječenju AA. Prema sažetku opisa svojstava lijeka odobrenom od EMA-e, indiciran je u odraslih bolesnika sa stečenom teškom AA koji su ili refraktorni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili jako pretretirani i neprikladni za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica. (9) Američka FDA proširila je indikaciju za eltrombopag i za prvu liniju liječenja teške AA u kombinaciji sa standardnim IST-om u odraslih bolesnika, kao i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine ili starijih. (11) Međutim, u svakodnevnoj kliničkoj praksi eltrombopag se često primjenjuje i u drugim terapijskim linijama i kombinacijama liječenja. (12,13) Primjerice, u radu koji je opisao uporabu eltrombopaga u Europi izvan kliničkih studija, 71,1% bolesnika s AA primalo je lijek ili kao prvu liniju terapije ili kao dio kombinirane terapije s drugim lijekovima neovisno o broju terapijskih linija. (13) Doziranje eltrombopaga u AA drukčije je nego u ITP-u, s višom dnevnom dozom lijeka i duljim vremenom dokad trebamo procijeniti učinkovitost terapije u odnosu prema primjeni lijeka u ITP-u. (9) Liječenje ne smije počinjati u bolesnika s postojećim citogenskim abnormalnostima na kromosomu 7. Liječenje eltrombopagom u AA u odraslih potrebno je započeti dozom od 50 mg jedanput na dan (za bolesnike azijskog podrijetla 25 mg/dan). Hematološki odgovor nalaže titraciju doze, do maksimalno 150 mg na dan. (9)

U objavljenim studijama navodi se apsolutni broj retikulocita prije započinjanja terapije eltrombopagom kao navješćivač (prediktor) odgovora na primanje lijeka, (7,8) dok dob, broj neutrofila, broj prijašnjih ciklusa imunosupresivne terapije, vrijeme od posljednjeg ciklusa imunosupresivne terapije, trajanje dijagnoze AA te primarno refraktorna bolest u odnosu prema relapsno refraktornoj bolesti nisu bili prediktori odgovora na primanje eltrombopaga, (7,8) kao ni razine trombopoetina. (8) U multivarijatnoj analizi studije uporabe eltrombopaga pri AA u stvarnom životu kombinacijska terapija eltrombopag + CSP + ATG bila je prediktor odgovora u odnosu prema monoterapiji eltrombopagom (p = 0,04). (13)

U naših bolesnika s AA, koji su primili barem jednu prethodnu liniju terapije, peroralnim eltrombopagom postignut je odgovor u njih 54%. Bolesnici su eltrombopag općenito dobro podnosili. Kod jednoga je zabilježena hepatotoksičnost koja je dovela do prekida liječenja eltrombopagom, no taj je bolesnik bio i refraktoran na terapiju. Nije zabilježen nijedan tromboembolijski incident. U jedne bolesnice, koja je inicijalno postigla minimalan odgovor, poslije 8 mjeseci liječenja nastala je nova citogenska promjena (trisomija 8) uz relaps AA, nakon čega joj je prekinuto davanje eltrombopaga.

Eltrombopag u liječenju AA terapijska je opcija koja obećava, no i dalje ostaju otvorena neka pitanja – optimalna uporaba lijeka, potreba za istodobnom imunosupresivnom terapijom, hoće li se rabiti i u sklopu aloTKMS-a, prediktori odgovora ili relapsa. U svijetu se provodi više kliničkih istraživanja koja bi mogla odgovoriti na neka od ovih pitanja. (14)

Tijekom nedavnoga, virtualno održanog kongresa Europskog udruženja za transplantaciju krvi i koštane srži (engl. European Society for Blood and Marrow Transplantation – EBMT) nagrađen je rad Radne skupine za tešku aplastičnu anemiju EBMT-a o prospektivnoj multicentričnoj studiji faze III koja je uspoređivala učinak prethodno neliječenih bolesnika s teškom AA koji su primali konjski ATG + CSP + eltrombopag (96 bolesnika) u odnosu prema onima koji su primali konjski ATG + CSP (101 bolesnik). Primarni cilj studije bio je hematološki kompletan odgovor tri mjeseca poslije početka terapije, što je statistički značajno bolje postignuto u skupini koja je primala ATG + CSP + eltrombopag (21,9% naspram 9,9%; p = 0,012). Sveukupan odgovor (koji je uključivao kompletan i parcijalan odgovor) bio je 59,4% u bolesnika koji su primali ATG + CSP + eltrombopag u odnosu prema 31,7% u onih koji su primali ATG + CSP. Nuspojave su bile podjednake u obje skupine bolesnika. Autori zaključuju da rezultati ove prospektivne studije faze III podupiru kombinaciju konjskog ATG-a, CSP-a i eltrombopaga kao sljedećeg standarda prve linije liječenja bolesnika s teškom i vrlo teškom AA koji nisu prikladni za aloTKMS. (15)

I dalje je potreban određen oprez zbog moguće klonske evolucije i transformacije u mijelodisplaziju uz primanje eltrombopaga. Incidencija klonskih poremećaja u objavljenim studijama iznosila je 19%, s pojavom displastičnih promjena u 5% bolesnika. (16)

Rezultati naše studije prikazuju prva iskustva liječenja AA eltrombopagom u Hrvatskoj u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Iako opisujemo relativno malen broj bolesnika, riječ je o svim odraslim bolesnicima u Hrvatskoj s tom rijetkom i teškom bolesti koji su liječeni novim modalitetom terapije u opisanom razdoblju. Potrebno je dulje praćenje ovih bolesnika, a podatci dobiveni liječenjem bolesnika u stvarnom životu izvan kliničkih ispitivanja dodatno će utvrditi poziciju eltrombopaga u liječenju bolesnika s AA.

Notes

[1] Conflicts of interest Izjava o sukobu interesa:

Autori izjavljuju da nisu ni u kakvom sukobu interesa. Pisanje ovog rada nije financijski potpomognuto.

LITERATURA

1 

Bacigalupo A. How I treat aplastic anaemia. Blood. 2017;129(11):1428–36. https://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28096088

2 

Pulanić D, Desnica L. Aplastična anemija – dijagnostika i liječenje te složene bolesti. Medix. 2019;136/137:151–5.

3 

Pulanić D, Desnica L, Boban A, et al. Hrvatske smjernice za dijagnostiku i liječenje stečene aplastične anemije u odraslih. Bilten Krohema. 2020;12(1):42–7.

4 

Killick SB, Bown N, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016;172(2):187–207. https://doi.org/10.1111/bjh.13853 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26568159

5 

Meyers G, Maziarz RT. Is it time for a change? The case for early application of unrelated allo-SCT for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant. 2010;45(10):1479–88. https://doi.org/10.1038/bmt.2010.134 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20603622

6 

Aljurf M, Al-Zahrani H, Van Lint MT, Passweg JR. Standard treatment of acquired SAA in adult patients 18–40 years old with an HLA-identical sibling donor. Bone Marrow Transplant. 2013;48:178–9. https://doi.org/10.1038/bmt.2012.223 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23165494

7 

Desmond R, Townsley DM, Dumitriu B, et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014;123(12):1818–25. https://doi.org/10.1182/blood-2013-10-534743 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24345753

8 

Olnes MJ, Scheinberg P, Calvo KR, et al. Eltrombopag and improved hematopoiesis in refractory aplastic anemia. N Engl J Med. 2012;367(1):11–9. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1200931 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22762314

9 

EMA. Sažetak opisa svojstava lijeka Revolade (eltrombopag). Posljednji odobreni sažetak. Dostupno na:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/revolade-epar-product-information_hr.pdf. Pristupljeno: 28. 6. 2020.

10 

Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T, et al. Eltrombopag added to standard immunosuppression for aplastic anemia. N Engl J Med. 2017;376(16):1540–50. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1613878 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28423296

11 

FDA. Odobrene indikacije za lijek Promacta (eltrombopag). Dostupno na:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/022291s021lbl.pdf. Pristupljeno: 28. 6. 2020.

12 

Hwang Y-Y, Gill H, Chan T, et al. Eltrombopag in the management of aplastic anaemia: real-world experience in a non-trial setting. Hematology. 2018;23(7):399–404. https://doi.org/10.1080/10245332.2017.1422306 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29303047

13 

Ecsedi M, Lengline É, Knol-Bout C, et al. Use of eltrombopag in aplastic anemia in Europe. Ann Hematol. 2019;98(6):1341–50. https://doi.org/10.1007/s00277-019-03652-8 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30915499

14 

Scheinberg P. Activity of eltrombopag in severe aplastic anemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2018;2018(1):450–6. https://doi.org/10.1182/asheducation-2018.1.450 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30504345

15 

de Latour RP, Marsh J, Iacobelli S, et al. Results of the EBMT SAAWP phase III prospective randomized multicenter RACE study of horse ATG and cyclosporin with or without eltrombopag in naïve SAA patients. EBMT 2020 46th Annual Meeting Congress Abstract – Van Bekkum Award. Dostupno na:https://www.professionalabstracts.com/ebmt2020/iPlanner/#/presentation/776. Pristupljeno: 7. 9. 2020.

16 

McCormack PL. Eltrombopag: a review of its use in patients with severe aplastic anaemia. Drugs. 2015;75(5):525–31. https://doi.org/10.1007/s40265-015-0363-4 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25700916


This display is generated from NISO JATS XML with jats-html.xsl. The XSLT engine is libxslt.