Gordon Holmes je 1908. godine prvi put opisao i publicirao rijetku autosomno-recesivnu neurodegenerativnu bolest koja nastupa u odrasloj dobi, nazvanu Gordon Holmesov sindrom (GHS). Tipična klinička prezentacija ovog sindroma karakterizirana je ataksijom, kojoj ponekad prethodi dizartrija, hipogonadotropnim hipogonadizmom uz usporenje puberteta i slabiju razvijenost sekundarnih spolnih osobina te u početku blagim kognitivnim poremećajem s postupnim razvojem demencije. (1) GHS najčešće započinje u odrasloj dobi, no može se manifestirati od djetinjstva, pa sve do četrdesete godine života. (2–8) Gotovo stotinu godina nakon prvog opisa GHS-a napredak u genetskom testiranju omogućio je genetsku karakteristiku ovog fenotipa uzrokovanog mutacijom gena RNF216. (9,10) RNF (engl. Really Interesting New Gene finger) su proteini koji se nalaze u stotinama proteina s vrlo važnom ulogom u transmisiji ubikvitina prema drugim tvarima kao i prema samim RNF proteinima. RNF216 gen dešifrira E3 ubikvitin-protein ligazu koja je uključena u autofagocitozu i celularnu homeostazu. (9–13) Brojna istraživanja bolesnika s GHS-om potvrdila su mutaciju gena RNF216. (11–13) Daljnja istraživanja identificirala su digeničku homozigotnu mutaciju u genu RNF216 i OTUD4 koji dešifriraju proteine odgovorne za regulaciju ubikvitinacije, ukazujući da se radi o poremećaju koji je odgovoran za homeostatske stanične procese i koji može uzrokovati patološke poremećaje malog mozga, hipokampalne, hipotalamičke regije mozga te hipofizno-reproduktivne funkcije, kao i oštećenja bijele tvari mozga. (9–13) Osim mutacije RNF216 i OTUD4 povezane s ubikvitinacijom, nešto recentnije nađena je i mutacija gena STUB1. (14)
Pokazalo se da izolirana ili kombinirana mutacija gena RNF216 uzrokuje tipičnu kliničku simptomatiku GHS-a, s mogućnošću razvoja i drugih neuroloških ili neneuroloških poremećaja poput poremećaja pokreta ili korioidalne distrofije (Bouchard Neuhauseova bolest, Huntington-like GHS), ali i drugih mogućih kombinacija simptoma. (15–18)
Prikaz bolesnika
Bolesnica je rođena 1982. godine, od 16. godine života razvijala je povremene migrenske atake s popratnom senzornom aurom. U dvadesetim godinama života razvila je sekundarnu amenoreju. Migrenske glavobolje tada postaju rjeđe, usprkos hormonskoj nadomjesnoj terapiji. U to vrijeme primjećuje razvoj kognitivnog poremećaja koji se pogoršavao i onemogućio joj daljnje fakultetsko obrazovanje. Nakon nekoliko godina bezuspješnog nastojanja da završi započeto obrazovanje započela je radnu aktivnost asistenta u nastavi za djecu s teškoćama u razvoju. U dobi od 34 godine počinje razvijati nejasniji govor te nestabilnost u hodu. Nakon godinu dana dolazi do daljnje postupne progresije tegoba te bolesnica započinje neurološku obradu u raznim neurološkim institucijama u Hrvatskoj, koja nije dovela do dijagnoze poremećaja. U tadašnjim dijagnostičkim istraživanjima uzrok sekundarne amenoreje nije ispitan, niti je uključen u dijagnostičko razmatranje.
Prilikom naše evaluacije utvrdili smo sljedeće značajke:
Anamneza i somatski status
Menarhe s 15 godina, od 20. godine života sekundarna amenoreja, urednih vitalnih funkcija i somatskog statusa, prisutne uredno razvijene sekundarne spolne osobine, uredna kontrola sfinktera.
Neurološki pregled
Oštrina vida obostrano uredna VOU 20/20. Periferno vidno polje ispitano orijentacijski (prstom), također uredno.
Ishiara test 10/10 prikaza, obostrano uredno.
Oftalmološki okularna koherentna tomografija, uredan nalaz.
Bulbomotorika urednog nalaza s potpunim kretnjama bulbusa desno, lijevo te u vertikalnim kretnjama.
Nistagmus i dvoslike nisu registrirani.
Bez poremećaja inervacije ostalih mozgovnih živaca.
Motorička snaga na udovima uredna 5/5, tonus muskulature uredan, održavanje udova u antigravitacijskom položaju uredno.
Mišićni refleksi obostrano simetrični 2+. Trbušni i plantarni refleksi prisutni, simetrični.
Testovi koordinacije prst – nos, peta – koljeno, diskretno dismetrični obostrano, izrazitije na lijevim udovima, uz naznačen intencijski tremor.
Senzorne funkcije površinskog, dubokog i integrativnog osjeta uredne.
Registrirana je blaža disartrija.
U pokusu prema Rombergu nesigurnost – titubacija, u hodu i u tandem Rombergu izražena nestabilnost.
Kognitivno testiranje MoCA test
Vizuospacijalne i egzekutivne funkcije
Naizmjenično povlačenje između brojka i slova
Vizualno-konstrukcijske sposobnosti (crtanje kocke)
Vizualno-konstrukcijske sposobnosti (crtanje sata)
Imenovanje 3/3
Pojmovi koje treba upamtiti – bez bodovanja
Pažnja
Govor
Rezultat testa: 19/30 (normalno >25/30)
Nalaz MR mozga: konfluirajući hiperintenziteti bijele tvari čeonog i tjemenog režnja bez zahvaćanja U-vlakana. Periventrikularna bijela tvar pokazuje hiperintenzivna oštećenja s ekstenzijom u posteriorni dio kapsule interne s mrljastim hiperintenzitetima u talamusu, te supkortikalnoj tvari temporalnih režnjeva, tegmentuma ponsa i malog mozga. Prisutna je cerebelarna atrofija (Figure 1.).
Endokrinološkom obradom utvrđen je hipogonadotropni hipogonadizam – niska koncentracija estradiola uz nisku koncentraciju gonadotropina (estradiol < 37 pmol/l, FSH 0,5 IU/L, LH 0 IU/L) koji je uzrok sekundarnoj amenoreji. Očuvana je funkcija ostalih stanica prednjeg režnja hipofize.
Rasprava
Klinički i diferencijalno-dijagnostički pristup bolesniku s izoliranom ataksijom ili ataksijom u kombinaciji s drugim neurološkim i neneurološkim simptomima ozbiljan je dijagnostički izazov. Bolesnica koju prikazujemo prezentirala se trunkalnom i apendikularnom ataksijom, dizartrijom i kognitivnom disfunkcijom koje mogu uzrokovati različiti neuropatološki poremećaji, zbog čega je inicijalno obrađivana u više neuroloških institucija. U tom diferencijalno-dijagnostičkom razmatranju nije uključena činjenica da je u dobi od 20 godina razvila sekundarnu amenoreju niti je u tom smislu provedena dijagnostička obrada. Štoviše, ukinuta je nadomjesna hormonska terapija bez objašnjenja.
Kako je sestrična bolesnice bolovala od multiple skleroze (MS), a ataksija je bila jedan od izraženih kliničkih simptoma, radna dijagnoza u početcima obrade bila je MS, te je učinjena obrada likvora i MR mozga. Likvorski nalaz bio je uredan, a nalaz MR-a svakako nije bio tipičan za MS.
Ekstenzivne hiperintenzivne promjene u MR-u uz anamnezu migrenskih glavobolja sa senzornom aurom implicirale su drugu diferencijalno-dijagnostičku mogućnost – CADASIL (cerebralna autosomno dominantna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom).
CADASIL je hereditarna bolest koja se javlja u odrasloj dobi, a karakterizirana je izraženom genetskom penetracijom s razvojem malih duboko smještenih infarkta uzrokovanih okluzijom malih arterija mozga, koja se prezentira izraženom i progresivnom akumulacijom hiperintenzivnih promjena u mozgu. Klinički se manifestira motoričkim simptomima i kognitivnim poremećajem. CADASIL je izravno povezan s mutacijom gena NOTCH 3 na kromosomu 19. (19,20) Obiteljska anamneza kao i genetska analiza u bolesnice bili su negativni i dijagnoza CADASIL-a je isključena.
Sljedeća diferencijalno-dijagnostička mogućnost temeljena dominantno na neuroradiološkom nalazu bio je MELAS (sindrom mitohondrijske encefalomiopatije, laktocidoze i epizode poput moždanog udara). MELAS sindrom je najčešći maternalno nasljedni mitohondrijski poremećaj koji nastaje mutacijom gena MR-TL1 koji dešifrira mitohondrijski tRNA uzrokujući oštećenje mitohondrijskog stvaranja energije. Posljedica je disfunkcija u više organa kao i stvaranje difuznih hiperintenziteta u mozgu. Klinički se manifestira poremećajima sličnim moždanom udaru, demencijom, laktacidozom te ponavljajućim glavoboljama. Laktat i piruvat u serumu, kao i mišićna biopsija (engl. Ralled red fibers – RRF) bili su negativni, (21,22) te je i ova dijagnostička mogućnost odbačena.
Daljnja dijagnostička obrada nastavljena je u našoj grupi te je razmatrana mogućnost adultnog oblika Krabbeove bolesti (globoidna leukodistrofija). Krabbeova bolest karakterizirana je globoidnim nakupinama oko cerebralnih krvnih žila te u bijeloj tvari mozga. (23) U adultnom obliku klinički se manifestira sporo napredujućom ataksijom, poremećajem govora, kognitivnom disfunkcijom, ali i optičkom neuropatijom i motoričkom slabosti karaktera parapareze. U MR-u se nalaze izražene hiperintenzivne promjene bijele tvari mozga. Krabbeova bolest je nasljedna autosomno-recesivna demijelinizacijska bolest uzrokovana deficitom lizozomskog enzima galaktocerebrozidaze. (23,24) Premda su klinički simptomi i nalaz MR-a ukazivali na mogućnost adultnog oblika Krabbeove leukodistrofije dijagnoza je isključena, budući da je verificirana uredna aktivnost galaktocerebrozidaze.
Budući da je uz ataksiju i kognitivnu disfunkciju te specifičan MR nalaz s opsežnim supratentorijskim i mrljastim infratentorijskim hiperintenzivnim promjenama uz cerebelarnu atrofiju postojala i nejasna sekundarna amenoreja, zbog čega do tada nije dijagnostički obrađivana, učinjena je i endokrinološka obrada. Učinjenim pretragama utvrđen je hipogonadotropni hipogonadizam. Analizirajući veliku grupu mogućih autonomno-recesivnih cerebelarnih ataksija karakteriziranih popratnom kognitivnom disfunkcijom i amenorejom uz karakteristične hiperintenzivne promjene u MR nalazu, uočili smo podudarnost s kliničkim i MR nalazima u grupi autosomno-recesivnih ataksija koje odgovaraju sindromu uzokovanom mutacijom gena RNF216 – Gordon Holmesovom sindromu. (25–27)
MR nalaz karakterističan za Gordon Holmesov sindrom opisan je s konfluirajućim subkortikalnim talamičkim i pontinim mrljastim hiperdenzitetima te atrofičnim promjenama malog mozga, kakav je bio i MR nalaz naše bolesnice. Dosadašnja istraživanja hipogonadotropnog hipogonadizma pokazala su uzročnu povezanost s oštećenjem na hipotalamičko-hipofiznoj razini reproduktivne osovine, bez drugih oštećenja stanica prednjeg režnja hipofize. U istraživanjima se pokazalo da pulsna, repetitivna stimulacija primjenom agonista GnRH ne dovodi do povećanja FSH i LH, što upućuje na primarni hipofizni poremećaj. (4-6)
Klinička dijagnoza Gordon Holmesovog sindroma potvrđena je sekvencijskom genomskom metodom kojom je u bolesnice utvrđena složena hereterozigotna varijanta RNF216 gena (c.1816G>C; c.1482C>A) koja uzrokuje Gordon Holmesov sindrom (Variantyx laboratorij SAD).
Zaključak
U prezentirane bolesnice klinički simptomi cerebelarne ataksije, kognitivnog poremećaja te hipogonadotropnog hipogonadizma s posljedičnom sekundarnom amenorejom uputili su na Gordon Holmesov sindrom, koji je i potvrđen genetskom analizom. Radi se o vrlo rijetkom obliku autosomno-recesivne cerebelarne ataksije uzrokovanom mutacijom izazvanom inaktivacijom gena RNF216 koji sâm ili u kombinaciji s drugim genetskim mutacijama uzrokuje poremećaj ubikvinitinacije s posljedičnim razvojem neurodegeneracije i reproduktivne disfunkcije. Ovaj prikaz slučaja upućuje na značaj egzomskog sekvencioniranja koji uz pažljivu kliničku analizu omogućuje detekciju genetske promjene koja uzrokuje rijetku karakterističnu bolest.