Izvorni znanstveni članak
Pirimido-pirimidini: nova skupina inhibitora dihidrofolat reduktaze
Mihailo Banjanac
; CEMDD, GlaxoSmithKline Research Centre Zagreb, Prilaz baruna Filipovića 29, HR-10000 Zagreb, Croatia
Iva Tatic
; CEMDD, GlaxoSmithKline Research Centre Zagreb, Prilaz baruna Filipovića 29, HR-10000 Zagreb, Croatia
Zrinka Ivezic
; Nabriva Therapeutics AG, Leberstrasse 20, AT-1112 Vienna, Austria
Sanja Tomic
; Physical Chemistry Department, Ruđer Bošković Institute, Bijenička cesta 54, HR-10000 Zagreb, Croatia
Jerka Dumic
; Department of Biochemistry and Molecular Biology, Faculty of Pharmacy and Biochemistry, University of Zagreb, Ante Kovačića 1, HR-10000 Zagreb, Croatia
Sažetak
Inhibitori dihidrofolat reduktaze (DHFR), enzima koji katalizira sintezu 5,6,7,8- tetrahidrofolata, već se niz godina koriste u terapijske svrhe kao antibiotici i antimetaboliti. Premda strukturno pripadaju različitim skupinama, većina DHFR inhibitora sadrži 2,4-diamino supstituirani pirimidinski prsten. Da bi se skrenula pozornost na derivate pirimido-pirimidina kao novu vrstu inhibitora bakterijske DHFR (bDHFR), ispitana su 42 spoja te skupine pa je njihovo djelovanje uspoređeno s 18 strukturno sličnih spojeva pteridinske skupine pomoću staničnih i enzimskih modela i molekularnog uklapanja. Nekoliko spojeva iz pirimido-pirimidinske skupine pokazalo se djelotvornim (IC50≤0,05 μM) i selektivnim inhibitorima bDHFR. Utvrđeno je da su njihova inhibitorna svojstva ograničena strukturom i fleksibilnošću, što se temelji na točno određenim strukturnim motivima koji im omogućavaju uklapanje u aktivno središte bDHFR na relativno specifičan način. Prikazani rezultati predstavljaju temelj za dizajniranje novih malih molekula, inhibitora DHFR, sa zanimljivim i potencijalno selektivnim protubakterijskim svojstvima.
Ključne riječi
dihidrofolat reduktaza; uklapanje; inhibitori; pirimido[4,5-d]pirimidini-2,4-diamini; odnos strukture i aktivnosti
Hrčak ID:
39832
URI
Datum izdavanja:
7.8.2009.
Posjeta: 2.503 *