Poremećaji motiliteta želuca i uloga elektrogastrografije u njihovoj procjeni

Anatomija i mioelektrična aktivnost želuca

Želudac je šuplji mišićni organ koji se dijeli u proksimalni dio (fundus i gornji dio korpusa) i distalni dio (donji dio korpusa, antrum, pilorus). Motorna funkcija želuca ovisi o cjelovitosti probavnog sustava, signalizaciji vagusa, neurohumoralnim refleksima i motilitetu tankog crijeva. Autonomni živčani sustav regulira motilitet želuca, a glavnu ulogu ima vagus sa svojim dvojakim, sprječavajućim i potičućim utjecajem. Brzina pražnjenja želuca uvelike ovisi o volumenu, sastavu i osmolarnosti hrane odnosno tekućine u njemu. Sastav hrane utječe na hormone koji se otpuštaju iz želuca, gušterače i tankog crijeva koji potom djeluju na živčani sustav, odnosno motilitet želuca. Dio hormona (kolecistokinin, glukagonu sličan peptid 1 i leptin) usporava pražnjenje želuca, dok hormoni grelin i motilin ubrzavaju njegovo pražnjenje. (2) Tekućina se brže prazni (T_1/2 oko 20 minuta), a kruta hrana sporije (T_1/2 oko 120 min). (3) Drugi čimbenici koji usporavaju gastrično pražnjenje, uz visoki udio masnoća i visoku osmolarnost hrane, jesu neki lijekovi (antikolinergici) i neke bolesti/stanja (vagotomija, ulkus, neuropatija – dijabetička, autoimuna). Čimbenici koji ubrzavaju pražnjenje jesu prisutnost hrane u želucu, visoka osmolarnost sadržaja u duodenumu i neki lijekovi (kolinergici, metoklopramid). Brzina pražnjenja ovisi i o antralnoj distenziji, sadržaju u duodenumu, antroduodenalnoj koordinaciji i distenziji kolona.

Nakon ingestije hrane i prolaska u želudac kruti dio zaostaje u fundusu koji služi kao spremnik. Njegova relaksacija (posredovana vagusom i otpuštanjem dušičnog oksida) važna je jer smanjuje rizik od porasta unutarželučanog tlaka. (4) Nakon toga hrana odlazi prema antrumu gdje koordiniranom aktivnosti dolazi do miješanja i usitnjavanja sadržaja. Kontrakcije antruma dopuštaju samo tekućoj i fino usitnjenoj hrani prolaz u duodenum, dok se veće čestice retrogradno vraćaju prema korpusu. Koordinacijom antroduodenalne aktivnosti dolazi do opuštanja duodenuma tijekom kontrakcije antruma i prolaska hrane. I dok proksimalni dio želuca ima toničke kontrakcije, glatka muskulatura distalnog dijela pokazuje ritmičku aktivnost. (2) Ritmičke kontrakcije distalnog dijela želuca rezultat su mioelektrične aktivnosti – sporih električnih valova i superponiranih šiljaka. Spore valove generiraju Cajalove intersticijske stanice u elektrostimulacijskoj regiji smještenoj na velikoj krivini korpusa želuca i javljaju se oko tri puta u minuti. (5) Kontrakcija je mišićni odgovor na pojavu šiljatih potencijala koji se superponiraju na vrh sporog vala. (6) Što je veća amplituda sporog vala to je jača kontrakcija. Otklon od uredne ritmičke električne aktivnosti želuca ukazuje na poremećaj njegovog motiliteta. (5) U periodu između obroka želudac se čisti od neprobavljenih dijelova. U ovom periodu javlja se ciklička motorna aktivnost – migrirajući motorni kompleks (MMC) odnosno slijed kontrakcija koji se širi od želuca prema tankom crijevu svakih 90 – 120 minuta, a dijeli se u tri karakteristične faze. Nakon prve faze mirovanja slijedi druga faza koju karakteriziraju nepravilne kontrakcije različitih amplituda, a u trećoj fazi, na čiji početak utječe motilin, javljaju se pravilne kontrakcije visoke amplitude koje se šire iz jednjaka ili želuca prema distalno i tada su pilorus i duodenum relaksirani kako bi bilo omogućeno čišćenje želuca. Ako ne dođe do relaksacije pilorusa javlja se opstrukcija izlaska iz želuca odnosno želučana staza. (2)

Klinički sindromi uzrokovani poremećajem motiliteta želuca

Poremećaji motiliteta želuca mogu se očitovati različitim kliničkim sindromima. Sindrom brzog pražnjenja želuca (dumping-sindrom) uzrokuje poremećaj akomodacijskog refleksa želuca, koji je pod utjecajem vagusa, te nakon ingestije obroka dolazi do ubrzanog pražnjenja koje nastaje zbog nemogućnosti proksimalnog želuca da poveća volumen bez podizanja intraželučanog tlaka. Također ga može uzrokovati poremećaj antropilorične koordinacije kada nedovoljno usitnjeni, hiperosmolarni sadržaj dolazi u dvanaesnik i tanko crijevo uzrokujući pomak tekućine u crijevo, distenziju crijeva i pojačanu peristaltiku. Javlja se najčešće nakon fundoplikacije ili nekih drugih kirurških zahvata (vagotomije, piloroplastike, korekcije atrezije jednjaka) ili zbog bolusnog hranjenja u dvanaesnik ili jejunum. Simptome dijelimo na rane (rana sitost, mučnina, bolovi i grčevi, proljev, znojenje, palpitacije, hipotenzija) i kasne (hipoglikemija, glad, znojenje, slabost, sinkopa). Poboljšanje simptoma postiže se manjim, češćim obrocima ili kontinuiranim enteralnim hranjenjem, smanjenim unosom tekućine uz obrok, povećanjem viskoznosti obroka i sadržaja masnoće dodatkom dugolančanih masnih kiselina. Od medikamentozne terapije koriste se akarboza, oktreotid i diazoksid. (4)

Gastropareza je poremećaj koji karakterizira odgođeno pražnjenje želuca bez mehaničke opstrukcije. Incidencija u dječjoj populaciji nije još utvrđena, u mlađe djece nema razlike u raspodjeli među spolovima, dok je kod adolescenata starijih od 17 godina učestalija u djevojaka. (7) Gastropareza u djece većinom je idiopatska, ali dio je posljedica infekcije rotavirusom, Ebstein-Barrinim virusom, citomegalovirusom ili nekim drugim virusima. Može biti uzrokovana i lijekovima kao što su antikolinergici, agonisti alfa-2 adrenergika, inhibitori protonske pumpe i antagonisti histaminskih 2 receptora. Dijabetička gastropareza, česta u odraslih, u djece je rijetka s obzirom na to da se autonomna neuropatija javlja većinom tek desetak godina nakon početka bolesti. Postkirurška gastropareza uzrokovana je ozljedom vagusa, a javlja se ponekad kao komplikacija fundoplikacije te transplantacije srca ili pluća. Drugi mogući opisani uzroci gastropareze koji se češće javljaju u djece jesu alergija na proteine kravljeg mlijeka, eozinofilni gastroenteritis, celijakija i cistična fibroza. (4) Gubitak intersticijskih Cajalovih stanica opisan je kao glavni stanični poremećaj u gastroparezi, a uzrokuje disritmičnu aktivnost sporih valova. (8) Simptomi koji se javljaju uz gastroparezu jesu povraćanje (42 – 68%), bolovi u trbuhu (35 – 51%), mučnina (28 – 29%), gubitak na tjelesnoj masi, osjećaj rane sitosti i napuhnutost. (9) Iako se bolovi i mučnina javljaju odmah nakon jela, povraćanje se tipično javlja tek nekoliko sati nakon obroka. U terapiji gastropareze bitne su promjene u načinu prehrane – preporučuju se manji, češći obroci s manjim udjelom masnoća, prekida se uzimanje lijekova koji mogu ometati motornu želučanu funkciju, a kod perzistirajućih tegoba indicirana je medikamentozna terapija prokineticima. Prokinetici mogu djelovati različitim mehanizmima. Metoklopramid i domperidon su antagonisti receptora dopamina koji inače inhibira motornu aktivnost želuca. Metoklopramid dodatno djeluje antiemetički stimulirajući 5-hidroksitriptamin podtip 4 i 5, ali mu je nedostatak moguća pojava ekstrapiramidnih poremećaja, a produljeno uzimanje može uzrokovati tardivnu diskineziju te se smije koristiti najdulje tri mjeseca. Oba ova lijeka mogu produljiti QTc i dovesti do aritmija te je prije upotrebe potrebno učiniti EKG i izbjegavati istovremenu upotrebu drugih lijekova koji produljuju QTc. Makrolidi poput eritromicina i azitromicina aktiviraju receptore motilina u želucu, ali zbog tahifilaksije, brzog razvoja smanjenog odgovora na lijek, djelotvorni su samo kroz nekoliko dana.

Funkcijska dispepsija (FD) je čest problem u pedijatrijskoj populaciji, opisuje se u 3 – 27% djece i može značajno utjecati na kvalitetu života, ali i javnozdravstvene troškove. (10) FD je definirana Rimskim kriterijima IV kao tegobe u vidu boli ili nelagode u gornjem dijelu abdomena koje nisu povezane s defekacijom, osjećaj rane sitosti ili punoće, a tegobe su prisutne barem četiri dana u mjesecu i perzistiraju dva mjeseca, bez jasnog organskog uzroka. (11) Razlikuje se od sindroma iritabilnog crijeva po tome što defekacija ne dovodi do osjećaja olakšanja i nije povezana uz promjenu u konzistenciji i/ili učestalosti stolice. (4) Više čimbenika utječe na razvoj FD-a, a to su usporeno pražnjenje želuca, poremećena želučana akomodacija, visceralna hipersenzitivnost i disfunkcija vagusa, a značajna je uloga i psihičkih poremećaja poput anksioznosti i psihosomatskih tegoba. (4) U više radova opisuje se povezanost poremećaja antroduodenalnog motiliteta odnosno hipomotilitet antruma kao dio patomehanizma FD-a, ali bez patognomoničnog uzorka poremećaja motiliteta. (12–15) Empirijska terapija su inhibitori protonske pumpe, a u dijela osoba i prokinetici dovode do poboljšanja, kao i neki psihofarmaci u slučaju udruženosti s anksioznim poremećajem.

Elektrogastrografija i njezina uloga u dijagnostici poremećaja motiliteta želuca

Postoji više metoda kojima se služimo za procjenu motiliteta želuca i njegovih poremećaja. Scintigrafija pražnjenja želuca je standardna metoda procjene brzine pražnjenja želuca u kojoj se, ako je dva sata nakon jela više od 60% obroka u želucu, odnosno nakon četiri sata više od 10%, utvrđuje odgođeno pražnjenje želuca. Ultrazvuk, magnetska rezonancija, C (13) izdisajni test, SPECT (engl. single photon emission computed tomography) i antroduodenalna manometrija različite su metode kojima je moguće evaluirati različite elemente motiliteta, gastropareze i odgovora na prokinetičku terapiju. Elektrogastrografija (EGG) je također metoda procjene motiliteta želuca. Ovom neinvazivnom dijagnostičkom metodom bilježi se mioelektrična aktivnost želuca pomoću kutanih elektroda smještenih na određenim položajima na koži abdomena iznad projekcije želuca (Figure 1). (6) EGG prikazuje frekvenciju i amplitudu sporih gastričnih valova te korelira motilitetu želuca s obzirom na to da spori valovi kontroliraju frekvenciju i propagaciju želučanih kontrakcija, a njihova amplituda određuje snagu kontrakcije. Na amplitudu utječe debljina abdominalne stijenke, što onemogućuje interpersonalno uspoređivanje amplituda, ali je zato u tijeku jednog snimanja promjena amplitude prije i nakon obroka značajan parametar koji određuje uredan odgovor sporih valova. (16) Normogastrija je frekvencija sporih valova od 2 – 4 ciklusa (kontrakcije) u minuti (cpm), a devijacija od ovog ritma označava se kao bradigastrija (<2 cpm), tahigastrija (>4 cpm), koja je često ektopičan ritam, ili disritmija odnosno nepravilan ritam kontrakcija. Jedan od znakova disritmije jest također promjenjiva morfologija signala odnosno vala. (17) Gastrične disritmije uzrokuju poremećaj kontrakcija i povezane su sa simptomima mučnine i povraćanja. Disritmija može biti uzrokovana abnormalnim provođenjem, blokovima, ektopičnim pacemakerima ili retrogradnim provođenjem; bitno je znati da se disritmije mogu javiti i unutar normalnih sporovalnih frekvencija, a uredno provođenje ponekad se javlja u frekvencijama koje se ne smatraju urednim, što pojam normalne frekvencije čini spornim. (8) Relativno niska senzitivnost i specifičnost promjena u EGG-u mogu otežati razlikovanje bolesnika i zdravih kontrola. (17) EGG se smatra patološkim ukoliko se normogastrija evidentira u manje od 70% snimljenog vremena. (18) Frekvencija i amplituda razlikuju se prije i nakon obroka. U zdravih pojedinaca očekivano je da nakon obroka dolazi do porasta amplitude sporih valova, a time i do porasta snage kontrakcija, te je odnos amplituda postprandijalno naspram preprandijalno u zdravih osoba >1. Zabilježene promjene u EGG-u nakon obroka ovise o sastavu i kalorijskoj vrijednosti testnog obroka, stoga se preporučuje da obrok bude standardiziran. (6)

Figure 1 EGG electrode placement on the abdominal wall

Uspoređujući nalaz EGG-a sa scintigrafijom pražnjenja želuca bitno je znati da njihovi nalazi ne koreliraju jednoznačno, ali su ove dvije metode komplementarne u procjeni motiliteta želuca. (19) Odgođeno pražnjenje želuca može se predvidjeti patološkim nalazom EGG-a sa specifičnosti od 80% i osjetljivosti od 55 – 60%. (20)

Provođenje EGG-a

Prije same pretrage preporučuje se ukinuti sve lijekove koji utječu na motilitet želuca (antiemetici, prokinetici, antagonisti H2 receptora, inhibitori protonske pumpe) osim ako je pretraga indicirana kako bi se procijenila učinkovitost promotilitetne terapije. Ako je dijete na antibioticima zbog akutne bolesti, EGG treba odgoditi do završetka terapije. Pacijent treba šest sati prije ispitivanja biti natašte, a prilikom snimanja nikakva električna oprema, uključujući mobilne telefone, tablete, prijenosne DVD uređaje i slično, ne smije biti u blizini jer bi navedeno moglo prouzrokovati smetnje prilikom snimanja. Tijekom snimanja potrebna je i suradnja ispitanika, budući da osoba koja se testira treba mirno ležati tijekom cijelog snimanja, te je potrebno evidentirati značajnije pomicanje kako bi se kasnije uklonili artefakti. Procedura započinje postavljanjem 4 Ag/AgCl signalne elektrode na točno određene položaje (Figure 1). Snimanje traje oko 1 – 2 sata. U prvoj fazi (30 – 60 minuta) snima se osnovni ritam, a nakon konzumacije testnog obroka (10 kcal/kg) snima se postprandijalni period (30 – 60 minuta). Nakon snimanja provodi se vizualna analiza, uklanjaju se artefakti pomicanja te se zatim provodi analiza pomoću softverskog programa kojim se pojačava i filtrira snimljeni EGG signal i analizira pomoću transformacijskog sistema fast Fourier. U nalazu elektrogastrografije određuju se ovi glavni parametri: postotak određenih frekvencija u snimljenom periodu (normogastrija, bradigastrija i tahigastrija, disritmija), postotak uredne frekvencije u vremenu snimanja preprandijalno i postprandijalno, dominantna frekvencija i snaga sporih valova te dominantna reakcija na obrok odnosno promjena frekvencije i omjer amplitude nakon i prije uzimanja obroka koja bi trebala biti, kao što je već navedeno, >1. U tijeku jednog snimanja mogu se javiti svi oblici poremećaja ritma želuca. (21)

Figure 2 prikazuje jedan uredan nalaz elektrogastrografije, a naFigure 3 prikazan je patološki nalaz EGG-a u kojemu je veći udio bradigastrije preprandijalno i odsutnost adekvatnog porasta amplitude postprandijalno.

Figure 2 Normal EGG finding: the percentage of normogastria pre- and postprandially is 90%, the power ratio is 6.9

Figure 3 Pathological EGG finding: a higher pre-prandial percentage of bradygastria (50%) while postprandially there is a normal percentage of normogastria (75%) but there is no power increase, postprandial/preprandial power ratio is 0.63

Klinička važnost EGG-a

Preporučene indikacije za elektrogastrografiju Američkog društva za motilitet jesu mučnina i povraćanje nejasnog uzroka, funkcijske dispeptičke tegobe i gastropareza (22), ali može se koristiti i za procjenu djelotvotnosti prokinetičke terapije i nekih gastrointestinalnih zahvata, za procjenu zahvaćenosti želuca kod djece s kroničnom intestinalnom pseudoopstrukcijom, kao i za analizu poremećaja mioelektrične aktivnosti želuca u drugim gastroenterološkim bolestima. Nalaz EGG-a ne postavlja dijagnozu određene bolesti, ali patološki nalaz ukazuje na poremećaj motiliteta želuca kao dio patomehanizma brojnih gastrointestinalnih stanja i bolesti. (23) Ukupno je objavljeno pedesetak studija u kojima se određuju referentne vrijednosti parametara elektrogastrografije u zdravoj pedijatrijskoj populaciji ili analiziraju promjene u nalazu elektrogastrografije u različitim gastroenterološkim poremećajima. Većina studija međutim koristi različitu metodologiju, od različitog broja elektroda pomoću kojih se snima mioelektrična aktivnost želuca do različitih testnih obroka i različitog trajanja snimanja i metoda analize podataka, što značajno otežava uspoređivanje rezultata. Također, često se radi o studijama s relativno malim brojem ispitanika.

Više studija analiziralo je uredne vrijednosti EGG parametara u zdrave novorođenčadi, djece i adolescenata. Prema analizi Friesena i suradnika utvrđeno je da se kriteriji za normalan nalaz EGG-a u odraslih Američkog društva za motilitet mogu primijeniti i kod djece i adolescenata ako se koristi ista metodologija i obrok sličan onima koji su se koristili za određivanje normi u odraslih. (24) Parametri EGG-a nisu pod utjecajem indeksa tjelesne mase i spola. (25,26) Iz studija zaključujemo da postoji proces dozrijevanja sporih želučanih valova nakon rođenja. (27,28) Normogastrija se evidentira od rane gestacijske dobi, ali postaje dominantnim ritmom od 35. tjedna gestacije (29), udio normogastrije raste s dobi (30), a obrazac EGG-a približava se onom u odraslih u prvom desetljeću života. (31) Međutim, nisu sve studije pokazale ovakav obrazac – u studiji Preciosa i suradnika uzorak EGG-a sličan je u prijevremeno i terminski rođene novorođenčadi (32), a ni u studiji Lange i suradnika nisu utvrđene statistički značajne razlike u parametrima EGG-a u različitim skupinama po gestacijskoj dobi. (33) Razlike u rezultatima ovih studija moguće su i posljedica različitih protokola odnosno obroka (sadržaj i količina), različitog smještaja elektroda, opreme i softvera korištenih za analizu podataka.

Od ostalih studija koje analiziraju ulogu odstupanja u EGG-u u raznim gastroenterološkim poremećajima, najviše je studija koje analiziraju povezanosti poremećaja mioelektrične aktivnosti i FD-a, a radi bolje preglednosti navodimo navedene studije i njihove glavne zaključke tablično (Table 1). Više studija pokazalo je da osobe s FD-om imaju češće odstupanja u nalazu elektrogastrografije i zaključilo da poremećaji mioelektrične aktivnosti želuca sudjeluju u patomehanizmu nastanka funkcijske dispepsije. (12,18,34-36) Riezzo i suradnici u svojoj su studiji utvrdili da je u djece s FD-om veći postotak tahigastrije (preko 20%) i prije i poslije obroka, kao i značajno manji porast amplitude postprandijalno u odnosu na zdrave kontrole. (34) U studiji Friesena i suradnika u djece s FD-om čak 50% bolesnika je imalo odstupanja u nalazu EGG-a (35) dok je u studiji Xu i suradnika više od 60% djece s FD-om imalo veći udio disritmije preprandijalno i postprandijalno, manji udio normogastrije nego kontrole, kao i slabiji porast snage sporih valova postprandijalno. (36) Nalaz EGG-a također nam u nekim slučajevima može pomoći u odabiru terapije; tako su neke studije u odraslih pokazale da osobe s FD-om i abnormalnim nalazom EGG-a imaju bolji odgovor na terapiju prokineticima nego osobe s dispepsijom i normalnim nalazom EGG-a. (22) U djece s dispepsijom Riezzo i suradnici su pokazali da je nakon terapije prokinetikom, cisapridom, 9 od 10 djece imalo porast u udjelu i stabilnosti normogastrije. (37) U jednoj studiji na odraslima Kamiya i suradnici pokazali su da inhibitor protonske pumpe (IPP) povećava udio normogastrije preprandijalno, ali nema utjecaj na druge EGG parametre kao ni na pražnjenje želuca te su zaključili da, iako nema izravan utjecaj na motilitet, IPP poboljšava mioelektričnu aktivnost, što bi mogao biti jedan od mehanizama kako pomaže osobama s FD-om. (38)

Poremećaji motiliteta i mioelektrične aktivnosti također sudjeluju u etiopatogenezi drugih funkcijskih poremećaja kao što su sindrom iritabilnog kolona i funkcijski bolovi u abdomenu. (39,40) U studiji Uścinowicza i suradnika utvrđena su različita odstupanja mioelektrične aktivnosti želuca u djece s funkcijskim bolovima u trbuhu, na primjer veći udio bradigastrije preprandijalno, ali nije utvrđen obrazac odstupanja EGG-a koji bi razlikovao funkcijske bolove od drugih poremećaja. (41) Gastrična disritmija dio je patomehanizma nastanka i gastroezofagealnog refluksa. (42) U bolesnika sa stanjem nakon kirurške korekcije atrezije jednjaka poznato je da su česti poremećaji motililiteta jednjaka, eozinofilni ezofagitis i gastroezofagealni refluks, ali postoje pokazatelji koji ukazuju da i poremećaj motiliteta želuca doprinosi dispeptičkim tegobama ovih bolesnika. Tako su Bokay i suradnici u jednoj manjoj studiji u čak 73,3% bolesnika sa stanjem nakon operirane atrezije jednjaka utvrdili patološki EGG. (43) Povraćanje je često i u djece s bolestima centralnoga živčanog sustava (CNS) i često je posljedica gastroezofagealnog refluksa. Među djecom s bolestima CNS-a koja povraćaju u njih 62% dokazana je gastrična disritmija, a njih 32% imalo je gastroezofagealni refluks i gastričnu disritmiju. (44) Djeca sa sindromom cikličkog povraćanja također imaju poremećaje u nalazu EGG-a kao što su preprandijalna tahigastrija i izraženija postprandijalna tahigastrija, čak i kad su u asimptomatskoj fazi. (45) U bolesnika s kroničnom intestinalnom pseudoopstrukcijom (CIPO) javljaju se različita odstupanja mioelektrične aktivnosti želuca, kao i u bolesnika s cističnom fibrozom, recimo u djece s cističnom fibrozom veći je udio tahigastrije. (46,47) Kako je ranije napomenuto, dijabetička gastropareza nije česta u djece, ali je više studija pokazalo da je u djece sa šećernom bolesti tipa 1 hiperglikemija povezana s poremećajem mioelektrične aktivnosti želuca i to već u ranoj fazi bolesti. (48-50) Navedeni poremećaj može doprinijeti slabijoj kontroli glikemije, moguće neusklađenošću početka djelovanja inzulina i dotoka nutrijenata u tanko crijevo, te je u djece s dijabetesom i nejasnom slabom kontrolom glikemije korisno istražiti odstupanja u motilitetu želuca, a u slučaju odstupanja utvrđen je povoljan učinak prokinetika na metaboličku kontrolu dijabetesa. (50,51) Nalaz poremećene mioelektrične aktivnosti može se utvrditi i u djece s poremećajem jedenja, često se javlja bradigastrija, a poremećen obrazac jedenja i učestalo samoinducirano povraćanje može inducirati poremećenu mioelektričnu aktivnost želuca te se razvija začarani krug. (52)