Transplantacija srca (engl. heart transplantation, HTx) predstavlja zlatni standard u liječenju bolesnika sa zadnjim stadijem srčanog zatajivanja. Zbog ograničene dostupnosti donorskih organa, i dalje su u kliničkoj praksi potrebne razne strategije pri liječenju takvih bolesnika. (1) Bolesnici koji se prezentiraju u kritičnom kliničkom stanju uz prisutno zatajivanje jednog ili više organskih sustava, zbog niskoga minutnog srčanog volumena, predstavljaju poseban klinički izazov. Kratkoročna mehanička cirkulacijska potpora (MCS, engl. mechanical circulatory support) može hemodinamski stabilizirati bolesnika i potpomoći oporavak funkcije pojedinih organa. (1–6) Uređaji za MCS razlikuju se prema mehaničkim i hemodinamskim svojstvima te načinima ugradnje. Njihova uloga u kratkoročnoj cirkulacijskoj potpori bolesnika može biti premoštenje do transplantacije srca (BTT, engl. bridge to transplant) ili do kandidature za transplantaciju (BTC, engl. bridge to candidacy). (7)
Uređaj za potporu klijetkama (VAD, engl. ventricular assist device) CentriMag™ (Levitronix LLC, Waltham, MA) koristi se često zbog jednostavnosti ugradnje i mogućnosti duljeg trajanja mehaničke cirkulacijske potpore (odobren je za potporu do 30 dana) kao što su autori ranije opisali. (2,3)
Ovo je jedina dostupna centrifugalna pumpa za kratkotrajnu cirkulacijsku potporu s tehnologijom magnetske levitacije rotora, koja radi bez mehaničkih ležajeva ili brtvi, čime se umanjuje trenje, trošenje materijala i stvaranje topline, što u konačnici smanjuje rizik od tromboembolijskih komplikacija ili mehaničkog kvara. (2)
U ovoj studiji prikazujemo naša iskustva s korištenjem uređaja CentriMag™ u skupini bolesnika za premoštenje do transplantacije srca ili do kandidature za transplantaciju, te usporedbu s rezultatima iz nedavne literature.
Metode
Bolesnici
U ovom istraživanju retrospektivno smo analizirali bolesnike kojima je ugrađen uređaj CentriMag™ kao kratkotrajna mehanička cirkulacijska potpora sa svrhom premoštenja do transplantacije srca ili kandidature za transplantaciju u tercijarnom kardiotorakalnom transplantacijskom centru (Harefield Hospital, London, Ujedinjeno Kraljevstvo), u razdoblju od 2004. do 2019. godine. Bolesnici kojima uređaj CentriMag™ nije ugrađen radi BTT ili BTC plana liječenja, isključeni su iz studije. Istraživanje je odobreno od strane Etičkog povjerenstva bolnice i svi su bolesnici potpisali informirani pristanak. Ako je bolesnik bio bez svijesti, liječnički tim je u dogovoru s obitelji potpisao informirani pristanak.
Svi bolesnici su, unatoč maksimalnoj terapiji inotropnim lijekovima i optimalnom medikamentoznom liječenju, primljeni u kritičnom stanju na odjel intenzivne skrbi (ICU, engl. intensive care unit) te im je postavljena indikacija za MCS. Zbog različitih kontraindikacija kao što su nejasan neurološki status, ovisnost o mehaničkoj ventilaciji, srčana kaheksija ili višeorgansko zatajivanje (MOF, engl. multiple organ failure), neki bolesnici nisu bili kandidati za transplantaciju srca kao niti za dugotrajnu mehaničku potporu klijetkama. Stoga se odluka o postavljanju kratkotrajne mehaničke potpore klijetkama temeljila na kliničkoj prosudbi s ciljem da se bolesnike stabilizira i optimizira njihovo kliničko stanje kako bi se postigao oporavak funkcije organa prije nego što postanu kandidati za daljnje liječenje. Jedna od najvećih prednosti uređaja CentriMag™ u odnosu na izvantjelesnu membransku oksigenaciju (ECMO, engl. extracorporeal membrane oxygenation) sastoji se u tome što nije potreban oksigenator tako da je posljedično potreban manji stupanj antikoagulacije te je uklonjen rizik od tromboembolijskih komplikacija vezanih uz korištenje oksigenatora. Nadalje, naš cilj liječenja uz pomoć uređaja CentriMag™ bio je izbjeći razvoj sindroma sustavnoga upalnog odgovora (SIRS, engl. systemic inflammatory response syndrome) ili infekcije kako bi se ubrzao oporavak funkcije organa dok bolesnici ne postanu kandidati za transplantaciju srca. Kod bolesnika s hemodinamskim i ehokardiografskim znakovima zatajivanja desne klijetke (RVF, engl. right ventricular failure) korištena je ugradnja CentriMag™-a radi kratkotrajne cirkulacijske potpore desnoj klijetki (RVAD, eng. right ventricular assist device). Kriteriji za RVF uključivali su srčani indeks (CI, engl. cardiac index) <2,2 l/min/m2 (unatoč kontinuiranoj infuziji ≥1 inotropnih lijekova u visokoj dozi) i središnji venski tlak (engl. central venous pressure) CVP > 15 mmHg ili sistoličku disfunkciju desne klijetke na transezofagijskom ultrazvuku (TEE, engl. transoesophageal echocardiogram).
Kirurška tehnika
Kirurška tehnika je detaljno opisana u našim ranijim studijama. (2,3) Kirurški zahvat ugradnje CentriMag™-a počinje medijanom sternotomijom uz rutinsko korištenje transezofagijskog ultrazvuka. Potrebna je potpuna heparinizacija (3 mg/kg) čiji je efekt praćen mjerenjem aktiviranoga parcijalnog tromboplastinskog vremena i anti-Xa faktora. Veličina kanila prilagođena je ovisno o površini tijela bolesnika. Dovodna i odvodna kanila LVAD-a postavljene su u lijevi atrij, odnosno uzlaznu aortu. Dovodna i odvodna kanila RVAD-a postavljene su u desnu pretklijetku, odnosno glavnu plućnu arteriju. Pravilno postavljanje kanila usmjereno je uz pomoć TEE-a. Brzina pumpe prilagođena je tako da osigura CI 2,2 – 2,4 L/min, iako pumpa može isporučiti protok krvi i do 9,9 l/min. Prije zatvaranja prsnog koša heparin je neutraliziran pomoću protamina.
Glava pumpe zajedno s cijevima za krug CentriMag™-a zamijenjeni su svakih 4 – 6 tjedana ili ranije, ako je to bilo potrebno zbog pojave makroskopski vidljivih sedimenata fibrina u cijevima kruga. Intravenski heparin ponovno je primijenjen nakon kirurškog zahvata, ukoliko se drenaža iz prsišta smanjila ispod 50 ml/h. Doza se prilagođavala svakih šest sati s ciljem aktiviranoga parcijalnog protrombinskog vremena od 40 do 60 sekundi u početku, a zatim od 60 do 80 sekundi (odnosno razine anti-Xa faktora 0,2 – 0,3 i zatim 0,3 – 0,4 UI/ml). Svi su bolesnici liječeni u jedinici intenzivne skrbi gdje je provedena intenzivna fizioterapija i rana mobilizacija kako bi mogli postati kandidati za transplantaciju srca. Svaki bolesnik stavljen je na listu čekanja transplantacije srca isključivo nakon odluke donesene na sastanku multidisciplinarnoga transplantacijskog tima, ovisno o oporavku funkcije vitalnih organa i poboljšanja kliničkog stanja. Takvi bolesnici stavljeni su na hitnu nacionalnu listu visokog prioriteta.
Prikupljanje podataka
Svi klinički podatci prikupljeni su retrospektivno pregledom elektroničke i arhivirane medicinske dokumentacije. Prikupljeni podatci sastojali su se od demografskih parametara, predoperativnih kliničkih značajki, hemodinamskih parametara, laboratorijskih nalaza i ehokardiografskih nalaza. Primarni ciljevi bili su posttransplantacijsko tridesetodnevno i jednogodišnje preživljavanje. Sekundarni ciljevi bili su tridesetodnevno preživljavanje nakon implantacije CentriMag™-a te klinički ishodi nakon implantacije CentriMag™-a (rana postoperativna drenaža, trajanje potpore, rane komplikacije) i transplantacije srca.
Statistička analiza
Kategoričke varijable prikazane su kao brojevi s postotcima. Kontinuirane varijable prikazane su kao srednja vrijednost uz standardnu devijaciju ili medijan (interkvartilni raspon). Sve analize provedene su uz pomoć statističkog programa MedCalc za Windows, verzija 15.8 (MedCalc Software, Belgija).
Rezultati
Populacija
U 29 bolesnika (prosječne dobi od 37,2 ± 13,8, u rasponu od 16 do 63 godine; 21 muškarac) učinjena je implantacija uređaja CentriMag™ radi premoštenja do transplantacije srca (18 bolesnika, 62%) ili do kandidature za transplantaciju (11 bolesnika, 38%) u vremenskom razdoblju od 15 godina. Najčešći uzrok srčanog zatajivanja bila je dilatativna kardiomiopatija (n = 22,76%). Demografske i kliničke karakteristike bolesnika prije operativnog zahvata ugradnje CentriMag™-a prikazane su uTable 1. Svi su bolesnici prije ugradnje uređaja CentriMag™ bili hemodinamski nestabilni i ovisni o potpori visokim dozama inotropnih lijekova. Prije operacije, 4 (14%) bolesnika bila su mehanički ventilirana, 4 (14%) je imalo neizvjestan neurološki status, 9 (31%) je imalo ugrađenu intraaortalnu balon-pumpu, 4 (14%) je imalo ugrađenu perifernu veno-arterijsku ECMO potporu, 26 (90%) je imalo značajan stupanj RVF-a, 14 (48%) je imalo zatajivanje bubrega, 5 (17%) je imalo MOF, a 6 (21%) je imalo prethodnu sternotomiju. Način VAD potpore i strategija premošćivanja prikazani su uTable 1. Uređaj CentriMag™ je korišten za potporu lijevoj klijetki u 9 (31%), desnoj klijetki u 6 (21%) i za potporu objema klijetkama srca u 14 (48%) bolesnika. U svih šest bolesnika RVAD je korišten zbog teškog zatajivanja desne klijetke tijekom ili nakon ugradnje uređaja za dugotrajnu mehaničku cirkulacijsku potporu lijevoj klijetki (LT-VAD, engl. long-term ventricular assist device).
CABG – aortokoronarno premoštenje / coronary artery bypass graft; PCI – perkutana koronarna intervencija / percutaneous coronary intervention; MAP – srednji arterijski tlak / mean arterial pressure; Hb – hemoglobin; WBC – bijele krvne stanice / white blood cells; ALT – alanin aminotransfe-raza / alanine aminotransferase; ALP – alkalna fosfataza / alkaline phosphatase; CRP – C-reaktivni protein / C-reactive protein; LVEF – istisna frak-cija lijeve klijetke / left ventricular ejection fraction; LVEDD – završni dijastolički promjer lijeve klijetke / left ventricular end-diastolic diameter; LVESD – završni sistolički promjer lijeve klijetke / left ventricular end-systolic diameter; RV – desna klijetka / right ventricle; TAPSE – sistolički pomak rav-nine trikuspidnog prstena / tricuspid annular plane systolic excursion; VA ECMO – veno-arterijska izvantjelesna membranska oksigenacija / veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation. Podatci su prikazani kao srednja vrijednost ± SD ili broj N i udio (%). / Data are presented as mean ± SD or n (%).
Postoperativni rezultati i komplikacije nakon ugradnje CentriMag™-a prikazani su uTable 2. Komplikacija u smislu kvara uređaja nije bilo. Prosječno trajanje potpore CentriMag™-om u skupini ispitanika bilo je 37,9 dana (raspon 1 – 206 dana). Dakle, 9 (31%) bolesnika bilo je na potpori u razdoblju duljem od službeno propisanog razdoblja (30 dana). Srednje vrijednosti protoka krvi kroz LVAD i RVAD bile su 4,6 odnosno 4,8 L/min. Jednomjesečni i jednogodišnji mortalitet nakon implantacije iznosio je 7% (dva bolesnika), odnosno 10% (tri bolesnika). U oba slučaja kada su bolesnici umrli unutar 30 dana od implantacije CentriMag™-a, bilo je prvi, odnosno 19. postoperativni dan nakon HTx.
JIL / ICU – jedinica intenzivnog liječenja / intensive care unit; IQR – interkvartilni raspon / interquartile range; LVAD – uređaj za potporu lijevoj klijetki / left ventricular assist device; RVAD – uređaj za potporu desnoj klijetki / right ventricular assist device.
Podatci su prikazani kao srednja vrijednost ± SD ili broj N i udio (%). / Data are presented as mean ± SD or n (%).
Postoperativni klinički ishodi i komplikacije nakon HTx prikazani su uTable 3. Jednomjesečno i jednogodišnje preživljenje nakon HTx iznosilo je 90% (26 bolesnika), odnosno 83% (24 bolesnika).
MCS – mehanička cirkulacijska potpora / mechanical circulatory support
Podatci su prikazani kao srednja vrijednost ± SD ili broj N i udio (%) / Data are presented as mean±SD or n (%)
Rasprava
U ovoj smo studiji pokazali da naša strategija premošćivanja do transplantacije s mehaničkom cirkulacijskom potporom uređaja CentriMag™ može pomoći pri stabilizaciji bolesnika u zadnjem stadiju srčanog zatajivanja te omogućiti uspješnu transplantaciju srca sa zadovoljavajućim kliničkim ishodima. CentriMag™ je jedini dostupan VAD uređaj za kratkotrajnu mehaničku cirkulacijsku potporu koji je odobren za tridesetodnevnu upotrebu, u usporedbi s ostalim uređajima koji su registrirani za korištenje do sedam dana. (2,4,6) Trenutno se perkutani uređaji za kratkotrajnu MCS (ECMO i Impella®, Abiomed, Danvers, MA) češće koriste u svrhu BTT, ali svaki uz pojedine prednosti ima i specifične nedostatke. (1,8–10) Međutim, uređaj CentriMag™, za razliku od ostalih kratkoročnih MCS uređaja, može pružiti potporu kroz dulje vremensko razdoblje uz veći protok krvi te učinkovitiju dekompresiju klijetke. Bolesnici u završnom stadiju zatajivanja srca često nisu prikladni kandidati za implantaciju LT-VAD ili HTx zbog prisutnosti ostalih komorbiditeta i zatajenja pojedinih organa, iako ove kontraindikacije mogu biti relativne i reverzibilne. (11) Bitno je istaknuti da je u našoj studiji jednomjesečno preživljavanje nakon ugradnje CentriMag™-a bilo 93%, te jednomjesečno i jednogodišnje preživljenje nakon transplantacije srca 90% odnosno 83%. Ovi rezultati potvrđuju učinkovitost u liječenju ovih bolesnika upotrebom CentriMag™-a i uspješnost u premoštenju do transplantacije srca odnosno kandidature za transplantaciju. Budući da je prosječno trajanje potpore CentriMag™-om (oko 38 dana) bilo dulje od vremenskog razdoblja za koje je odobren, omogućeno je dulje vrijeme čekanja do pojave odgovarajućeg donorskog srca. (12,13) Nadalje, nije zabilježena niti jedna komplikacija u vidu kvara uređaja.
Rezultati iz dosadašnje literature pokazuju kako korištenje CentriMag™-a omogućuje smanjeni mortalitet i morbiditet u bolesnika s kardiogenim šokom. (4,8) Naši su rezultati usporedivi s rezultatima ostalih istraživanja. (1,6,8,14–19) Yoshioka, et al. usporedili su različite BTT strategije i prikazali tridesetodnevni posttransplantacijski mortalitet od 13% u skupini od 16 bolesnika kod kojih je korišten uređaj za kratkotrajnu MCS. (1) Loforte, et al. u kohorti od 37 bolesnika prikazali su smrtnost od 35% s prosječnim vremenom potpore od 11 dana, a radilo se o skupini bolesnika koji se nakon operacije aortokoronarnog premoštenja nisu mogli odvojiti od stroja za izvantjelesni krvotok, bolesnika s primarnim zatajivanjem donorskog srca te bolesnika sa zatajivanjem desne klijetke nakon ugradnje mehaničke potpore lijevoj klijetki. Jedno od mogućih objašnjenja jest da je u našoj studiji relativno niža prosječna dob bolesnika (srednja dob 37,2 godine) pridonijela bržem oporavku funkcije organa, uspješnijoj fizikalnoj rehabilitaciji te mogućnosti da postanu kandidati za transplantaciju srca. (15) S druge strane, Yin, et al. u svojoj analizi su došli do zaključka kako su bolesnici na privremenoj mehaničkoj potpori, koja osim perkutanih uređaja uključuje i uređaje poput Centri-Maga, imali lošije rezultate jednogodišnjeg preživljenja u odnosu na bolesnike koji su transplantaciju čekali na trajnoj mehaničkoj potpori lijevoj klijetki. (19) Međutim, nedostatak je što ugradnja CentriMag™-a u većini slučajeva zahtijeva izvođenje sternotomije prije transplantacije srca. (20) Awad, et al. su proveli istraživanje u kojem su opisali kako su bolesnici koji su imali nekoliko prethodnih sternotomija imali lošije kliničke ishode nakon HTx u usporedbi s bolesnicima bez prethodne sternotomije. (21) U našoj skupini bolesnika, 21% bolesnika imalo je prethodnu sternotomiju prije ugradnje uređaja CentriMag™; međutim, jednomjesečno preživljenje nakon HTx u ovoj visokorizičnoj skupini bilo je 86%. Zatajivanje bubrega i MOF prije ugradnje CentriMag™-a bili su prisutni kod 48%, odnosno 17% bolesnika, što je pridonijelo većem riziku operativnog zahvata.
Dodatna prednost ovog pristupa liječenja jest mogućnost naknadne ugradnje oksigenatora kod bolesnika s razvijenim respiratornim zatajivanjem. Bitno je istaknuti kako se uređaj CentriMag™ može ugraditi minimalno invazivnim pristupom (bez sternotomije), kao što su Takeda, et al. opisali u svom istraživanju. Kako bi izbjegli potencijalne komplikacije medijane sternotomije, autori su razvili pristup minitorakotomije koristeći kanilaciju desne ili lijeve aksilarne arterije, iako je perioperativni mortalitet u njihovoj studiji (32%) bio veći u odnosu na naše rezultate. (22)
Međutim, Shuhaiber, et al. u svom su istraživanju na 27 bolesnika (prosječne dobi od 47,9 godina), kojima je uređaj CentriMag™ ugrađen zbog kardiogenog šoka, opisali tridesetodnevno preživljenje od 30% uz znatno kraće trajanje cirkulacijske potpore s prosjekom od 13,7 dana. (23)
Ograničenja istraživanja
Jedno od ograničenja ove studije jest retrospektivna analiza rezultata. Također, u istraživanju nisu analizirani bolesnici kod kojih je ugrađen CentriMag™, ali nisu kasnije imali transplantaciju srca. Tijekom ovoga petnaestogodišnjeg razdoblja došlo je do promjena i napretka u perioperativnom liječenju bolesnika te u pojavi i izboru novijih MCS uređaja. Ukupan broj bolesnika nije dovoljno velik kako bi se mogla učiniti usporedba s drugim MCS uređajima. Stoga, potrebne su daljnje prospektivne i multicentrične studije, uključujući i studiju koja bi usporedila CentriMag™ s drugim MCS uređajima, kako bi se bolje definirale prednosti i nedostatci svakog pojedinog uređaja.
Zaključci
Ugradnja uređaja CentriMag™ može biti učinkovita i pouzdana pri liječenju bolesnika u zadnjem stadiju srčanog zatajivanja koji su potencijalni kandidati za HTx, a nisu kandidati za ugradnju LT-VAD. Mehaničkom cirkulacijskom potporom pomoću CentriMag™-a može se poboljšati klinički oporavak takvih bolesnika te omogućiti uspješno premoštenje do transplantacije srca ili kandidature za transplantaciju.