Liječ Vjesn 2023;145:146–157https://doi.org/10.26800/LV-145-3-4-7
Suvremeni pristup dijagnostici i liječenju nokturije i noćne poliurije
A contemporary approach to diagnostic evaluation and treatment of nocturia and nocturnal polyuria
Ivan Radoja 1,2https://orcid.org/0000-0001-9581-2607, Dora Karl 2, Romana Marušić 2,3
1 Odjel za kirurgiju, Nacionalna memorijalna bolnica Vukovar, Vukovar
2 Medicinski fakultet u Osijeku, Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera Osijek, Osijek
3 Odjel za internu medicinu, Nacionalna memorijalna bolnica Vukovar, Vukovar
Deskriptori
NOKTURIJA – dijagnoza, etiologija, liječenje; POLIURIJA – dijagnoza, etiologija, liječenje; SIMPTOMI DONJEG MOKRAĆNOG SUSTAVA; MOKRAĆNI MJEHUR; URODINAMIKA
SAŽETAK. Cilj: Simptomi donjega mokraćnog sustava imaju visoku prevalenciju u muškaraca i u žena, a jedan od najčešćih simptoma jest nokturija. Prema definiciji Međunarodnog društva za kontinenciju nokturija je karakterizirana kao buđenje tijekom glavnog perioda spavanja radi mokrenja. Najnovija istraživanja su pokazala da je noćna poliurija jedan od najčešćih uzroka nokturije u oba spola. Noćna poliurija se tumači kao prekomjerna proizvodnja mokraće tijekom glavnog perioda spavanja. Cilj ovog rada bio je pregled najnovije medicinske literature o definiciji, etiologiji, patofiziologiji, dijagnostičkoj procjeni i dostupnim metodama liječenja nokturije i noćne poliurije. Metode: Pretraženi su medicinski podatci pomoću baze podataka PubMed za razdoblje od 1. siječnja 2017. do 1. siječnja 2022. Rezultati: Nokturija je multifaktorijalno stanje koje može koegzistirati s drugim simptomima donjega mokraćnog sustava. Nokturija ima veliki utjecaj na kvalitetu života i može biti povezana s povećanim rizikom od nastanka drugih bolesti kao što su šećerna bolest i arterijska hipertenzija. Većina ljudi s nokturijom ne odlazi pravovremeno na liječnički pregled, prihvaćajući je kao prirodnu posljedicu starenja. Rano prepoznavanje nokturije i noćne poliurije i shvaćanje njihove etiologije i patofiziologije važno je za planiranje odgovarajućeg tretmana. Zaključci: Ovaj pregledni članak iznosi sadašnja stajališta o prevenciji, ranoj dijagnozi i liječenju nokturije i noćne poliurije. Odgovarajuće liječenje se temelji na boljem razumijevanju njihove etiologije i patofiziologije, što može doprinijeti smanjenju pojave komplikacija i poboljšanju kvalitete života bolesnika.
Descriptors
NOCTURIA – diagnosis, etiology, therapy; POLYURIA – diagnosis, etiology, therapy; LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS; URINARY BLADDER; URODYNAMICS
SUMMARY. Objectives: Lower urinary tract symptoms have a high prevalence in men and women. One of the most common symptoms is nocturia. According to the International Continence Society nocturia is defined as the number of times an individual urinates during the main sleep period. Recent studies have shown that nocturnal polyuria is one of the most common causes of nocturia in both sexes. Nocturnal polyuria is defined as the excessive production of urine during the main period of sleep. The aim of this study was to review the latest medical literature on the definition, etiology, pathophysiology, diagnostic assessment, and available methods of treatment of nocturia and nocturnal polyuria. Methods: We analyzed scientific literature with the PubMed database published from January 1, 2017 to January 1, 2022. Results: Nocturia is a multifactorial condition that may coexist with other lower urinary tract symptoms. Nocturia has a major impact on quality of life, and may be associated with an increased risk of developing other diseases, such as diabetes mellitus and arterial hypertension. Most people accept nocturia as a natural consequence of aging and delay seeking medical attention. Early recognition and understanding of the etiology and pathophysiology of nocturia and nocturnal polyuria are important for planning appropriate treatment. Conclusions: This review article presents current knowledge on the prevention, early diagnosis, and treatment of nocturia and nocturnal polyuria. Appropriate treatment is based on a better understanding of their etiology and pathophysiology, which can reduce the occurrence of complications and improve the quality of life of patients.
Adresa za dopisivanje:
Dr. sc. Ivan Radoja, dr. med.,https://orcid.org/0000-0001-9581-2607, Odjel za kirurgiju, Nacionalna memorijalna bolnica Vukovar, Županijska 35, 32000 Vukovar, e-pošta: ivan.radoja@yahoo.com
Primljeno 8. ožujka 2022., prihvaćeno 30. kolovoza 2022.
Prema terminologiji Međunarodnog društva za kontinenciju (engl. International Continence Society; ICS) poremećaji mokrenja su klasificirani kao „simptomi donjega mokraćnog sustava“ (engl. lower urinary tract symptoms; LUTS). 1 LUTS se dijele na simptome tijekom punjenja mokraćnog mjehura (nokturija, urinarna inkontinencija, urgencija, povećana frekvencija mokrenja), simptome tijekom mokrenja (oslabljen i isprekidan mlaz mokrenja, napinjanje prilikom mokrenja, dizurija) i simptome nakon mokrenja (osjećaj nepotpunog izmokravanja) (tablica 1). Prema dosadašnjim istraživanjima LUTS nastaju kao posljedica starenja, povišenog ili niskog indeksa tjelesne mase (engl. body mass index, BMI), povećanog unosa alkohola i drugih diuretskih pića, različitih uroloških bolesti (npr. benigne hiperplazije prostate; BPH), neuroloških bolesti (npr. multiple skleroze, Parkinsonove bolesti), šećerne bolesti (tzv. dijabetična cistopatija), sustavnih autoimunih bolesti (npr. sklerodermije), ali i drugih kroničnih bolesti i stanja. 2–7 Nokturija pripada LUTS-u tijekom punjenja mokraćnog mjehura. ICS definira nokturiju kao buđenje tijekom glavnog perioda sna radi mokrenja, kojemu prethodi i slijedi period sna. 8,9 Kao simptom nokturija je definirana kao buđenje tijekom noći radi mokrenja. 8,9 Kao klinički znak nokturija je definirana kao broj epizoda voljnog mokrenja tijekom glavnog perioda spavanja, koji je kvantificiran pomoću dnevnika mokrenja. 8,9 Etiologija nokturije je multifaktorijalna i može biti posljedica uroloških bolesti (npr. iritacije sluznice mjehura zbog kamenaca, tumora i upale mokraćnog mjehura, funkcionalno ili anatomski smanjenog kapaciteta mokraćnog mjehura), poliurije, noćne poliurije (NP) i poremećaja sna. 10–13 U posljednje vrijeme NP je prepoznata kao jedan od glavnih uzroka nokturije u odraslih osoba. 14 NP je kao simptom prema ICS-u definirana kao izmokravanje velikih količina urina tijekom glavnog perioda sna. 1 Patofiziologija NP-a je složena i uključuje idiopatski, primarni ili sekundarni poremećaj cirkadijanog lučenja antidiuretskog hormona, koji je još poznat pod imenom arginin-vazopresin (AVP), što dovodi do prekomjerne proizvodnje mokraće tijekom noći. 14
Nokturija je u odraslih osoba najčešći uzrok prekida glavnog perioda sna uz gastroezofagealni refluks i bol u zglobovima. U slučajevima da se radi o dvjema ili više epizoda nokturije pacijenti vrlo rijetko imaju više od tri sata neprekinutog sna i imaju poteškoće tijekom ponovnog usnivanja. Redukcija sna je povezana s nastankom šećerne bolesti tipa 2, arterijske hipertenzije, depresije, bolestima imunosnog sustava i povećanim mortalitetom. 15
Dijagnosticiranje poremećaja koji je uzrokovao nokturiju, odnosno NP-a, predstavlja veliki izazov za liječnike u svakodnevnom ambulantnom i kliničkom radu. Brojni bolesnici koji imaju nokturiju odgađaju odlazak na liječnički pregled zbog korištenja različitih strategija snalaženja i zbog uvjerenja da je nokturija normalna pojava koja dolazi sa starenjem, a osim toga često nisu svjesni mogućih komplikacija nokturije i skeptični su prema mogućnostima liječenja.
Pristup dijagnostici i liječenju nokturije različit je za muškarce i za žene. Kako bi se omogućilo odgovarajuće liječenje bolesnika važno je da liječnici poznaju etiologiju nokturije i NP-a te da razumiju kako pojedini etiološki faktori često mogu postojati istovremeno i ispreplitati se međusobno. Uz detaljnu anamnezu i klinički pregled, dnevnik mokrenja je neizostavan dio evaluacije bolesnika. Uz pomoć dnevnika mokrenja, koji se ispunjava kroz najmanje tri dana, možemo ostvariti uvid u LUTS pohrane mokraće, unos vrste i količine tekućine, kapacitet mokraćnog mjehura i ukupnu količinu urina koju pojedinac izmokri tijekom jednog dana. Također, uz pomoć urodinamskih pretraga možemo shvatiti i liječiti poremećaje mokrenja u bolesnika kod kojih je etiologija nejasna i kod kojih prethodno liječenje nije pokazalo zadovoljavajuće rezultate.
Liječenje nokturije i NP-a u današnje se vrijeme temelji na promjeni životnih navika i farmakoterapiji koja utječe na funkciju gornjega mokraćnog sustava (proizvodnju mokraće) i donjeg mokraćnog sustava (pohranu mokraće unutar mokraćnog mjehura i postupak mokrenja). Istovremeno, ako je poznata etiologija ovih LUTS-a, onda liječenje moramo usmjeriti i na osnovni poremećaj koji je uzrokovao njihov nastanak. Stoga, pristup liječenju mora biti individualan i multidisciplinaran, uz suradnju između urologa, neurologa, kardiologa, nefrologa i endokrinologa.
Kako bi se postiglo bolje razumijevanje nokturije i NP-a te bolja komunikacija između liječnika različitih specijalizacija, ali i između liječnika i pacijenata, u posljednje vrijeme unutar znanstvene zajednice ažuriraju se prethodni standardizacijski dokumenti, uz naglasak na pragmatizam i praktičnost. Cilj ovoga rada bio je pregled najnovije medicinske literature o definiciji, etiologiji, patofiziologiji, dijagnostičkoj procjeni i dostupnim metodama liječenja nokturije i NP-a.
Metode
Elektronički smo pretražili medicinsku literaturu koja je objavljena na engleskom jeziku u razdoblju od 1. siječnja 2017. do 1. siječnja 2022., a koja nam je bila dostupna u bazama podataka PubMed. Kriteriji uključivanja u istraživanje bili su pregledni članci, prikazi slučajeva, klinička ispitivanja, randomizirana kontrolirana ispitivanja i metaanalize o prevalenciji, definicijama, etiologiji, dijagnostici i liječenju nokturije i NP-a. Kriteriji isključenja pri pretraživanju bili su pisma uredniku, uvodnici, laboratorijske studije i eksperimenti na životinjama te podatci dostupni jedino u sažetcima. Strategija se sastojala od pretraživanja pojma nocturia i pojma nocturnal polyuria iz popisa Medical Subject Headings (MeSH) Indexa Medicusa. Proces identifikacije i uključivanja članaka u ovom radu bio je u skladu s Preferiranim stavkama za izvještavanje za sustavne preglede i metaanalize (engl. Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses; PRISMA) (slika 1). 16 Ovim putem identificirali smo 366 radova. Isključili smo 312 radova koji nisu zadovoljavali uključne kriterije (sažetci, radovi duplikati) te 14 radova koji nisu bili važni za temu koja se u ovom radu željela istražiti (npr. članci o nesanici, noćnoj enurezi). Naposljetku smo uključili 40 od 52 dostupna cjelovita članka koji su zadovoljili uključne kriterije. Na temelju rezultata iz odabranih članaka sažeta su sadašnja stajališta o nokturiji i NP-u, osobito u pogledu dijagnostike i liječenja.
Prevalencija, etiologija i patofiziologija nokturije
Prevalencija LUTS-a u Sjedinjenim Američkim Državama iznosi 59,6%, a u Velikoj Britaniji 60,6%. 17 Najčešće su prisutni LUTS pohrane mokraće s prevalencijom od 51,3% u muškaraca i 59,2% u žena. Od ukupnog broja LUTS pohrane mokraće nokturija obuhvaća 48,6% slučajeva LUTS-a u muškaraca i 54,5% u žena. 18 U razvijenim zemljama otprilike 69% muškaraca i 76% žena starijih od 40 godina ima nokturiju. 19–21 (slika 2). Metaanalizom 43 studije ustanovljeno je da se prevalencija nokturije povećava s dobi, te da 29 – 59% muškaraca i 28 – 62% žena starijih od 70 godina ustaje iz kreveta tijekom noći ≥ 2 puta radi mokrenja. 20
Etiologija nastanka nokturije i NP-a je vrlo složena i može se međusobno preklapati (tablica 2). Najvažniji čimbenici rizika za nastanak nokturije jesu bolesti koje uzrokuju smanjenje anatomskog ili funkcionalnog kapaciteta mjehura, bolesti koje uzrokuju poliuriju i NP. 8,9,22,23
Smanjenje anatomskog kapaciteta mokraćnog mjehura može biti posljedica kongenitalnih poremećaja (npr. ekstrofije mokraćnog mjehura) i operativnih zahvata na mokraćnom mjehuru (npr. parcijalne cistektomije) te radioterapije i dugotrajno postavljenog urinarnog katetera u spoju s urinarnom vrećicom, što može uzrokovati kronični cistitis i fibrozu stijenke mjehura. 24–26
U oba spola starenjem dolazi do degenerativnih promjena stijenke mokraćnog mjehura te se smanjuje njegov funkcionalni kapacitet i popustljivost (engl. compliance), a dolazi i do češće pojave prekomjerne aktivnosti detruzora (engl. detrusor overactivity, DO). 27 Smanjenje funkcionalnog kapaciteta mjehura može biti prisutno i u žena i muškaraca mlađe i starije životne dobi koji imaju sindrom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura (engl. overactive bladder syndrome; OAB). 28,29 OAB je definiran kao urgencija, obično popraćena povećanom frekvencijom mokrenja tijekom dana i/ili nokturijom, s urinarnom inkontinencijom (UI) ili bez nje, u odsutnosti infekcije mokraćnog sustava ili drugih očitih bolesti mokraćnog sustava. DO je urodinamička dijagnoza, a OAB predstavlja simptomatsku DO. 30 DO karakteriziraju nevoljne i prekomjerne kontrakcije detruzora tijekom faze punjenja koje mogu biti spontane ili izazvane tijekom urodinamskog ispitivanja. 1 OAB nastaje zbog DO koja može biti idiopatska ili u sklopu neuroloških i drugih bolesti koje utječu na senzornu i motornu funkciju mokraćnog mjehura. 31 Prevalencija simptoma OAB-a u općoj populaciji je oko 27,2% u muškaraca i 43,1% u žena, i stoga OAB predstavlja važan uzrok nokturije. 32 Nokturija i ostali LUTS pohrane mokraće mogu biti prisutni i u bolesnika sa sindromom bolnoga mokraćnog mjehura (engl. bladder pain syndrome; BPS). BPS je definiran kao trajna ili ponavljajuća kronična bol u zdjelici, odnosno pritisak ili nelagoda, za koje se smatra da su povezani s mokraćnim mjehurom, popraćeni barem još jednim drugim mokraćnim simptomom, kao što su urgencija i urinarna inkontinencija. 33 Patofiziologija BPS-a za sada je nepoznata i pretpostavlja se da nastaje zbog poremećaja regulacije osjetljivosti sluznice mokraćnog mjehura uslijed autoimune upale ili infekcije, različitih tvari u sastavu mokraće, disfunkcije prijelaznog epitela, neuroloških bolesti i bolesti susjednih organa mokraćnog mjehura. 34 Za razliku od OAB-a, simptomi u bolesnika s BPS-om mogu prestati nakon potpunog pražnjenja mokraćnog mjehura.
Muškarci s opstruktivnim LUTS-om zbog BHP-a i prisutnosti rezidualnog urina (RU) i/ili kamenaca u mjehuru mogu imati nokturiju zbog smanjenja funkcionalnog kapaciteta mjehura uslijed iritacije sluznice mokraćnog mjehura. 35 Opstruktivni LUTS zbog BHP-a i LUTS u sklopu OAB-a mogu s vremenom uzrokovati smanjenje protoka krvi u detruzoru, oštećenje detruzora i proliferaciju vezivnog tkiva, što dovodi do smanjenja anatomskog kapaciteta mokraćnog mjehura i oslabljene funkcije detruzora. 36,37
Poliurija je definirana kao izmokravanje više od 3000 ml mokraće unutar 24 sata, odnosno kao izlučivanje više od 40 ml urina po kilogramu tjelesne mase u 24 sata. 38 Poliurija je najčešće posljedica polidipsije koja može biti bihevioralna, uzrokovana promjenom osmolalnosti izvanstaničnih tekućina tijela, deficitom vode ili hipokalijemijom, posljedica nekontrolirane šećerne bolesti, kroničnog bubrežnog zatajenja i diabetesa insipidusa (DI). 11,39,40 Nefrogeni DI obilježen je neadekvatnim odgovorom ili nepostojanjem receptora za AVP u bubrežnim tubulima, što vodi u smanjenu mogućnost koncentracije mokraće. 41 Centralni DI uzrokovan je nedostatkom AVP-a, što može biti posljedica tumora hipofize ili panhipopituitarizma. 42 Poliuriju mogu izazvati i lijekovi koji utječu na bubrežnu funkciju kao što su diuretici, litij, tetraciklini, metotreksat i drugi lijekovi. 43–45
NP je definirano kao stanje kada je izlučeni volumen mokraće tijekom noći uz prvo jutarnje mokrenje veći od 20% ukupnog 24-satnog volumena mokraće u pacijenata <65 godina ili veći od 33% ukupnog 24-satnog volumena mokraće u pacijenata ≥65 godina, uz normalan sveukupni volumen izmokrene mokraće tijekom 24 sata. 8 U čak 81% slučajeva nokturije radi se o NP-u. 20
AVP je jedan od najvažnijih hormona za homeostazu vode. 46 Sintetizira se kao peptidni prohormon u neuronima hipotalamusa, a njihovi aksoni završavaju u stražnjem režnju hipofize, odakle se izlučuju u krvotok, kao odgovor na hiperosmolalnost izvanstanične tekućine. AVP djeluje na tip 2 vazopresinskog receptora (V2) u sabirnim kanalićima i uzrokuje povećanje permeabilnosti membrane kanalića. 47 NP nastaje zbog različitih bolesti koje uzrokuju poremećaj u cirkadijanom lučenju AVP-a i funkciji sustava renin-angiotenzin-aldosteron, poremećaj u glomerularnoj filtraciji i renalnom protoku plazme, poremećaj koncentracijske sposobnosti distalnog tubula i poremećaj kardiovaskularnog sustava s insuficijentnom dostavom krvi u bubreg tijekom perioda budnosti. 12,48 Bolesti koje uzrokuju ove poremećaje jesu kongestivno zatajenje rada srca, venska insuficijencija, kronično bubrežno zatajenje, šećerna bolest, DI, opstruktivna apneja za vrijeme spavanja (engl. obstructive sleep apnea; OSA), a može se raditi i o idiopatskoj NP, kada je uzrok nepoznat. 49 Povećan unos tekućine, kao i konzumacija alkohola i kofeinskih napitaka, uzimanje diuretika, litija i ostalih lijekova koji imaju diuretski učinak mogu uzrokovati NP.
Uz ranije navedene uzroke, još neki od mogućnih patofizioloških uzroka nokturije jesu poremećaji spavanja, koji uključuju probleme s kvalitetom i količinom sna. Primarni poremećaji spavanja uključuju OSA, nesanicu, sindrom nemirnih nogu i narkolepsiju. 50 Sekundarni poremećaji spavanja mogu biti uzrokovani zatajenjem rada srca, kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti, endokrinološkim (tireotoksikoza, hipotireoidizam, Cushingov sindrom, adrenalna insuficijencija), psihijatrijskim (anksioznost, depresija, kognitivni poremećaji) i neurološkim poremećajima (Parkinsonova bolest, demencija, epilepsija). 51–54
OSA se prema posljednjim istraživanjima navodi kao važan uzrok NP-a. 55 Naime, tijekom epizode apneje dolazi do opuštanja mekog nepca i jezika te zatvaranja dišnog puta, što dovodi do pada parcijalnog tlaka kisika i porasta parcijalnog tlaka ugljikovog dioksida te se kao rezultat razvija respiracijska acidoza koja dovodi do bradikardije i pulmonalne vazokonstrikcije. Bolesnik se budi kako bi udahnuo, no do tada se frekvencija srca povećala i receptori za volumen koji se nalaze u atrijima ove događaje pogrešno detektiraju kao povećanje ukupnog volumena te dolazi do lučenja atrijskog natriuretskog peptida (ANP) koji će povećati izlučivanje natrija i vode, rezultirajući NP-om odnosno nokturijom.
Kod ostalih primarnih i sekundarnih poremećaja spavanja još uvijek nije sigurno uzrokuju li nokturiju, pogotovo ako su prisutni još neki čimbenici rizika za nastanak nokturije. Nokturija je definirana kao buđenje tijekom glavnog perioda sna zbog nagona za mokrenjem, kojemu prethodi i slijedi period sna. Stoga, u slučaju da se radi o nekom drugom poremećaju spavanja koji uzrokuje često buđenje i nedostatak sna (npr. nesanica), a osoba odlazi na zahod mokriti tijekom tog perioda budnosti, govorimo o prigodnom odlasku na zahod radi mokrenja, a ne o nokturiji. 56
Dijagnostika nokturije i noćne poliurije
Dijagnostička obrada pacijenata s nokturijom i NP-om predstavlja velik izazov u ambulantnom i kliničkom radu, s obzirom na to da se radi o simptomima ili znakovima raznih bolesti. Za sada ne postoji točno određeni algoritam koji bi se mogao koristiti tijekom evaluacije pacijenta s nokturijom. Prema dosadašnjim istraživanjima i smjernicama Europskoga urološkog društva (engl. European Association of Urology; EAU) dijagnostička obrada nokturije temelji se na anamnezi, dnevniku mokrenja, fizikalnom pregledu, digitorektalnom pregledu prostate u muškaraca, laboratorijskoj analizi krvi i mokraće, UZV pregledu mokraćnog sustava s osvrtom na volumen prostate i rezidualni urin nakon mokrenja, uretrocistoskopiji i urodinamskim pretragama 57–59 (tablica 3). Jedno od prvih pitanja na koja je potrebno ustanoviti odgovor jest radi li se o nokturiji uzrokovanoj buđenjem ili je buđenje uzrokovano potrebom za mokrenjem. Iz anamneze možemo saznati podatke o prehrani i životnom stilu, kroničnim bolestima organskih sustava, poremećajima spavanja i ostalim čimbenicima rizika za nastanak nokturije i NP-a. 60 Pacijenti moraju kod kuće ispuniti trodnevni dnevnik mokrenja radi uvida u frekvenciju mokrenja i volumen izmokrenog urina tijekom 24 sata. Dnevnik mokrenja je jedan od najvažnijih alata za utvrđivanje postojanja nokturije i NP-a. 61 Vodi se najmanje kroz tri dana i potrebno je navesti svako mokrenje, svaki pojedinačni volumen izmokrenog urina te svaki unos tekućine i količinu unesene tekućine. Pomoću dnevnika mokrenja imamo uvid u frekvenciju mokrenja, volumen 24-satnog urina, noćni ukupni volumen (NUV) urina, indeks NP-a (NPI), maksimalni pojedinačni izlučeni volumen mokraće i postojanje UI i/ili urgencije. 62 Kod računanja NUV-a potrebno je u njega uključiti i volumen mokraće prvoga jutarnjeg mokrenja, jer se i to mokrenje računa kao nokturija. NPI se računa kao NUV podijeljen s 24-satnim volumenom urina, pomnožen sa 100. NPI veći od 33% upućuje na to da se radi o NP-u. 63
Digitorektalni pregled prostate omogućava liječnicima subjektivnu procjenu njezine veličine, oblika i konzistencije te je neizostavni dio kliničkog pregleda muškaraca koji imaju LUTS. 64 Kada je prostata neravne površine i/ili tvrde konzistencije možemo postaviti sumnju na postojanje raka prostate te je tada indicirano i mjerenje koncentracije antigena u krvi specifičnog za prostatu. 65 Analizom sedimenta urina možemo, između ostaloga, ustanoviti eritrocituriju, proteinuriju, leukocituriju i bakteriuriju, a zatim planirati dodatnu ciljanu evaluaciju bolesnika s LUTS-om. 66 Kod sumnje na infekciju mokraćnog sustava svakako je potrebno napraviti bakteriološku analizu mokraće radi identifikacije uzročnika i odgovarajućega antibiotskog liječenja.
Uz pomoć ultrazvučnog uređaja možemo primijetiti proširenje kanalnog sustava bubrega, tumorske tvorbe i kamence u bubrezima, izmjeriti volumen prostate i volumen RU-a. 67 Zbog prisutnosti RU-a može doći do pojave obostranog proširenja kanalnog sustava i tzv. postrenalnog bubrežnog zatajenja i tada moramo izmjeriti koncentraciju kreatinina u krvi.
Uretrocistoskopijom možemo analizirati unutrašnjost mokraćne cijevi i mokraćnog mjehura i otkriti patološke promjene poput suženja mokraćne cijevi i vrata mokraćnog mjehura, kamenaca i tumora u mokraćnom mjehuru. 68
Urodinamske pretrage uključuju mjerenje protoka urina tijekom mokrenja (engl. uroflowmetry), mjerenje tlakova unutar mokraćnog mjehura tijekom faze punjenja (engl. cystometry) i tijekom faze pražnjenja uz istovremeno mjerenje protoka urina (engl. pressure-flow study; PFS). Urodinamskim ispitivanjem istovremeno obavljamo objektivnu i subjektivnu procjenu vrste i težine LUTS-a. 69,70 Urodinamika nam može pomoći u postavljanju dijagnoze bolesti koja je uzrokovala LUTS radi planiranja odgovarajućeg liječenja i praćenja uspjeha liječenja. Također, pomoću urodinamike možemo shvatiti i liječiti poremećaje mokrenja kod kojih je etiologija nejasna ili kod bolesnika kod kojih prethodno liječenje nije pokazalo zadovoljavajuće rezultate. Uz pomoć PFS-a možemo kod pacijenata s kroničnim RU-om razlikovati postojanje opstrukcije na nivou vrata mokraćnog mjehura ili ispod njega (BPH, suženje mokraćne cijevi) od smanjene aktivnosti mokraćnog mjehura zbog miogenog ili neurogenog oštećenja funkcije detruzora. Videourodinamikom možemo istodobno imati rendgenski prikaz izgleda, položaja i pražnjenja mokraćnog mjehura napunjenog kontrastnim sredstvom tijekom PFS-a. Videourodinamika predstavlja najvišu razinu dijagnostike poremećaja mokrenja i indicirana je kod djece, neuroloških bolesnika, bolesnika koji imaju post-prostatektomijsku UI i drugih kompliciranih slučajeva poremećaja mokrenja.
Liječenje nokturije i noćne poliurije
Liječenje nokturije i NP-a svakako treba započeti promjenama životnog stila, navika i ponašanja. 71 Preporučuje se preventivno mokrenje prije spavanja, smanjenje unosa tekućine poslijepodne i navečer, izbjegavanje kofeina i alkohola zbog njihovog diuretskog djelovanja, nošenje kompresijskih čarapa i podizanje nogu kako bi se potaknula redistribucija tekućine prije spavanja. Preporučeno je izbjegavanje uzimanja određenih lijekova prije spavanja, posebice diuretika. Korisnim su se pokazale i vježbe za mišiće dna zdjelice te tehnike supresije nagona za mokrenjem i odgođeno mokrenje. 72 U prevenciji pada i prijeloma kuka u starijih osoba mogu se koristiti noćne posude za mokrenje i toaletne stolice s posudom, ili se savjetuje da put do toaleta bude što bolje osvijetljen.
Klinička ispitivanja pokazala su korisnost promjena životnog stila, no uglavnom je potrebno uključiti i farmakoterapiju. Prema smjernicama EAU urološka farmakoterapija nokturije i NP-a u odraslih obuhvaća α-blokatore, inhibitore 5α-reduktaze, antimuskarinike, agoniste β3-adrenoceptora i antidiuretike. 14,58,59
α-blokatori i inhibitori 5α-reduktaze imaju djelotvornost u liječenju nokturije koja je posljedica RU uzrokovane BHP-om. 73,74 Najčešće se kombiniraju međusobno ili s ostalim lijekovima za nokturiju i NP, ovisno o etiologiji. 75
Antimuskarinici su prva linija za liječenje nokturije uzrokovane OAB-om; djeluju preko direktne inhibicije muskarinskih (M) receptora u detruzoru mokraćnog mjehura i uzrokuju njegovo opuštanje te ublažavaju osjećaj urgencije. 76 U većini slučajeva daje se solifenacin u dozi od 5 do 10 mg dnevno i darifenacin u dozi od 7,5 do 15 mg dnevno. Neke od češćih nuspojava jesu suha usta, konstipacija, glavobolja i vrtoglavica, a ovisno o sposobnosti lijeka da prijeđe krvno-moždanu barijeru, mogu uzrokovati i nuspojave koje zahvaćaju središnji živčani sustav. Paradoksalno, zbog toga što antimuskarinici uzrokuju suhoću sluznice usne šupljine pacijenti konzumiraju prekomjerne količine tekućine, što u konačnici može uzrokovati poliuriju, NP i povećanje broja epizoda nokturije.
Mirabegron i u novije vrijeme vibegron agonisti su β3-adrenoreceptora, koji su kao i M-receptori prisutni u detruzoru mokraćnog mjehura i njihovom aktivacijom također dolazi do opuštanja detruzora. 77 Najčešći su neželjeni učinci tahikardija i fibrilacija atrija, a lijek je kontraindiciran u osoba koje imaju nekontroliranu arterijsku hipertenziju. Najčešće se daje mirabegron u dozi od 25 do 50 mg dnevno, a može se kombinirati i s antimuskarinicima. 78
EAU preporučuje dezmopresin za liječenje idiopatske NP. 58,59 Dezmopresin je sintetski analog AVP-a i selektivni agonist V2, smanjuje proizvodnju urina i povećava njegovu osmolalnost. U posljednjih nekoliko godina za liječenje idiopatske NP u muškaraca i žena dostupan je oralni liofilizat dezmopresina (OLD) u obliku tablete koja se otapa u ustima, kako bi se izbjegla varijabilna apsorpcija putem nazalne sluznice. 79,80 Dezmopresin povećava reapsorpciju vode u sabirnim kanalićima bubrega, a posljedično tomu smanjuje se proizvodnja mokraće tijekom noći. 71 Istraživanja su pokazala da postoji spolna razlika u osjetljivosti na dezmopresin, jer estrogen povećava renalnu osjetljivost na AVP ili povećava koncentraciju mRNA za receptore V2. Stoga je minimalna efektivna doza za žene 25 µg, a za muškarce 50 µg. 81 OLD ima brzi početak djelovanja (15 – 30 minuta), a maksimalni efekt postiže nakon 60 – 120 minuta. Eliminira se primarno enzimatskom razgradnjom u cirkulacijskom i bubrežnom sustavu uz minimalno uključivanje jetrenog sustava. Trajanje efekta dezmopresina je 3 – 5 sati. Nuspojave koje može uzrokovati jesu glavobolja, mučnina, vrtoglavica i hiponatrijemija. Zbog rizika od hiponatrijemije, koji se povećava s dobi, potrebno je najmanje sedam dana prije početka liječenja odrediti razinu natrija u serumu i preventivno praćenje koncentracije natrija u starijih od 65 godina, 4. i 28. dan od početka uzimanja lijeka. 82,83
U slučaju neuspjeha farmakoterapije ili ako ju bolesnici ne podnose, a ovisno o etiologiji nokturije mogu biti indicirane operativne metode liječenja. Transuretralna resekcija prostate (TURP) ili otvoreni operativni zahvat odstranjenja tkiva prostate metoda su izbora kada se radi o BHP-u kao uzroku nokturije u muškaraca. 84 Intravezikalna aplikacija botulinum toksina tipa A pokazala se uspješnom metodom liječenja kod muškaraca i žena s OAB-om, blokiranjem presinaptičkog otpuštanja acetilkolina i posljedičnom indirektnom inhibicijom M-receptora. 85 Ovisno o tome radi li se o idiopatskom ili neurogenom OAB-u, daje se 100 do 200 jedinica botulinum toksina tipa A u injekcijama od 0,5 ml do 1 ml na 20 do 30 mjesta u detruzor, putem cistoskopa, izbjegavajući trigonum i bazu mjehura.
Sakralna neuromodulacija (SNM) jedna je od metoda liječenja OAB-a koja je važan uzrok nokturije u oba spola. 86 Uređaj koji služi kao izvor za slanje električnih impulsa implantira se pod kožu u području glutealne regije; spojen je s elektrodama koje se implantiraju bilateralno u područje sakralnih foramena u razini S3 segmenta sakralnoga živčanog pleksusa. Električni impulsi putem elektroda stimuliraju sakralni pleksus i tako modificiraju funkciju detruzora i mišića dna zdjelice. SNM je jedna od skupljih metoda liječenja i obavlja se u specijaliziranim bolničkim centrima.
U bolesnika s nokturijom koja je posljedica OSA primjenjuje se tzv. kontinuirani pozitivni tlak davanjem kisika mehaničkom ventilacijom preko posebno dizajnirane maske za nos i/ili usta, što sprječava kolaps gornjih dišnih putova i otpuštanje ANP-a. 87
Osim navedenih metoda liječenja u literaturi se spominje farmakoterapijsko liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima, melatoninom i različitim dodatcima prehrani, ali učinkovitost ovih vrsta liječenja vrlo je mala ili nije dovoljno istražena. 88–90
Rasprava
Nokturija je najčešći LUTS i rijetko se javlja kao izolirani simptom, odnosno klinički znak. 23,91 Nokturija se najčešće se javlja u sklopu OAB-a u žena, a u muškaraca je nokturija najčešće prisutna uz LUTS koji se javljaju tijekom mokrenja zbog opstrukcije protoka mokraće na nivou ispod vrata mjehura uslijed BHP-a. Prema dosadašnjim istraživanjima ustanovljeno je da velik broj bolesnika oba spola može imati nokturiju zbog NP-a. 92,93 Prevalencija i incidencija nokturije u značajnom je porastu i zbog modernoga životnog stila koji uključuje prekomjernu konzumaciju alkohola, kave i ostalih diuretskih pića, što potiče stvaranje veće količine mokraće tijekom dana i noći. 17,94–96 Ovaj način života ima negativan utjecaj na funkciju svih organskih sustava, pogotovo kardiovaskularnog sustava i mokraćnog sustava, što može biti povezano s povećanom stopom morbiditeta i mortaliteta. 97,98 Od svih LUTS-a nokturija ima najveći negativan utjecaj na kvalitetu života (engl. Quality of Life; QOL) bolesnika i uzrokuje brojne komplikacije zbog toga što ometa razdoblje spavanja. 99–102 Spavanje ima važnu ulogu za tjelesno i duševno zdravlje. 101,103–105 Ponavljajući prekidi sna zbog nokturije smanjuju količinu i kvalitetu sna, što dovodi do poremećaja QOL-a, povećanja rizika od nastanka kardiovaskularnih, zloćudnih i zaraznih bolesti te depresivnih simptoma i kognitivne disfunkcije, povećanog rizika od pada i prijeloma kostiju u starijih bolesnika i povećane stope smrtnosti stanovništva. 106–110 Izravni troškovi liječenja nokturije procjenjuju se na 1,5 milijardi dolara u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD), na 2,32 milijarde eura u Njemačkoj, 0,54 milijarde eura u Švedskoj i 1,77 milijardi eura u Velikoj Britaniji. 111 Analiza u zemljama zapadne Europe procijenila je da ukupni godišnji trošak hospitalizacija zbog prijeloma kuka zbog nokturije iznosi približno 1 milijardu eura, a procijenjeni godišnji trošak izgubljene radne produktivnosti zbog nokturije od 29 milijardi eura. 22 I druga istraživanja su pokazala visoke troškove liječenja nokturije te da su razdoblja bolovanja znatno veća kod muškaraca i kod žena koji imaju nokturiju, s procijenjenim godišnjim neizravnim troškovima liječenja nokturije koji iznose 61 milijardu dolara u SAD. 112–114
Vrlo je važno da liječnici posjeduju znanje o etiologiji nokturije i ostalih LUTS-a kako bi već tijekom prvog pregleda bolesnika ciljano usmjerili u dijagnostičku proceduru. Dijagnostička evaluacija LUTS-a prema EAU smjernicama uključuje anamnezu, dnevnik mokrenja i ostale specijalizirane upitnike o LUTS-u, klinički pregled, uretrocistoskopiju, urodinamiku i radiološke pretrage, kao što je ultrazvučno mjerenje RU-a. 58,59,115 Rijetko je potrebno u početnu dijagnostičku evaluaciju uključiti invazivne pretrage (npr. uretrocistoskopija, videourodinamika), jer su one u pravilu predviđene za one bolesnike kod kojih je potreban dodatan uvid u izgled i funkciju donjega mokraćnog sustava, neurološke bolesnike i bolesnike kod kojih se planira operativno liječenje. Invazivne dijagnostičke pretrage mogu nam pomoći i u objektivnom praćenju odgovora na liječenje tijekom kontrolnih pregleda u ambulantama.
Ovisno o etiologiji, mogućnosti liječenja nokturije i NP-a obuhvaćaju, naravno, uz liječenje osnovne bolesti koja ih je uzrokovala, promjene životnih navika, farmakoterapiju i operativne metode liječenja. 116 Idealan lijek za nokturiju trebao bi poboljšati pražnjenje mokraćnog mjehura i povećati kapacitet mjehura, povećati volumen kod kojega dolazi do aktivacije mjehura i smanjiti noćnu proizvodnju urina. 117 U farmakoterapiji se najčešće koriste antimuskarinici i agonisti β3-adrenoceptora kod nokturije povezane s OAB-om, α-blokatori i inhibitori 5α-reduktaze kod nokturije povezane s BHP-om i RU-om, OLD kod nokturije uzrokovane idiopatskom NP, a moguća je kombinacija navedenih lijekova. 118 U većini slučajeva farmakoterapijom postižemo dobre rezultate, pogotovo zato što u današnje vrijeme imamo velik izbor vrlo selektivnih lijekova kod kojih se rijetko javljaju po život opasni neželjeni učinci. Operativne metode liječenja indicirane su u slučaju neadekvatnog odgovora na konzervativne metode liječenja BPH-a i OAB-a, ili kada je farmakoterapija kontraindicirana zbog komorbiditeta. TURP je metoda izbora u bolesnika s nokturijom koja je posljedica BPH-a i RU-a, kada se farmakoterapijom nije postiglo uklanjanje opstrukcije mokrenja na nivou ispod vrata mokraćnog mjehura uzrokovanog povišenim vratom mokraćnog mjehura i/ili dobroćudnim uvećanjem tkiva prostate. Intravezikalna aplikacija Botoxa korisna je metoda liječenja u žena i muškaraca s OAB-om, u sklopu kojega nokturija može biti dominantni simptom, kada se nije postigao terapijski učinak s antimuskarinicima ili agonistima β3-adrenoceptora. Ovisno o vrsti operativnog zahvata, od mogućih komplikacija najznačajnije su postoperativno krvarenje iz mokraćnog sustava, razvoj upale mokraćnog sustava i postoperativna retencija urina. Osim što komplikacije farmakoterapije i operativnih metoda liječenja mogu biti opasne po život, one mogu u kasnijem tijeku dovesti i do pogoršanja nokturije i NP-a. Stoga, potrebno je dobro poznavati apsolutne i relativne kontraindikacije prilikom primjene određenih konzervativnih i operativnih metoda liječenja te prepoznati povećan rizik od nastanka komplikacija, pogotovo kod bolesnika s komorbiditetima (npr. nekontrolirana arterijska hipertenzija, glaukom). U tom slučaju preostaju nam, kao trajno ili privremeno rješenje, promjene životnih navika, smanjen unos tekućine prije spavanja i treniranje mokraćnog mjehura, kako bi se postigao najveći mogući terapijski učinak.
Zaključak
Nokturija i NP su velik financijski, javnozdravstveni i multidisciplinaran problem. Identifikacija glavnih čimbenika rizika koji mogu uzrokovati nokturiju i NP postiže se sveobuhvatnom dijagnostičkom procjenom pacijenta uz obvezno korištenje dnevnika mokrenja, najmanje kroz tri dana. Pristup liječenju je individualan, ovisi o spolu, komorbiditetima i čimbenicima rizika. Prema dosadašnjim istraživanjima, kod većine pacijentata promjene životnih navika i kombinacija različitih grupa lijekova koji djeluju na funkciju mokraćnog sustava imaju najbolji terapijski učinak u liječenju nokturije i NP-a. Potrebna su daljnja istraživanja kako bi se razjasnili svi mogući patološki procesi koji dovode do pojave nokturije i NP-a, kako bi se postigla točna dijagnoza i započelo pravovremeno i prikladno liječenje pacijenata.
LITERATURA
118. Monaghan TF, Weiss JP, Everaert K, Wein AJ. Pharmacologic management of nocturnal polyuria: a contemporary assessment of efficacy, safety, and progress toward individualized treatment. Ther Adv Urol. 2021;13:1–22. doi: 10.1177/1756287220988438.
Tablica 1. Simptomi donjega mokraćnog sustava
Table 1. Lower urinary tract symptoms
Slika 1. Proces identifikacije i uključivanja članaka u radu prema Preferiranim stavkama za izvještavanje za sustavne preglede i metaanalize (engl. Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses)
Figure 1. The process of identifying and including articles in the paper according to the Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA)
Slika 2. Prevalencija nokturije u muškaraca i žena starijih od 40 godina
Figure 2. Prevalence of nocturia in men and women older than 40 years
Tablica 2. Čimbenici rizika za nastanak nokturije i noćne poliurije
Table 2. Risk factors for nocturia and nocturnal polyuria
Tablica 3. Dijagnostički postupci u bolesnika s nokturijom i noćnom poliurijom
Table 3. Diagnostic procedures in patients with nocturia and nocturnal polyuria