Jesu li bubrežne malformacije jedno od obilježja sindroma MEN2B? – prikaz bolesnika i pregled literature
Are kidney malformations an additional feature of MEN2B syndrome? – Case report and literature review
Anita Špehar Uroić 1 (http://orcid.org/0000-0002-5663-8316), Nataša Rojnić Putarek 2, Lucija Kolega Mrkić 3, Sanja Kusačić Kuna 4,5, Ana Merkler-Šorgić 6, Jadranka Sertić 6,7, Sanja Perić 8,9, Nevena Krnić 1,10
1 Klinika za pedijatriju, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb
2 Odjel pedijatrije, Sørlandet Hospital HF Arendal, Norveška
3 Odjel pedijatrije, Opća bolnica Zadar, Zadar
4 Klinički zavod za nuklearnu medicinu i zaštitu od zračenja, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb
5 Katedra za nuklearnu medicinu, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
6 Klinički zavod za laboratorijsku dijagnostiku, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb
7 Zavod za kemiju i biokemiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
8 Klinika za očne bolesti, Odjel za dječju oftalmologiju, Klinički bolnički centar Zagreb, Zagreb
9 Katedra za oftalmologiju i optometriju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
10 Katedra za pedijatriju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
Deskriptori MULTIPLA ENDOKRINA NEOPLAZIJA TIPA 2B – dijagnoza, genetika; PROTOONKOGEN RET – genetika; MUTACIJA; BUBREG – anomalije; MOKRAĆNI SUSTAV – anomalije; MEDULARNI KARCINOM – dijagnoza, kirurgija; TUMORI ŠTITNJAČE – dijagnoza, kirurgija; ŠEĆERNA BOLEST, TIP 1 – dijagnoza; SITUS INVERSUS; FENOTIP
SAŽETAK
Sindrom multiple endokrine neoplazije 2B (MEN2B) rijetka je autosomno dominatno nasljedna bolest uzrokovana mutacijama protoonkogena RET. Karakteriziran je pojavom medularnog karcinoma štitnjače već od rane, nerijetko dojenačke dobi, feokromocitoma koji je najčešće obostran, sluzničkim neuromima te drugim ekstraendokrinim manifestacijama i specifičnim fenotipskim značajkama koje mogu pomoći u prepoznavanju ovih bolesnika. Prikazujemo pacijenta sa sindromom MEN2B, dijabetesom melitusom tipa 1, inverznim položajem organa te prirođenim malformacijama bubrega i mokraćnog sustava. Pregledom literature uočeno je da se malformacije mokraćnog sustava opisuju i u drugih bolesnika sa sindromom MEN2B. Prepoznata uloga gena RET u razvoju anomalija mokraćnog sustava čini moguću etiološku poveznicu sa sindromom MEN2B. Predlažemo da se malformacije bubrega razmotre kao jedno od obilježja sindroma MEN2B. Budući da se osobine bolesnika sa sindromom MEN2B postupno razvijaju s dobi, prepoznavanje prirođene mane, uz prve znakove ostalih fenotipskih značajki, moglo bi pomoći ranom postavljanju dijagnoze i liječenju ovih bolesnika.
Descriptors MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA TYPE 2B – diagnosis, genetics; PROTO-ONCOGENE PROTEINS C-RET – genetics; MUTATION; KIDNEY – abnormalities; URINARY TRACT – abnormalities; CARCINOMA, MEDULLARY – diagnosis, surgery; THYROID NEOPLASMS – diagnosis, surgery; DIABETES MELLITUS, TYPE 1 – diagnosis; SITUS INVERSUS; PHENOTYPE
SUMMARY
Multiple endocrine neoplasia type 2B (MEN2B) is a rare familial syndrome caused by autosomal dominant mutations in the RET proto-oncogene. The disease is characterized by aggressive, early-onset medullary thyroid carcinoma, pheochromocytoma, most often bilateral, and mucosal neuromas together with other distinctive extra-endocrine manifestations and phenotypic features that can help in recognizing the patients and diagnosing the disease. We present the patient with MEN2B syndrome, type 1 diabetes mellitus, situs inversus and congenital kidney and urinary tract malformation. Reviewing the literature revealed other reports on urinary tract malformations in patients suffering from MEN2B. The recognized role of RET gene in kidney development and urinary tract malformations suggests a possible etiological link with MEN2B syndrome. We suggest that urinary tract malformations might be a feature of MEN2B syndrome. As most of the phenotype characteristics of the syndrome develop with age, recognizing congenital malformation might help in early diagnosing and treating the patients.
Adresa za dopisivanje:
Prim. Anita Špehar Uroić, dr. med., http://orcid.org/0000-0002-5663-8316, Klinika za pedijatriju, KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, Zagreb; e-pošta: anspehar@gmail.com
Primljeno 8. kolovoza 2022., prihvaćeno 3. ožujka 2023.
Multipla endokrina neoplazija tipa 2B (MEN2B, prema engl. multiple endocrine neoplasia type 2B) rijedak je genetski sindrom uzrokovan mutacijama protoonkogena RET. Do sada je opisano 39 mutacija toga gena ( 1), a najčešća varijanta Met918Thr povezana je s agresivnijim tijekom bolesti. Bolest je karakterizirana pojavom medularnog karcinoma štitnjače već od najranije dobi, pojavom feokromocitoma te ekstraendokrinim manifestacijama bolesti koje obilježavaju fenotip ovih bolesnika. Hiperparatireoidizam, koji je jedno od glavnih obilježja drugih oblika sindroma MEN, u ovom je obliku iznimno rijedak. Medularni karcinom štitnjače u bolesnika s MEN2B najčešće se razvija već u prvoj godini života, a obilježen je agresivnim metastatskim tokom. ( 2) Kada rano prepoznavanje bolesti to dozvoli (dokazane mutacije unutar obitelji), tireoidektomiju je potrebno učiniti prije navršene prve godine života kako bi se spriječilo rano metastatsko širenje medularnog karcinoma. ( 3)
Nažalost, u većine bolesnika MEN2B nastaje de novo i dijagnoza se postavlja kasnije, obično nakon što se medularni karcinom štitnjače već proširi. ( 4) Feokromocitom se javlja u oko polovice bolesnika u nešto kasnijoj životnoj dobi i uglavnom se radi o multiplim i bilateralnim tumorima. ( 5) S obzirom na kasno prepoznavanje medularnog karcinoma te na relativno kasnu pojavu feokromocitoma, prepoznavanje upravo ekstraendokrinih obilježja bolesti može pružiti bolesnicima šansu za rano otkrivanje i liječenje. ( 6)
Od ekstraendokrinih značajki opisani su marfanoidni habitus, hipotonija, skolioza, kifoza, lordoza, miopatija, labavost zglobova, udubljeno stopalo ( pes cavus), smanjeno suzenje ili potpuni nedostatak suza, pune, zadebljane usnice, submukozni čvorići (neuromi) na unutarnjem rubu usana, višestruki neuromi sluznice, nepca ili ždrijela, neuromi kapaka i spojnice, zadebljani i antevertirani kapci, zadebljana živčana vlakna rožnice, glaukom otvorenog kuta, velike, zadebljane obrve, visoko svedeno nepce, ljevkasta prsa ( pectus excavatum), gangliomatoza probavnog trakta, megakolon, divertikuloza debelog crijeva, zatvor i proljev. ( 7)
Prikazujemo bolesnika sa sindromom MEN2B, inverznim položajem organa, prirođenom hidronefrozom obaju bubrega, koji boluje i od dijabetesa melitusa tipa 1. Pregledom literature nastojali smo utvrditi povezanost tih entiteta. Prepoznavanje ekstraendokrinih manifestacija koje se mogu javiti u okviru sindroma MEN2B ima važnu ulogu u ranom otkrivanju ovih bolesnika i pravovremenom liječenju.
Podatci o bolesniku su prikupljeni i rad je pripremljen u skladu s Helsinškom deklaracijom.
Prikaz bolesnika
Naš je bolesnik rođen iz trudnoće kontrolirane zbog majčinoga gestacijskog dijabetesa. Na redovitom ultrazvučnom pregledu fetusa otkriveno je obostrano proširenje mokraćovoda (megaureter), hidronefroza, dvostruki mokraćovodi i situs inversus. Porođaj je nastupio u terminu, porodna težina bila je 3530 g, porodna duljina 52 cm. Drugog dana života umetnute su bilateralne perkutane nefrostome. U dobi od dvije godine učinjena je gornja heminefrektomija desno zbog afunkcije i reimplantacija donjeg mokraćovoda. Redovito je praćen kod dječjeg kirurga i nefrologa. Funkcija bubrega bila je normalna, nije imao simptoma bubrežne bolesti i nije bilo potrebe za dodatnim liječenjem.
U dobi od sedam godina dijagnosticiran mu je dijabetes melitus tipa 1 koji se očitovao dijabetičkom ketoacidozom (GUK 33,7 mmol/L; pH 7,14; HCO3 – 3,7 mmol/L, HbA1c 11,0%, ICA [antitijela na citoplazmatske antigene stanica otočića gušterače] 2,0 IIF [pozitivno], GAD [antitijela na dekarboksilazu glutaminske kiseline] negativno; IA-2 [antitijelo na tirozin-fosfatazu] 44,6 IU/ml [pozitivno]). Uvedena je terapija inzulinom. Tijekom redovnoga kontrolnog pregleda, u dobi od 11,5 godina, ultrazvučnim pregledom štitnjače uočen je čvor u štitnjači, neoštro ograničen, hipoehogene heterogene strukture s vidljivim kalcifikatima, sumnjiv na malignom (Figure 1). Takav nalaz skrenuo je pažnju na specifičan fenotip pacijenta: debele, istaknute usne sa submukoznim čvorovima, marfanoidni habitus, mišićna slabost i hipotrofija, visoko, lučno svedeno nepce (Figure 2). Izgled bolesnika uz suspektan čvor u štitnjači sugerirao je postojanje medularnog karcinoma štitnjače u sklopu sindroma MEN2B.
Laboratorijska obrada (povišene koncentracije kalcitonina 117,9 pmol/l; ref. do 6 pmol/L i CEA 4,4 ng/l; ref. do 3,8 ng/L) te patohistološka analiza štitnjače i limfnih čvorova vrata nakon tiroidektomije i disekcije vrata potvrdili su metastatski medularni karcinom štitnjače. Molekularno-genetičkom analizom pronađena je patogena varijanta RET-protoonkogena: c.2753T> C (Met918Thr) kojom je u bolesnika potvrđen sindrom MEN2B. Nije bilo kliničkih, laboratorijskih ni radioloških znakova feokromocitoma. Dodatnom dijagnostičkom obradom u dječaka je utvrđena hiposekrecija suza (Schirrmerov test 6/6 mm; norm. više od 10/10 mm), a oftalmološki pregled pokazao je promjene koje fenotipski odgovaraju ranije opisanim očnim promjenama u sklopu sindroma MEN2B (neuromi kapaka i spojnice, zadebljao antevertirani kapak, zadebljana živčana vlakna rožnice, povišen očni tlak).
Rasprava
MEN2B rijedak je sindrom multiplih neoplazmi karakteriziran ranim razvojem agresivnog karcinoma štitnjače sa sklonošću ranom razvoju metastaza koje su u većine bolesnika prisutne već prilikom prepoznavanja bolesti. ( 2)
Praćenjem serija bolesnika prepoznata je važnost rane tireoidektomije u bolesnika sa sindromom MEN2B, i to prije navršene prve godine života. Na taj način moguće je izliječiti 83% bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače ( 8), no to je moguće samo kada se bolest na temelju obiteljske anamneze i molekularno-genetske dijagnostike rano prepozna. U oko polovice bolesnika razviju se feokromocitomi obostrano, no obično u ranoj mladenačkoj dobi, do 28. godine života, te je dijagnoza sindroma MEN2B na temelju prepoznavanja feokromocitoma izrazito kasna i povezana s lošom prognozom. Opisivani bolesnici imali su najmanje jedno ekstraendokrino obilježje, a više od polovice njih imalo je marfanoidan tjelesni habitus, gastrointestinalne znakove i neurome sluznice. ( 8)
Smatramo da bi upravo ekstraendokrini klinički znakovi trebali upozoriti kliničare na potencijalnu dijagnozu ove bolesti te ih je stoga važno prepoznati i definirati. Dosadašnje spoznaje jasno pokazuju da klinička prezentacija sindroma započinje već pri rođenju i da bi poboljšana edukacija svih zdravstvenih radnika o ekstraendokrinim znakovima bolesti trebala dovesti do ranije dijagnoze i poboljšati ishode liječenja. ( 4)
Koliko nam je poznato, nema izvještaja o povezanosti sindroma MEN2B i dijabetesa tipa 1 ili obrnutog položaja visceralnih organa. Međutim, postoje izvješća o povezanosti gena RET s malformacijama bubrega, kao i opisi bubrežnih anomalija u bolesnika sa sindromom MEN2B. ( 8– 12) U životinjskim modelima opisano je da signalni kompleks RET-tirozin-kinaze ima važnu ulogu u razvoju bubrega, mokraćovoda, perifernog i gastrointestinalnog (splanhničnog) živčanog sustava. Miševi s mutacijom RET-signalnog sustava nisu razvijali bubrege te bi ugibali pri rođenju. ( 9)
U miševa poremećaji RET-signalnog kompleksa rezultiraju malformacijama mokraćnog sustava koje uključuju bubrežnu agenezu, hipoplaziju, displaziju, ektopične bubrege, ektopične uretere, megaureter, dvostruki kanalni sustav i vezikoureteralni refluks. ( 10) Patološka ekspresija ili odsutnost RET-signalnog puta također rezultira neuspjehom spajanja distalnog uretera s mokraćnim mjehurom tijekom embrionalnog razvoja i uzrokuje oštećenja donjega mokraćnog sustava. ( 11) Kod mrtvorođenih fetusa ili novorođenčadi s agenezom bubrega opisana je mutacija RET-signalnog puta ( 9, 12, 13), što sugerira ulogu RET-signalnog puta u razvoju bubrega i u ljudi.
Chatterjee i suradnici su uočili da 5% od 120 nasumično odabranih nesrodnih bolesnika s anomalijama mokraćnog sustava nose inačice mutacija GDNF (prema engl. glial cell line-derived neurotrophic factor)/RET-signalnog kompleksa. Prisutnost sličnih mutacija u njihovim prethodnim izvješćima o rezultatima istraživanja GDNF/RET-signalnog kompleksa u miševa, uz ranije navedeno, daje snažan dokaz važnosti spomenutoga signalnog puta u razvoju anomalija mokraćnog sustava i kriptorhizma u ljudi. ( 10)
Povezanost mutacija RET-protoonkogena i malformacija mokraćnog sustava opisana je i u bolesnika sa sindromom MEN2A. Wood i suradnici opisali su novorođenče majke koja boluje od sindroma MEN2A s multicističnim displastičnim desnim bubregom i dvostrukim ureterom s lijeve strane. U spomenutog novorođenčeta je također utvrđena mutacija RET gena. ( 13)
Castinetti i suradnici ( 8) opisali su kliničke značajke u 345 bolesnika sa sindromom MEN2B, od kojih je čak 13% imalo bubrežne anomalije (atrofija bubrega, cistična bolest bubrega, hidronefroza i inkontinencija).
Naš bolesnik ima anomaliju spojivu s ranije prepoznatom ulogom gena RET u razvoju bubrega. Stoga smatramo da bi mutacija protoonokogena RET koja je utvrđena u našeg bolesnika mogla imati ulogu i u razvoju njegove bubrežne bolesti.
Uvažavajući prepoznatu ulogu protoonkogena RET u razvoju bubrega te pojavu malformacija bubrega u bolesnika s dokazanim sindromom MEN2B, predlažemo da se malformacije bubrega uvaže kao jedna od manifestacija sindroma MEN2B. Kako se radi o prirođenoj bolesti, smatramo da bi prepoznavanje bubrežnih anomalija u djeteta s drugim ekstraendokrinim znakom moglo pomoći ranijoj dijagnozi sindroma MEN2B i pravodobnom liječenju.
DOPRINOS AUTORA
Koncepcija ili nacrt rada: AŠU, LKM
Prikupljanje, analiza i interpretacija podataka: AŠU, NRP, SKK, AMŠ, SP, NK
Pisanje prve verzije rada: AŠU, LKM
Kritička revizija: AŠU, NRP, SKK, AMŠ, JS, SP, NK
LITERATURA
<jrn>11. Batourina E, Choi C, Paragas N, Bello N, Hensle T, Costantini FD, et al. Distal ureter morphogenesis depends on epithelial cell remodeling mediated by vitamin A and Ret. Nat Genet. 2002;32:109–15.PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng952</jrn>
<jrn>12. Jeanpierre C, Macé G, Parisot M, Morinière V, Pawtowsky A, Benabou M, et al. RET and GDNF mutations are rare in fetuses with renal agenesis or other severe kidney development defects. J Med Genet. 2011;48:497–504.PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmg.2010.088526</jrn>
<jrn>13. Wood OR, Else T, Sampson MG. Unique association of multiple endocrine neoplasia 2A and congenital anomalies of the kidney and urinary tract in a child with a RET mutation. BMJ Case Rep. 2019;12:e229904.PubMedhttps://doi.org/10.1136/bcr-2019-229904</jrn>
Figure 1. Ultrasonographic appearance of medullary thyroid cancer – hypoechoic, inhomogeneous, poorly defined node with calcifications (author: assistant prof. Sanja Kusacic Kuna)
Figure 2. Patient with MEN2B syndrome, 18 years old – extra-endocrine features: thick, prominent lips with submucosal nodules, marfanoid habitus, muscle weakness, and hypotrophy (from patient’s personal collection, with permission)