Original scientific paper

https://doi.org/10.2478/aiht-2026-77-4078

Strukturom vođena modifikacija vodećeg oksima usmjerenog na kolinesterazu radi poboljšanja vezanja u perifernom mjestu

Nikola Maraković orcid.org/0000-0002-1709-6390 ; Institute for Medical Research and Occupational Health, Division of Toxicology, Zagreb, Croatia
Nicolas Probst orcid.org/0000-0003-1941-7132 ; University of Rouen Normandy, National Institute of Applied Sciences, COBRA Laboratory, Rouen, France
Tena Čadež orcid.org/0000-0002-1301-6816 ; Institute for Medical Research and Occupational Health, Division of Toxicology, Zagreb, Croatia
Antonio Zandona orcid.org/0000-0002-3937-3520 ; Institute for Medical Research and Occupational Health, Division of Toxicology, Zagreb, Croatia

Abstract

Ovim radom proširujemo istraživanje N-supstituiranih 2-hidroksiiminoacetamida kao liganada usmjerenih na kolinesteraze. Polazeći od prethodnog istraživanja u kojem je 2-hidroksiimino-N-(3-(4-((2-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-fenilpropil)acetamid istaknut kao vodeći spoj zbog svoje inhibitorske učinkovitosti, proširili smo ovu skupinu spojeva uvođenjem novog, glomaznijeg supstituenta koji se veže u periferno alosteričko mjesto – 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina kako bi se postigla orijentacija triju modularnih elemenata u skladu s početnim dizajnom: benzilne jedinice koja zauzima kolinski vezni džep, glomaznog supstituenta koji stabilizira vezanje u perifernom mjestu te 2-hidroksiiminoacetamidne skupine, usmjerene prema katalitičkom serinu. Ispitivanja inhibicije pokazala su da N-(3-(4-((6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-fenilpropil)-2-(hidroksiimino)acetamid inhibira ljudske AChE i BChE u niskom mikromolarnom rasponu, pri čemu iskazuje nekompetitivni način inhibicije. Molekulskim pristajanjem predviđeno je da je skupina 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina dobro stabilizirana u perifernom mjestu, a 2-hidroksiiminoacetamidna skupina i benzilna skupina smještene unutar katalitičkog mjesta u slučaju BChE, dok se u slučaju AChE predviđa najsličnija orijentacija triju
modularnih elemenata našem početnom dizajnu, premda su predviđene orijentacije raznovrsnije. Mjerenja citotoksičnosti pokazala su da je pogođena jedino vijabilnost humanih staničnih linija HepG2 i HEK293, i to pri koncentracijama iznad raspona koji je korišten u ispitivanjima reverzibilne inhibicije. Naše istraživanje potvrđuje da su N-supstituirani 2-hidroksiiminoacetamidi s trima strukturnim elementima ligandi kolinesteraze u niskom mikromolarnom području, pri čemu je uspješno proširen raspon supstituenata za periferno mjesto na 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin. Osim inhibicije kolinesteraze, naši nalazi pridonose boljem razumijevanju citotoksičnih svojstava strukturnih elemenata koji čine ispitivani N-(3-(4-((6,7-dimetoksi-3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-1-fenilpropil)-2-(hidroksiimino)acetamid.

Keywords

2-hidroksiiminoacetamidi; acetilkolinesteraza; butirilkolinesteraza; cikloadicija; tetrahidroizokinolin

Hrčak ID:

345664

URI

https://hrcak.srce.hr/345664

Publication date:

23.3.2026.

Article data in other languages: english

Visits: 273 *