Glomerularne bolesti prije i nakon transplantacije bubrega

Etiologija i patogeneza

Fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS) histološki je obrazac ozljede bubrega, tj. podocita. Bolest se dijeli na primarnu, idiopatsku i sekundarnu. Kod idiopatskog oblika smatra se da postoji cirkulirajući faktor u plazmi koji utječe na povećanu permeabilnost u glomerulima (npr. sUPAR), no stavovi nisu jedinstveni. Postoje pokušaji da se navedeni učinak seruma na glomerule koristi kao prediktor povrata FSGS nakon transplantacije. (7,8) Sekundarni oblik bolesti mogu uzrokovati mutacije u genima koji kodiraju proteine podocita (npr. ACTN4, NPHS2, TRPC6, CD2AP) kao i infekcije, toksini, debljina ili hiperfiltracija uzrokovana gubitkom nefrona. (9–12) Ukoliko se radi o genetski uvjetovanoj FSGS, rizik povrata bolesti nakon transplantacije je načelno vrlo nizak, iako su opisane rekurentne forme FSGS i kod tih bolesnika. (9–12)

FSGS koja se javlja u presađenom bubregu može biti rekurentna idiopatska ili de novo bolest, a također može biti uzrokovana nekim od navedenih sekundarnih uzroka koji se mogu javiti u objema varijantama povrata bolesti u transplantirani bubreg. Patogeneza primarne de novo FSGS u transplantiranom bubregu najčešće je istovjetna patogenezi bolesti u nativnim bubrezima (13,14), no ponekad su moguće i druge varijante, kao npr. pojava protutijela na angiotenzin II tip 1 receptore (AT1) koja mogu biti povezana s nastankom de novo FSGS, a rezultiraju nastankom kolapsnog tipa FSGS u transplantiranom bubregu (15). Određeni virusi također mogu uzrokovati FSGS, a osobito u transplantiranom bubregu (npr. parvovirus B19, citomegalovirus, Ebstein Barrin virus, BK), budući da takvi bolesnici primaju imunosupresiju, što ih čini podložnijim infekcijama. (16) Čimbenici rizika za povrat bolesti u transplantirani bubreg prikazani su uTable 1. (17,18)

Klinička slika

Povrat FSGS u transplantirani bubreg, kao i kod bolesti u nativnom bubregu, klinički se prezentira najčešće proteinurijom koja je često u nefrotskom rangu s pogoršanjem ili bez pogoršanja renalne funkcije i uz eritrocituriju. Kod povrata bolesti bolesnici imaju simptome nefrotskog sindroma koji se najčešće naglo jave. (19) Novonastala FSGS u transplantiranom bubregu u pravilu se javlja kasnije nego kod rekurentne forme; proteinurija se detektira tri ili više mjeseci nakon transplantacije. Iako je u načelu klinička slika blaža kod novonastale FSGS u transplantiranom bubregu, moguća je i pojava brzog zatajenja funkcije transplantiranog bubrega ukoliko se javi kao kolapsni tip bolesti. (13)

Dijagnostika, histološke osobine i rani probir

Kod bolesnika koji su u riziku povrata bolesti potrebno je pažljivo praćenje proteinurije i funkcije transplantiranog bubrega. Proteinurija se prati od prvoga postoperativnog dana, jednom tjedno u prvom mjesecu, a potom jednom mjesečno kroz prvu posttransplantacijsku godinu. Također je potrebno proteinuriju potvrditi nalazom biureta. (16) Značajnom proteinurijom smatra se svaka koja prelazi 1g/dU i tada je potrebno učiniti biopsiju transplantiranog bubrega kojom se i postavlja konačna dijagnoza. (20)

Patohistološki kriteriji za dijagnozu glomerulonefritisa u transplantiranim bubrezima jednaki su kao i za nativne bubrege. Unatoč tomu, postavljanje dijagnoze glomerulonefritisa u transplantiranim bubrezima za patologe često predstavlja dijagnostički izazov zbog promjena patohistološke slike radi primjene imunosupresivne terapije i promjena uzrokovanih odbacivanjem. (21) Za točnu dijagnozu glomerulonefritisa u transplantiranim bubrezima ključno je uzorak analizirati svjetlosnom, imunofluorescentnom i elektronskom mikroskopijom. Kako bi se povećala dijagnostička točnost, uz standardna bojenja za svjetlosnu mikroskopiju uputno je provesti imunofluorescentnu analizu za IgG, IgA, IgM, C3, C1q, kappa i lambda lance, C4d te, po potrebi, albumin i fibrinogen. Kod bolesnika s FSGS histološke promjene u transplantiranom bubregu identične su promjenama pri FSGS u nativnim bubrezima (Figure 1).

Figure 1 Glomerulus with perihilar segment of sclerosis (arrow) (A), PAS staining, 400x magnification. Complete disappearance of podocyte foot processes with microvillous transformation (B), magnification 4400x.

U biopsiji bubrega nalazi se skleroza koja zahvaća samo neke glomerule (fokalna promjena) i samo dio glomerularnog klupka (segmentalna promjena). Prema Columbia klasifikaciji iz 2004. razlikujemo pet tipova FSGS: kolapsni, celularni, perihilarni, vršni („tip” lezija) i klasični (NOS). (22) Nalaz imunofluorescencije (IF) često je negativan, a ponekad se može naći nespecifično nakupljanje IgM i C3 u sklerotičnim područjima. Na elektronskoj mikroskopiji (EM) u glomerulu se mogu se naći područja žarišne obliteracije glomerularnih kapilara. U mezangiju i bazalnim membranama nema imunih depozita, a GBM su uredna izgleda. U primarnom obliku FSGS nalazi se difuzni nestanak nožica podocita, dok se u sekundarnim oblicima nalazi fokalni i segmentalni nestanak nožica podocita.

U transplantiranom bubregu možemo naći segment skleroze koji je morfološki jednak podtipu FSGS koji je bolesnik imao prije transplantacije, ili se može naći različiti podtip. (23) Nalaz IF analize često je negativan. Ultrastrukturne promjene kod recidiva FSGS mogu se rano naći, u prvim tjednima nakon transplantacije, i one predhode histološkim promjenama u smislu segmentalnog skleroziranja glomerula. Na EM analizi nalazi se difuzni nestanak nožica podocita. (24)

Kako je povrat bolesti u transplantirani bubreg nepredvidljiv, istražuju se različiti markeri koji bi mogli identificirati bolesnike s osobito visokim rizikom. Potencijalni marker povrata idiopatske FSGS u transplantiranom bubregu povišena je koncentracija ApoA-1b (komponenta HDL-a) u urinu, no potrebna su još dodatna istraživanja prije uvođenja u klinički rad. (25)

Liječenje

Prije početka liječenja FSGS svakako je potrebno isključiti sekundarne uzroke i to osobito virusnu infekciju kod transplantiranih bolesnika. Ciljano liječenje povrata FSGS u transplantirani bubreg uključuje ACE-inhibitore ili blokatore angiotenzinskih receptora, plazmaferezu, primjenu rituksimaba, a u literaturi se spominje i mogući učinak abatacepta na FSGS rezistentnu na rituksimab. (26–28)

Ukoliko bolesnici imaju značajnu proteinuriju (iznad 1 g/dU) unatoč terapiji ACE-inhibitorima ili blokatorima angiotenzinskih receptora, a nemaju dokazanu virusnu infekciju, preporučuje se liječenje plazmaferezom. U nekim se centrima plazmafereza započinje samo kod bolesnika koji imaju proteinuriju nefrotskog ranga (>3.5 g/dU) s izraženim nefrotskim sindromom. Postoje različiti režimi provođenja plazmafereza, a najčešće se izmjenjuje 1.5 volume plazme tri dana zaredom, a potom se postupci nastavljaju svaki drugi dan kroz dva tjedna. (29–31) Pri liječenju rituksimabom odogovor na terapiju je varijabilan i postizanje remisije je manje nego pri liječenju FSGS u nativnim bubrezima, no i dalje se kompletna remisija postiže u oko 40% bolesnika. Rituksimab se stoga preporučuje kao adjuvatna terapija plazmaferezama. (32) Bolji ishodi transplantacije u bolesnika s FSGS postižu se ukoliko se transplantira bubreg sa živog darivatelja. (33)

Potencijalne mjere sprječavanja povrata bolesti u transplantirani bubreg uključuju uz imunosupresivnu terapiju korištenje antitimocitnog globulina, rituksimaba i provođenje plazmafereze u indukciji. (26,27)

Etiologija i patogeneza

Patogeneza IgA nefropatije je složena i nedovoljno razjašnjena. Danas se najčešće spominje tzv. multi-hit hipoteza u kojoj ključni događaj predstavlja stvaranje protutijela na galaktoza deficijentnu molekulu IgA1 i njihovo taloženje u mezangij, gdje dolazi do produkcije citokina i proliferacije mezangijskog matriksa, aktivacije komplementa i odlaganja mezangijskih depozita, što sve u konačnici dovodi do kliničkih manifestacija IgA nefropatije. (34,37,38) Kako postoji značajna varijacija u kliničkoj prezentaciji bolesti, danas se misli da postoji više od jednoga mogućeg patofiziološkog obrasca koji dovodi do glomerularne ozljede u kojoj značajno mjesto ima genetska podloga kao i okolišni utjecaji (npr. infekcije) koji mogu predstavljati okidač patogenetskog slijeda. (34)

Klinička slika

Klinička slika IgA nefropatije prikazana je uTable 2. Važno je uočiti i da klinička prezentacija može značajno varirati te da klasična klinička slika intermitentne hematurije u sklopu infekta nije najčešća, već da se druge kliničke manifestacije s potencijalno puno ozbiljnijim ishodom javljaju češće. Važno je napomenuti da klinička manifestacija povrata bolesti u transplantiranom bubregu ne mora nužno odgovarati incijalnoj prezentaciji u nativnom bubregu, s obzirom na to da se javlja u već imunosuprimiranom okružju. (34,39)

Dijagnoza i histološke osobine

Dijagnoza se postavlja temeljem kliničke slike, laboratorijskih parametara bubrežne funkcije i proteinurije te nalaza eritrociturije i biopsije bubrega. Kod povrata bolesti u transplantirani bubreg rukovodimo se kliničkim kriterijima smanjivanja bubrežne funkcije, nove pojave ili pogoršanja postojeće proteinurije te prisutnosti hematurije, temeljem čega se postavlja indikacija za biopsiju bubrega, jedinu metodu kojom se sigurno može postaviti dijagnoza povrata glomerularne bolesti.

Histološke promjene glomerula kod IgA nefropatije vrlo su varijabilne. Često se nalazi mezangijska hipercelularnost ili slika fokalnog do difuznog proliferativnog endokapilarnog GN (Figure 2). U nekim slučajevima mogu se naći polumjeseci ili segmentalne nekroze glomerula. U dijela bolesnika nalaze se kronične promjene: glomeruloskleroza, intersticijska fibroza i tubularna atrofija. Patohistološki nalaz uključuje MEST-C score prema nadopunjenoj Oxfordskoj klasifikaciji, prema kojem se numerički određuju prisutnost ili odsutnost mezangijske hipercelularnosti, endokapilarne proliferacije, segmentalne skleroze, tubularne atrofije i intersticijske fibroze te celularnih ili fibrocelularnih polumjeseca. (40) Za dijagnozu je ključan nalaz IF, pri čemu se u mezangiju nalaze imuni depoziti IgA i C3 komponente komplementa (Figure 2). Na EM nalaze se karakteristični veliki, nodularni, osmiofilni depoziti u mezangiju i paramezangijskom području. (41) IgA nefropatija može recidivirati u bubrežnom presatku te rjeđe može nastati de novo. Mikroskopske promjene su slične onima koje se nalaze u nativnom bubregu. Za dijagnozu je, kao i u nativnom bubregu, presudan nalaz IF, dok se dijagnoza potvrđuje nalazom imunih depozita pri EM analizi.

Figure 2 IgA nephropathy. Glomerulus with enlarged hypercellular mesangium (A), (PAS staining, 400x magnification). Abundant IgA deposits in the mesangial region (B), (polarization, 400x magnification). Electron microscopy: part of glomeruli with abundant mesangial immune deposits (C), (magnification 4400x).

Za sada još uvijek nemamo objašnjenje zašto se bolest vraća samo kod nekih bolesnika. Ali ono što je evidentno jest da ovisi o vremenu i da rizik raste što je vrijeme od transplantacije dulje. Rizik povrata IgA nefropatije u transplantirani bubreg varira u literaturi ovisno o indikaciji za biopsiju i vremenu od transplantacije i iznosi 7–30% klinički i 50–60% prema histološkim kriterijima, dok je 5–10 godišnji rizik gubitka transplantiranog bubrega zbog povrata bolesti 1,6–19,1%, temeljem čega se promijenilo mišljenje o povratu IgA nefropatije kao benignom stanju. (42,43)

Kako nema prospektivnih studija kojima bi se identificirali rizični čimbenici za povrat IgA nefropatije, identificirani su pojedini čimbenici iz „single-center” studija i registara prikazani uTable 3. (44-46)

Liječenje

Budući da ne postoje prospektivne randomizirane studije o liječenju povrata IgA nefropatije u transplantiranom bubregu, vodimo se općim načelima procjene rizika progresije bolesti: proteinurija >1 g/dU, povišena vrijednost serumskog kreatinina, glomeruloskleroza koja obuhvaća > 30% glomerula i prema tome odabira liječenja. (44) Moroni i suradnici su analizirali značaj MEST-C skora u bolesnika s povratom IgA nefropatije i zaključili da postoji mogućnost identifikacje bolesnika s najlošijom prognozom (proteinurija > 1g and M1, T1-2). (46)

Ne postoji dokazana terapijska shema u slučaju povrata IgA nefropatije u transplantirani bubreg. Ciljevi liječenja su smanjivanje inflamatornog stanja, redukcija proteinurije i optimalna regulacija arterijskog tlaka. (39,47) U tom nastojanju važno je provođenje tzv. „općih mjera”, korištenje lijekova koji djeluju na renin angiotenzin aldosteronski sustav, redukcija soli, smanjivanje unosa bjelančevina kod eGFR <60 ml/min, kontrola hiperlipidemija, prestanak pušenja, izbjegavanje nefrotoksičnih lijekova i postupaka. (48) Može se pokušati modifikacijom imunosupresivnog protokola korištenjem više doze glukokortikoida (1 mg/kg) kroz nekoliko mjeseci, potom smanjivanje prema nižim dozama, uvođenje ciklofosfamida per os ili intravenski (u tom slučaju mora se isključiti antimetabolite ako ih bolesnik uzima u terapiji održavanja za cijelo vrijeme uzimanja ciklofosfamida, profilaktički uključiti trimethoprim sulfometoksazol i pratiti status CMV). Također postoje sporadični opisi u literaturi o učinkovitosti rituksimaba i eculizumaba. (49,50)

Etiologija i patogeneza

Ključni mehanizam nastanka C3 glomerulopatija jest abnormalna aktivacija alternativnog puta komplementa. Ona nastaje kao posljedica stečenih ili urođenih poremećaja regulatornih proteina sustava komplementa, C3, C4, faktor H, faktor I, MCF. (57–59) Odlaganje komplementa dovodi do glomerularne ozljede s posljedičnim proliferativnim glomerulonefritisom. Najčešći stečeni oblik C3 glomerulopatija povezan je s prisutnošću C3 nefritičkog faktora (C3 nef). C3 nef je autoantitijelo koje se vezuje na C3 konvertazu i na taj način sprječava inhibitorni učinak proteina H. C3 nef se može naći u oko 40–60% slučajeva C3GN i 80–90% slučajeva DDD. (60)

Klinička slika

C3 glomerulopatije dovode do završnog stadija kronične bubrežne bolesti u oko 50% slučajeva unutar pet godina, s tim da je stopa progresije dva puta veća u slučaju DDD u odnosu na bolesnike sa C3GN. Klinička slika može varirati od asimptomatske hematurije i proteinurije s očuvanom bubrežnom funkcijom do nefrotskog sindroma ili brzo progresivnoga glomerulonefritisa. (61)

Dijagnoza i histološke osobine

Za postavljanje dijagnoze, uz nalaz svjetlosne mikroskopije, nužan je i nalaz imunofluorescencije i elektronske mikroskopije, kako je ranije opisano.

C3 glomerulopatija je karakterizirana nakupljanjem depozita C3 u glomerulima bez odlaganja imunoglobulina, C1q i C4 komponente komplementa, uz vidljive depozite na elektronskoj mikroskopiji. Berger i Galle su prvi put 1963. godine opisali bolest gustih depozita, a Fakhouri i suradnici su 2010. godine objavili klasifikaciju C3 glomerulopatije s podjelom na C3GN i DDD. (51,62)

Iako je membranoproliferativni uzorak česta histološka slika ove bolesti, patohistološke promjene u C3 glomerulopatiji obuhvaćaju čitav niz glomerularnih lezija, od aktivnih (mezangijski i endokapilarni hipercelularitet, mebranoproliferativni uzorak, polumjeseci) do kroničnih lezija (segmentalna ili globalna glomeruloskleoroza) (Figure 3). (63) Kao što je već prethodno navedeno, u imunofluorescentnoj mikroskopiji prisutni su depoziti C3, bez znakova odlaganja imunoglobulina, C1q i C4 komponente komplementa. Kao najbolji kriterij za postavljanje dijagnoze C3 glomerulopatije smatra se prisutnost dominantnog C3 bojenja u imunofluorescentnoj analizi koje je intenziteta jačeg za dva stupnja od drugih imunoreaktanata (IgG, IgA, IgM ili C1q). (64,65) Podjela C3 glomerulopatije na DDD i C3GN temelji se na nalazu elektronske mikroskopije. Kao što je prikazano na slici 3, DDD je karakterizirana odlaganjem gustih osmiofilnih depozita u glomerularnoj bazalnoj membrani, bazalnoj lamini Bowmanove kapsule, tubularnim bazalnim mebranama i mezangijima, dok C3 glomerulonefritis karakteriziraju manje gusti depoziti koji mogu biti slični klasičnim imunim depozitima i/ili slični depozitima kod DDD, samo manje gustoće. Ponekad su prisutne i preklapajuće elektronsko-mikroskopske karakteristike depozita, što otežava razlikovanje između DDD i C3 glomerulonefritisa.

Figure 3 Different pathohistological patterns of glomerular changes in C3 glomerulopathy. A) mesangial hypercellularity; B) endocapillary hypercellularity; C) membranoproliferative pattern; D) cellular crescent; E) dense deposit disease – electron dense deposits in the glomerular basement membrane (10,000x magnification); F) subendothelial deposits with glomerular basement membrane duplication in C3 glomerulonephritis (8000x magnification) (A – D, PAS staining, 400x magnification).

Potrebno je naglasiti da se C3 glomerulopatija često javlja u kontekstu akutne infekcije, a i da je predominacija C3 u imunofluorescentnoj analizi česta pojava kod samoograničavajućeg, uz infekciju vezanog, glomerulonefritisa. Ne postoje morfološke karakteristike akutnoga eksudativnog glomerulonefritisa s dominantnim nalazom C3 u imunofluorescentnoj mikroskopiji na temelju kojih se može predvidjeti hoće li se poremećaj povući i ponašati kao uz infekciju vezani glomerulonefritis ili će se ponašati kao perizistentna C3 glomerulopatija. Klinički tijek bolesti i eventualno ponavljanje biopsije mogu pomoći kod postavljanja ispravne dijagnoze. (64,65)

Prema konsenzusu objavljenom 2013. godine predložena je i dodatna dijagnostika u svim slučajevima kod kojih postoji sumnja na C3 glomerulopatije. Ona podrazumijeva određivanje C3 i C4 komponente komplementa (niski C3 uz normalan C4 upućuje na aktivaciju alternativnog puta komplementa), određivanje C3 nefritičkog faktora, određivanje faktora H, probir na CFHR5 mutaciju i detekciju paraproteina. (54)

Liječenje

U slučaju C3 glomerulopatija, transplantacija bubrega je metoda liječenja neovisno o činjenici da se bolest vraća u transplantirani bubreg u visokom postotku slučajeva. Grupa s klinike Mayo pokazala je rizik povrata C3GN u 66,7% bolesnika, a gubitak transplantiranog bubrega bio je prisutan u njih 50%. (66) Prema ranijim podatcima stopa povrata DDD u transplantirani bubreg je 80–90% sa stopom gubitka presatka od 50% unutar pet godina od transplantacije. (67)

Optimalna terapija C3 glomerulopatija nije još definirana. Nove preporuke KDIGO (engl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes) objavljene 2017. godine sugeriraju optimalnu regulaciju krvnog tlaka kod svih bolesnika. KDIGO preporučuje primjenu prednizona i mikofenolat mofetila u bolesnika s umjerenom kliničkom slikom (proteinurija do 500 mg/24 h). (68) U slučajevima teže kliničke slike (proteinurija >2 g/24h) KDIGO sugerira primjenu pulsnih doza metilprednizona uz drugu imunosupresivnu terapiju. (68) Pokušana je i primjena rituksimaba na malom broju bolesnika uz nekonkluzivne rezultate. (69) S obzirom na mehanizam bolesti u kojem zbog odlaganja C3 komponente komplementa dolazi do aktivacije C5 komponente komplementa, primjena ekulizumaba, monoklonskog antitijela na C5 komponentu komplementa, nametnula se zadnjih godina kao moguća terapijska opcija. Iskustva se za sada temelje na manjim studijama kojima je sporadično zabilježeno poboljšanje bubrežne funkcije uz regresiju histološkog nalaza, no ne kod svih bolesnika. (70,71) KDIGO za sada ne preporučuje primjenu ekulizumaba u liječenju brzoprogresivnog oblika bolesti zbog nedovoljnih dokaza o učinkovitosti. (68)

Etiologija i patogeneza

Tradicionalno se MN u nativnih bubrega dijeli na primarni i sekundarni oblik. Primarna MN (čini 75–80%) je organ-specifična autoimuna bolest, koja nastaje zbog stvaranja autoprotutijela na podocitni antigen i posljedičnog stvaranja imunih kompleksa in situ. (72,73,75) Dokazani podocitni antigeni na koje se stvaraju autoprotutijela u ljudi su M-tip receptora za fosfolipazu A2 (PLA2R; u oko 70% bolesnika), trombospondinska domena tip 1 koja sadrži 7A (THSD7A; u oko 3–5% bolesnika) te neutralna endopeptidaza. (72,73,76) U preostalih bolesnika s primarnom MN antigen je nepoznat i bolest idiopatska. Sekundarna MN javlja se uz sustavne bolesti vezivnog tkiva (najčešće sistemski eritematozni lupus i reumatoidni artritis), infektivne bolesti (najčešće hepatitis B i C), tumorske bolesti (najčešće solidni tumori, karcinomi) te uzrokovana lijekovima i kemijskim tvarima (nesteroidni antireumatici, živa, soli zlata, litij i drugi). (73,77)

Klinička slika

Bolest se najčešće manifestira nefrotičkom proteinurijom, ponekad uz pogoršanje renalne funkcije, a klinički tijek bolesti je varijabilan i većina kliničara se slaže da će oko trećine bolesnika imati spontanu remisiju bolesti, trećina će imati stagnirajuću proteinuriju sa stabilnom bubrežnom funkcijom, a trećina će se pogoršavati do razvoja završnog stadija kronične bubrežne bolesti (ESRD, prema engl. end stage renal disease) i potrebe za bubrežnim nadomjestnim liječenjem. (78,79) U različitim kliničkim istraživanjima, razvoj ESRD u neliječenih bolesnika s MN kretao se od 5% do 41% nakon 10–15 godina. (78)

Dijagnoza i histološke osobine

Temelj postavljanja dijagnoze MN je biopsija bubrega. U svjetlosnoj mikroskopiji u ranijim fazama bolesti ne moraju biti prisutne jasne morfološke promjene, tj. glomeruli se doimaju uredni. U razvijenoj MN vide se rigidne, zadebljane glomerularne bazalne membrane (GBM), često s područjima prosvjetljenja i protruzijama izgleda poput šiljaka (Figure 4). Kod transplantiranih bubrega u svjetlosnoj mikroskopiji upravo su često prisutne blage promjene glomerularne bazalne mebrane udružene s nespecifičnim mezangijskim hipercelularitetom. U imunofluorescentnoj mikroskopiji tipično se nalazi globalni granularni pozitivitet uzduž periferne kapilarne mreže glomerula za IgG, C3, kappa i lambda lance. Kao što prikazujeFigure 5, postoje četiri razreda MN.

Figure 4 Histological changes in membranous nephropathy: S) Early membranous nephropathy with only discretely rigid glomerular basal membranes (PAS staining, 400x magnification). Membranous nephropathy classes on electron microscopy; A) Grade I – subepithelial immune deposits without glomerular basement membrane reaction; B) Class II – formation of spikes in glomerular basement membrane; C) Class III – immune deposits entirely surrounded by the newly formed glomerular basement membrane; D) Grade IV – thickened glomerular basement membrane with enlightenments indicating sites where deposits were resorbed (A-D, 8000x magnification). PLA2R – receptor za fosfolipazu A2 / phospholipase A2 receptor; Pt / AB – protutijela / antibodies; THSD7A – trombospondinska domena tip 1 koja sadrži 7A / thrombospondin domain type 1 containing 7A; RTX – rituksimab / rituximab

Figure 5 Proposed algorithm for the approach to kidney transplantation and follow-up of patients with native kidney membranous nephropathy (MN)

Liječenje

Imunosupresivnom terapijom liječe se bolesnici s visokim rizikom pogoršanja, a to su oni s visokom proteinurijom, brzim pogoršanjem bubrežne ekskrecijske funkcije i teškom kliničkom slikom nefrotskog sindroma s komplikacijama. Dokazano učinkovitima u liječenju pokazali su se kombinacija glukokortikoida i alkilirajućih lijekova (ciklofosfamid ili klorambucil), kombinacija glukokortikoida i ciklosporina, te u monoterapiji takrolimus, rituksimab i ACTH. (78,79)

MN nakon transplantacije bubrega javlja se u dva oblika: rekurentna MN i novonastala (de novo) MN. (80–82)

Rekurentna membranska nefropatija

Ovaj oblik bolesti predstavlja povrat bolesti u transplantiranom bubregu u bolesnika u kojih je osnovna bolest prije transplantacije bila MN. Opisane incidencije povrata bolesti su od 10% do 48%. (80,83) Nisu nađeni konzistentni rizični čimbenici za povrat bolesti. (80) U nekim istraživanjima, viša prijetransplantacijska proteinurija te transplantacija od živih srodnih donora bila je rizični čimbenik za povrat bolesti (84,85), ali to nije bilo potvrđeno u drugima (83,86,87).

Etiopatogenetski, u 50–80% slučajeva, rekurentna MN vezana je uz PLA2R protutijela. (88–91) Isto tako, pozitivna PLA2R protutijela prije transplantacije povezana su s povećanim rizikom povrata bolesti, koji je u tih bolesnika iznosio 60–76%, za razliku od rizika povrata od 28–30% u bolesnika s negativnim PLA2R protutijelima prije transplantacije. (90–93) Preliminarni rezultati pokazuju također povezanost THSD7A protutijela i rekurentne MN. (94)

Rekurentna MN klinički ima bifazično javljanje. Prva pojava bolesti događa se tijekom prve godine do 15 mjeseci nakon transplantacije. (80,83) Drugo razdoblje pojave bolesti je oko 4–5 godina nakon transplantacije, što je obično povezano sa smanjenjem doze imunosupresije. Rekurentna MN klinički se očituje sporo progresivnom proteinurijom, a spontana remisija je rijetka. (81) Bubrežna ekskrecijska funkcija u većine je bolesnika uredna.

Bolest se dijagnosticira biopsijom bubrega, čija analiza uključuje i imunohistokemijsko bojenje na PLA2R, a u imunofluorescentnoj analizi dominira subklasa IgG4 protutijela. (95,96) Također je važno i serijsko praćenje PLA2R protutijela u serumu. Pokazano je da je porast titra PLA2R protutijela povezan s pojavom i pogoršanjem bolesti (80,89–91), a pad titra protutijela s povoljnim odgovorom na liječenje (90,93).

Rekurentna MN može dovesti do gubitka transplantiranog bubrega. U različitim istraživanjima većih registara te manjih serija bolesnika, 5–10-godišnji rizik gubitka transplantiranog bubrega cenzuriran za smrt iznosio je 20–50%. (80,82,97,98)

Liječenje bolesnika s rekurentnom MN osniva se na rezultatima manjih serija bolesnika. (80–82) U svih bolesnika primjenjuje se standardno neimunosupresivno liječenje proteinurijskih bolesti, koje uključuje ACE-inhibitore ili sartane, kontrolu krvnog tlaka i hiperlipidemije te dijetetske mjere. Po pitanju dodatnoga imunosupresivnog liječenja, najčešće se primjenjuje stratifikacija bolesnika u dvije kategorije rizika. (80) Bolesnici s blažim oblikom bolesti (proteinurija < 1g/24 sata i stabilna eGFR) ne trebaju dodatno imunosupresivno liječenje, već se samo češće prate. Bolesnici s umjerenim i težim oblikom bolesti (proteinurija > 1g/24 sata i/ili padajuća eGFR) liječe se dodatnim imunosupresivima. Kao prva linija liječenja preporučuje se rituksimab u standardnoj dozi. Povoljan odgovor na liječenje, mjeren parcijalnom ili kompletnom remisijom bolesti, javlja se u do 90% bolesnika. (80) Druga linija liječenja uključuje alkilirajuće lijekove (ciklofosfamid ili klorambucil), ali se u tih bolesnika iz standardne imunosupresivne terapije trebaju izostaviti tada mikofenolat i azatioprin, ako se primjenjuju. U jednog bolesnika se bortezomib pokazao učinkovitim u trećoj liniji liječenja. (99)

Na slici 5. prikazan je predloženi algoritam pristupu transplantaciji bubrega i praćenju nakon transplantacije bubrega bolesnika s MN u nativnom bubregu (prilagođeno prema 76 i 81).

Novonastala (de novo) membranska nefropatija

Novonastala MN u transplantiranom bubregu u bolesnika s drugom osnovnom bubrežnom bolešću nativnog bubrega javlja se u 1,5 do 5,2% bolesnika. (80,100,101)

Patogeneza novonastale MN nije razjašnjena. U većine bolesnika s ovom bolešću uz znakove MN vide se i znaci odbacivanja posredovanog protutijela na bubrežnom bioptatu, a također se nalaze i donor-specifična protutijela u krvi. (80,83,102) MN i ovdje nastaje zbog stvaranja subepitelnih imunih kompleksa in situ, ali nisu poznati točni mehanizmi zašto do toga dolazi. S obzirom na ranije navedeno, najprihvaćenija je teorija da je novonastala MN oblik aloimunološkog odgovora, koji je potaknut izlaganjem nekog od podocitnih antigena imunološkom sustavu. Do toga može doći uslijed imunološkog oštećenja (u sklopu odbacivanja posredovanog protutijelima i uslijed donor-specifičnih protutijela), infektivnog oštećenja (HCV ili druga infekcija), mehaničkog ili ishemijskog oštećenja. (100) Novonastala MN očituje se klinički kasnije od rekurentne MN, a srednje vrijeme javljanja iznosi 63–102 mjeseca nakon transplantacije (80,100,101) i asimptomatska je u trećine bolesnika, dok se u ostalih javlja proteinurija različitog stupnja.

Dijagnoza se postavlja biopsijom bubrega, na kojoj se nađu IgG1 pozitivni subepitelni imuni depoziti te obično i znaci odbacivanja posredovanog protutijelima. U do sada opisivanih serija bolesnika, PLA2R protutijela su gotovo u svih bila negativna, dok su donor-specifična protutijela bila pozitivna u do 67% bolesnika. (88,103,104)

Tijek i prognoza novonastale MN opisane u manjim serijama bolesnika govori da do gubitka transplantiranog bubrega dolazi u do 50% bolesnika, ali se smatra prvenstveno da je to uzrokovano odbacivanjem posredovanim protutijelima, a ne MN-om. Također nema utvrđenih konzistentnih prognostičkih čimbenika. (80)

Osnova liječenja novonastale MN zapravo je liječenje odbacivanja posredovanog protutijelima te neimunosupresivno liječenje kakvo se provodi kod proteinurijskih bubrežnih bolesti. Dodatno imunosupresivno liječenje primjenjuje se u slučaju proteinurije > 4g/24 sata i/ili padajuće eGFR i uključuje rituksimab kao prvu liniju, zatim ciklofosfamid te plazmaferezu. (80,100,101)