Uvod
Tijekom posljednjih desetljeća stresan i izrazito natjecateljski način života udružen s nezdravim prehrambenim navikama, nedovoljnom tjelesnom aktivnošću i pretilošću znatno pridonosi sve učestalijoj pojavi povišenog arterijskog tlaka u pučanstvu. Bilo dugotrajan i neliječen, bilo neprikladno liječen, povišeni arterijski tlak čest je uzrok brojnih teških bolesti poput srčanog zatajivanja, moždanog udara, infarkta miokarda, bolesti perifernih arterija i zatajenja funkcije bubrega. Posljedice svih spomenutih bolesti jesu bitno smanjenje kvalitete života i skraćivanje životnog vijeka. Liječenje povišenog arterijskog tlaka u svakom slučaju mora uključivati opće mjere usmjerene protiv gore nabrojenih čimbenika, no često se moraju primijeniti i lijekovi iz skupine antihipertenziva.
Spoznaje dobivene istraživanjima patofizioloških mehanizama koji sudjeluju u nastanku hipertenzije omogućavaju napredak u sprječavanju krvožilnih bolesti i poboljšanje cjelokupnog zdravlja pučanstva. Postupni razvoj različitih skupina antihipertenziva povećao je mogućnosti bolje prilagodbe liječenja pojedinom bolesniku i dodatnog smanjivanja broja kardiovaskularnih bolesti i smrti. Ipak, odgovori na brojna pitanja još su nejasni, dvojbeni ili potpuno nepoznati. To se posebice odnosi na liječenje hipertenzije uz postojanje razvijene kardiovaskularne bolesti ili uz različite prateće metaboličke poremećaje.
Današnja stajališta kardioloških društava i društava za hipertenziju podudarna su u tome da je dobrobit uzimanja antihipertenziva poglavito posljedica samog snižavanja prethodno povišenog arterijskog tlaka te da manje ovisi o tipu upotrijebljenog antihipertenziva (1, 2). Ipak, pretklinička i klinička istraživanja upućuju na mogućnost postojanja razlika među pojedinim antihipertenzivima. Kategorije poput podnošljivosti lijeka, nuspojava ili cijene lijeka bitne su i bolesniku i liječniku koji lijek propisuje, ali i prilikom odlučivanja o prihvatljivosti lijeka za širu primjenu na razini zdravstvenog sustava. S druge strane, razlike u farmakodinamici, farmakokinetici i patofiziološkim mehanizmima djelovanja jesu kategorije temeljem kojih određeni lijek smatramo pogodnijim za određenu skupinu, odnosno pojedinog bolesnika.
U odnosu prema ostalim antihipertenzivima posebno značenje inhibitora enzima koji konvertira angiotenzin (prema engl. angiotensin-converting-enzyme – ACE) u liječenju esencijalne hipertenzije temelji se na pokazateljima bolje učinkovitosti u smanjivanju ukupne smrtnosti, kardiovaskularne smrtnosti i opasnosti od nastanka infarkta miokarda (3,4). Mogućnost višestrukoga pozitivnog učinka na kardiovaskularni sustav, bubrežnu funkciju i smanjenje broja neželjenih ishoda razlog je zbog kojeg su ACE-inhibitori među najviše upotrebljavanim kardiovaskularnim lijekovima. Iako je inhibicija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS-a) preko ACE-a temelj djelovanja zajednički svima, različite kemijske strukture ACE-inhibitora otvaraju niz pitanja i mogućnosti. O spomenutim čimbenicima i pitanjima, razlikama i kombiniranju antihipertenziva, mjerama opreza i nuspojavama treba razmišljati pri odabiru najboljeg antihipertenziva za pojedinog bolesnika
Značenje RAAS-a
RAAS je ključan za održavanje vrijednosti arterijskog tlaka te funkcije srca i bubrega u okvirima koji jamče normalno funkcioniranje organizma. Povišeni arterijski tlak izaziva povećano mehaničko naprezanje krvnih žila i uzrokuje njihovo oštećivanje zbog čega se aktivira lokalni upalni odgovor koji pokušava sanirati nastala oštećenja (5). Povišeni je arterijski tlak dugotrajan, stalan i neovisan čimbenik opasnosti od nastanka nepoželjnih kardiovaskularnih događaja. Što je tlak viši, veća je opasnost od nastanka infarkta miokarda, moždanog udara te zatajivanja srca i bubrežne funkcije (1,2). Povećana aktivnost RAAS-a iz bilo kojeg razloga povisuje arterijski tlak i pokreće opisanu kaskadu. Stoga, a i zbog dodatnih učinaka, posebice povoljnog djelovanja na kardiovaskularni kontinuum, lijekovi koji suprimiraju RAAS smatraju se ključnom sastavnicom suvremenog liječenja povišenog arterijskog tlaka i pridruženih kardiovaskularnih bolesti (2,5).
Učinkovit rad vitalnih organa i održavanje normalnih vrijednosti arterijskog tlaka nužni su za normalan rad svih organa i sustava. Time postavljena osnova za biološko odnosno tjelesno zdravlje potom omogućava postizanje osjećaja sveukupnog zdravlja, blagostanja i sreće. Brojni patofiziološki mehanizmi sudjeluju u kratkoročnoj i dugoročnoj regulaciji arterijskog tlaka. Dugoročna regulacija arterijskog tlaka posljedica je usklađenosti brojnih živčanih i hormonskih mehanizama s normalnim djelovanjem bubrega kao djelomično izdvojene cjeline koja između ostalog obavlja izlučivanje soli i vode (6). Među tim mehanizmima RAAS je jedan od najvažnijih sustava, a osim njega važnu ulogu imaju i sustavi kalikrein-kinina, endotelina i natriuretskih peptida. Svi ti sustavi sudjeluju u stvaranju različitih vazoregulacijskih peptida, kao i u uravnoteženoj regulaciji tekućine i elektrolita čime stvaraju preduvjete za dobru dugoročnu regulaciju arterijskog tlaka.
Kaskada RAAS-a počinje oslobađanjem renina iz bubrega u krvotok kao odgovor na sniženje perfuzijskog tlaka, odnosno na manji volumen protoka u bubregu (slika 1.). Renin u krvotoku cijepa angiotenzinogen u neaktivni peptid angiotenzin I koji se potom konvertira u aktivni oktapeptid angiotenzin II. Za oko 60% te konverzije zaslužan je ACE, a drži se da u ostatku konverzije sudjeluju kimaza, katepsin G i neke od serinskih proteaza (7). Osim endokrinih učinaka angiotenzina II iz krvotoka, parakrino i autokrino djelovanje posljedica su lokalno stvorenog angiotenzina II, uglavnom putem tkivnog ACE-a, a možda i putem drugih enzimskih procesa.
Uz druga djelovanja angiotenzin II podražuje dvije podvrste receptora, AT1 i AT2. Većina nepovoljnih učinaka angiotenzina II na srce, bubrege i cjelokupno žilje te lučenje aldosterona posljedica je upravo podražaja AT1-receptora. Njihovim aktiviranjem pokreću se genski mehanizmi s unutarstaničnim djelovanjem različitih transkripcijskih čimbenika. Oni putem povećanog oksidativnog stresa i aktivnosti transformirajućeg čimbenika rasta ß povećavaju upalne, aterogene i protrombotske procese te potiču vazokonstrikciju, endotelnu disfunkciju i remodeliranje (8,9). U konačnici, zbirni učinak cjelokupnog procesa jest nepovoljno remodeliranje srca i krvožilja, poticanje ateroskleroze te povećanje opasnosti od nastanka akutnih kardiovaskularnih incidenata. Za razliku od toga podraživanje AT2-receptora u normalnim uvjetima ima potpuno suprotne učinke.
Patofiziološki mehanizmi djelovanja RAAS-a višestruko su isprepleteni s brojnim drugim mehanizmima koji također potiču nastanak povišenog arterijskog tlaka. Stoga je RAAS posebno zanimljiv za antihipertenzivno liječenje pa danas postoje mogućnosti inhibicije ovog sustava na pet razina. Uz ACE-inhibitore i blokatore AT1-receptora RAAS na različitim mjestima suprimiraju i ß-blokatori, inhibitori renina te antagonisti mineralokortikoidnih receptora (slika 1.).
*ACE – enzim koji konvertira angiotenzin
Osim u bolesnika s povišenom aktivnošću RAAS-a, mjereno primjerice povišenim koncentracijama renina, angiotenzina II ili aldosterona u plazmi, brojna su istraživanja potvrdila opravdanost njihove primjene i u ostalih bolesnika. Jedan od najvažnijih ciljeva jest supresija angiotenzina II i aldosterona, što se u početku i postigne. Međutim, nakon određenog vremena nastupi takozvani „bijeg od blokiranja RAAS-a“ kada se koncentracije angiotenzina II i aldosterona vrate na one od prije početka liječenja ili čak i više. Ipak, određena razina supresije RAAS-a ostaje, a čini se da popratno povišenje aktivnosti različitih metabolita angiotenzina ima neovisno supresivno djelovanje na RAAS (10,11).
Neke spolne razlike opažene u aktivnosti RAAS-a objašnjavaju se djelovanjem spolnih hormona. Povoljni učinci estrogena na čitavu strukturu i funkciju kardiovaskularnog sustava vrlo su dobro poznati (12,13). Glede RAAS-a, estrogeni povisuju koncentraciju angiotenzinogena, sintaze dušikova monoksida u endotelu i ACE2 te gustoću AT2-receptora. Također, estrogeni snižavaju koncentraciju renina i ACE-a, gustoću AT1-receptora te aktivnost NADPH-oksidaze, a zbirni učinak svih spomenutih mehanizama jest poticanje sastavnica RAAS-a uključenih u vazodilataciju (14,15). Nakon menopauze opisana djelovanja slabe te postupno počinje prevladavati vazokonstrikcijski dio RAAS-a (15). Nasuprot tomu, uz brojne druge učinke na srce i krvožilje (16,17), testosteron povisuje koncentraciju renina i ACE-a, povećava gustoću AT1-receptora te smanjuje osjetljivost AT2-receptora, što sve potiče vazokonstrikciju (18,19). Trenutačno nije poznato utječu li i kako opisane razlike na djelovanje i učinkovitost ACE-inhibitora.
Mehanizmi djelovanja ACE-inhibitora i usporedba s drugim antihipertenzivima
Iako je snižavanje arterijskog tlaka glavni zaštitni mehanizam antihipertenziva, katkad zbog postojećih pratećih stanja i bolesti držimo da će neki lijekovi ostvariti bolji učinak od drugih. U čemu je posebnost ACE-inhibitora? Njihova se primjena u liječenju esencijalne hipertenzije i bolesti kardiovaskularnog sustava temelji na nekoliko smjerova djelovanja. Osim samog snižavanja arterijskog tlaka i dobre podnošljivosti važan je mogući učinak sprječavanja, zaustavljanja ili čak smanjivanja postojećih oštećenja ciljnih organa, što nazivamo organoprotekcijom. ACE-inhibitori su se nedvosmisleno pokazali učinkovitima u smanjivanju ukupne smrtnosti, kardiovaskularne smrtnosti i opasnosti od nastanka infarkta miokarda (3,4). Zbog svega toga ACE-inhibitori su među najviše upotrebljavanim antihipertenzivnim i kardiovaskularnim lijekovima općenito.
Klinička istraživanja najjasnije su upozorila na korist ACE-inhibitora u bolesnika sa zatajivanjem srčane funkcije. Najdojmljivije je smanjivanje ukupne smrtnosti u bolesnika sa sistoličkom disfunkcijom, što se pripisuje usporavanju napredovanja kongestivnog zatajivanja (20 −22). Međutim, smanjivanje smrtnosti opaženo je i u bolesnika s asimptomatskom disfunkcijom lijeve klijetke, i to barem dijelom zbog smanjenja opasnosti od nastanka infarkta miokarda u tih bolesnika (23,24). Konačno, u znatnog je broja bolesnika uzrok zatajivanja srca dijastolička disfunkcija kao posljedica hipertrofije lijeve klijetke. Klinička istraživanja pokazuju da ACE-inhibitori smanjuju hipertrofiju lijeve klijetke u bolesnika s povišenim arterijskim tlakom (25 −27), i to, čini se, učinkovitije od ostalih antihipertenziva (27). Temeljni mehanizam ACE-inhibitora u ovom slučaju zacijelo je zaustavljanje trofičkog učinka angiotenzina II na stanice srčanog mišića čime se čak možda može i obrnuti proces nepovoljnog remodeliranja srca (28,29).
Povoljni učinci ACE-inhibitora na smanjivanje upalnih procesa i usporavanje ateroskleroze, ponajprije putem stabilizacije razvijenih aterosklerotskih plakova, temelj su njihove primjene u bolesnika s koronarnom i perifernom arterijskom bolešću (30). U pretkliničkim istraživanjima primjena ACE-inhibitora povezana je s usporavanjem oksidacije LDL-čestica i napredovanjem ateroskleroze (31,32), a smanjivanje oksidativnog stresa u stijenkama krvnih žila moglo bi usporavati proliferaciju i hipertrofiju glatkih mišićnih stanica (33,34) te razvoj hipertenzije (35). Aktivirani RAAS brojnim mehanizmima potpomaže nastajanje aterosklerotskih plakova u koronarnim arterijama, a stvaranje ugrušaka zbog povišenog arterijskog tlaka pridonosi rastu i destabilizaciji tih plakova (36). Glede toga, primjena ACE-inhibitora povezuje se s povoljnim učinkom na ravnotežu renin-angiotenzinskog sustava i kalikrein-kininskog sustava, što osim snižavanja krvnog tlaka također smanjuje rizik od nastanka tromboembolijskih događaja (37). Nadalje, primjena ACE-inhibitora u hipertoničara, no isto tako i u koronarnih bolesnika bez hipertenzije te bolesnika sa šećernom bolešću popravlja endotelnu disfunkciju (38), a smanjivanjem naprezanja fibrozne kape aterosklerotskih plakova bogatih mastima mogla bi dugoročno stabilizirati takve plakove (39).
Nasuprot dugotrajnom djelovanju u stabilizaciji aterosklerotskih lezija čini se da ACE-inhibitori, u usporedbi s ß-blokatorima ili antagonistima kalcijskih kanala, imaju slabiji zaštitni učinak protiv akutnih koronarnih incidenata izazvanih svakodnevnim okidačkim događajima poput tjelesnog napora ili emocionalnog stresa (40). Nadalje, za razliku od antagonista kalcijskih kanala i ß-blokatora koji smanjuju opasnost od nastanka infarkta miokarda nakon proljetnog i jesenskog pomicanja sata zbog ljetnog računanja vremena (41 −43), čini se da ACE-inhibitori tu opasnost povećavaju (39,41), što bi se moglo povezati s izraženijom kratkoročnom varijabilnošću arterijskog tlaka posebice pri uporabi viših doza ACE-inhibitora (44). Ipak, sveukupno uzevši, klinička istraživanja nedvojbeno upućuju na povoljne dugotrajne učinke liječenja koronarne bolesti ACE-inhibitorima. U smanjivanju opasnosti od nastanka infarkta miokarda i kardiovaskularne smrtnosti ACE-inhibitori se čine boljima i uspješnijima od blokatora AT2-receptora, također lijekova koji djeluju na RAAS, pri čemu bi ovi potonji mogli imati bolji zaštitni učinak protiv moždanog udara (3,4).
Glavni hemodinamski učinci ACE-inhibitora jesu smanjivanje perifernoga vaskularnog otpora bez kompenzacijskog povišenja srčane frekvencije i promjene osjetljivosti baroreceptora (45 −48) te sprječavanje općega stimulativnog učinka angiotenzina II na simpatički živčani sustav (49). ACE-inhibitori ne remete normalni odgovor srčane frekvencije na promjenu položaja tijela i napor (50), ne uzrokuju pojavu refleksne tahikardije (51), a povezuju se s manjom učestalošću pojave ventrikularnih ekstrasistola, posebice u muškaraca i bolesnika mlađih od 65 godina (52).
U stanjima poput šećerne bolesti, metaboličkog sindroma i uznapredovaloga bubrežnog oštećenja ACE-inhibitori su potvrđeni kao temelj poboljšanja dugoročne prognoze. U bubrežnim poremećajima općenito, djelovanje RAAS-a i povišeni kapilarni tlak u glomerulima drže se glavnim uzročnicima postupnog pogoršanja bubrežne funkcije (53). ACE-inhibitori snižavaju kapilarni tlak u glomerulima snižavajući krvni tlak i selektivno djelujući na vazodilataciju eferentnih arteriola (54). U bolesnika sa šećernom bolešću ACE-inhibitori usporavaju napredovanje mikroalbuminurije u izraženiju proteinuriju (55) i usporavaju gubitak ukupne bubrežne funkcije (56 −58). ACE-inhibitorima se pripisuje renoprotektivni učinak ne samo u dijabetičkoj nefropatiji nego i u drugim bubrežnim poremećajima poput glomerulopatija, intersticijskog nefritisa i nefroskleroze (56,59).
Zbog svega opisanog, u liječenju hipertenzije u svakodnevnoj praksi ACE-inhibitori imaju prednost pri liječenju bolesnika s utvrđenom kliničkom krvožilnom bolešću ili oštećenjem ciljnih organa poput svih oblika koronarne bolesti, hipertrofije lijeve klijetke, zatajivanja srca, aneurizme aorte, cerebrovaskularne ili periferne arterijske bolesti te šećerne bolesti, metaboličkog sindroma i uznapredovaloga bubrežnog oštećenja (tablica 1.).
*diuretici Henleove petlje; † antagonisti mineralokortikoidnih receptora; ACE – enzim koji konvertira angiotenzin
Osim bolje regulacije arterijskog tlaka kombinacijom više antihipertenziva pokušavaju se povećati prednosti i umanjiti moguće neželjene pojave. Kombinacija ACE-inhibitora s tiazidskim diureticima u teoriji može ublažiti reaktivnu stimulaciju RAAS-a uz istodobno ublažavanje mogućih poremećaja koncentracije elektrolita i nepovoljnih metaboličkih učinaka diuretika.
Kombinacijom ACE-inhibitora s antagonistima kalcijskih kanala mogu se ostvariti poželjni metabolički učinci, združeni povoljni učinak na smanjenje proteinurije i poboljšanje glomerularne filtracije uz povećanje diureze, poboljšanje popustljivosti i rastegljivosti arterija, uravnoteženje fibrinolitičkog sustava, kao i ublažavanje kompenzacijske aktivacije simpatičkoga živčanog sustava i vazodilatacijskih edema uzrokovanih antagonistima kalcijskih kanala. Konačno, kombinacija s ß-blokatorima osnova je liječenja bolesnika sa zatajivanjem srca (tablica 1. islika 2.).
Zelene crte označavaju povoljne i potvrđene kombinacije, plava označava povoljnu kombinaciju u srčanom zatajivanju, a crvena oprez zbog veće mogućnosti nuspojava. Kombinacije s ostalim antihipertenzivima manje su povoljne ili manje istražene.
Razlike među pojedinim ACE-inhibitorima
Lijekovi uvršteni u određenu skupinu antihipertenziva imaju temeljni zajednički mehanizam djelovanja, a zatim se dijele u podskupine ovisno o svojoj kemijskoj strukturi. Zajedničko djelovanje ACE-inhibitora jest blokiranje konverzije inaktivnog angiotenzina I u aktivni angiotenzin II i umanjivanje aktivnosti RAAS-a. Ta definicija opisuje kvalitativnu bit djelovanja, no ne i kvantitativnu. Različita kemijska struktura pojedinih ACE-inhibitora dopušta mogućnost različitih učinaka. Osim prema kemijskoj strukturi aktivne komponente ACE-inhibitori se razlikuju prema bioraspoloživosti, snazi, distribuciji i mogućnosti vezanja u tkivima, putu izlučivanja, poluvijeku u plazmi te činjenici jesu li u trenutku uzimanja u obliku predlijeka ili pak aktivne tvari koja izravno inhibira ACE. Odgovarajućim odabirom indikacije i bolesnika moguće razlike među pojedinim ACE-inhibitorima mogle bi pojačati terapijski učinak i ukupnu dobrobit te smanjiti vjerojatnost neželjenih učinaka.
Prema kemijskoj strukturi, ACE-inhibitori se mogu svrstati u tri skupine: 1) oni koji sadržavaju sulfhidrilnu skupinu poput kaptoprila i zofenoprila; 2) oni s fosfinilnom skupinom, a jedini je sadržava fosinopril te 3) oni koji sadržavaju dikarboksilnu skupinu poput cilazaprila, enalaprila, lizinoprila, perindoprila i ramiprila (60,61). Također, klinički je važno imati na umu put izlučivanja pojedinog ACE-inhibitora (tablica 2.) jer se tada zamjenom lijeka iste skupine mogu zadržati prednosti uz smanjenje neželjenih pojava zbog neometanog izlučivanja iz organizma (60,62).
ACE – enzim koji konvertira angiotenzin
Najvažniji učinak ACE-inhibitora zacijelo se zbiva u endotelu krvožilja i podjednako je dostupan svim lijekovima ove skupine neovisno o njihovoj farmakokinetici. Ipak, lipofilnost lijeka također utječe na farmakokinetiku i u izravnoj je svezi s njegovim prodiranjem u tkiva. Budući da se 90% aktivnosti RAAS-a zbiva u tkivu srca, bubrega i u krvožilju, jača inhibicija tkivnog ACE-a, znatnije smanjenje apoptoze endotelnih stanica i veća selektivnost za vezna mjesta bradikinina mogli bi imati dodatni učinak upravo u tim organima. Posljedično, lipofilniji ACE-inhibitori poput kvinaprila, perindoprila, ramiprila i trandolaprila mogli bi imati izraženije protektivne učinke na ciljne organe (63,64).
* podijeljeno u 2 do 3 dnevne doze; ACE – enzim koji konvertira angiotenzin
Katkad, zbog opisanih razlika među ACE-inhibitorima, zamjena lijeka u ovoj skupini antihipertenziva može izgledati poželjnom i korisnom. Pri odmjeravanju moguće koristi i opasnosti od neželjenog djelovanja, ili pri nastanku nuspojava, tijekom zamjene prethodno uključenog ACE-inhibitora, nužno je voditi računa o odgovarajućoj ekvivalentnoj dozi (tablica 3.). Ipak, trenutačno nemamo potvrdu da se liječenjem baš određenim ACE-inhibitorom postižu bolji rezultati u očuvanju bubrežne funkcije, sprječavanju akutnoga koronarnog incidenta ili preživljenju u zatajivanju srca.
Nuspojave i mjere opreza
Većina bolesnika koji uzimaju ACE-inhibitore nema neželjenih popratnih pojava niti poremećaja biokemijskih pokazatelja koji bi uz pridružene metaboličke i kardiološke bolesti mogli imati kliničko značenje. To se ponajprije odnosi na porast koncentracije lipida, glukoze ili mokraćne kiseline te na snižavanje koncentracije kalija, što se katkad događa prilikom uzimanja drugih antihipertenziva. Ipak, neke nuspojave zajedničke svim antihipertenzivima, kao i neke nuspojave specifične za ACE-inhibitore, nalažu oprez.
Kao i ostali antihipertenzivi ACE-inhibitori mogu izazvati hipotenziju koja se češće pojavljuje u bolesnika s povišenom reninskom aktivnošću. Stoga je poglavito u tih bolesnika, ali i općenito, preporučljivo započeti liječenje nižim dozama lijeka (65). Nadalje, zbog snižene koncentracije aldosterona ACE-inhibitori mogu izazvati nastanak hiperkaliemije. Ona se znatno češće razvije uz nazočnost nekoga potpomažućeg čimbenika poput uzimanja diuretika koji štede kalij, uporabe preparata i dodataka prehrani koji sadržavaju kalij ili pak oslabljene funkcije bubrega (66,67).
Pogoršanje bubrežne funkcije uz primjenu ACE-inhibitora može nastupiti uz smanjenje bubrežnog protoka zbog obostrane stenoze renalnih arterija (68), uz postojeće smanjenje cirkulirajućeg volumena (69) ili pri teškome srčanom zatajenju (70). U tom smislu, posljednjih je godina pitanje dvojne inhibicije RAAS-a postalo posebno zanimljivo u kliničkoj primjeni ACE-inhibitora i blokatora AT1-receptora. Iako postoje različita mišljenja o tome (71), rezultati metaanalize 33-ju randomiziranih kliničkih pokusa objavljene 2013. godine ne upućuju na prednost takve dvojne inhibicije RAAS-a, uz istodobno više neželjenih učinaka (od 41 do 66%) poput hiperkaliemije, akutnog oštećenja bubrežne funkcije i hipotenzije u odnosu prema uporabi samo jednog od ta dva lijeka (72).
Kako je prethodno naglašeno, jedan od dva glavna antihipertenzivna mehanizma ACE-inhibitora jest usporavanje razgradnje bradikinina (slika 1.). No, upravo je to uzrok dvjema neželjenim pojavama. Prva je suhi kašalj koji osim bradikinina može imati uzroke u povišenju koncentracije supstancije P i stimulaciji završetaka živca vagusa (73). Lijekovi koji antagoniziraju djelovanje tromboksana, poput acetilsalicilne kiseline, ili pak nadoknadna terapija preparatima željeza smanjuju izraženost kašlja (65). Međutim, drži se da visoke doze acetilsalicilne kiseline (300 mg ili više), kao i drugih nesteroidnih antireumatika, mogu znatno umanjiti antihipertenzivni učinak ACE-inhibitora. Kašalj uglavnom prestaje tijekom sljedeća tri tjedna nakon prestanka uzimanja ACE-inhibitora, no katkad može potrajati i duže. Druga nuspojava nakupljanja bradikinina jest angioedem, poprilično rijetka, ali za život opasna reakcija preosjetljivosti. Uključuje otok usana i drugih dijelova lica, usne šupljine, jezika te tkiva u području grla i nosa (73).
Nekoliko nuspojava ACE-inhibitora povezuje se sa sulfhidrilnom skupinom, koja inače ima antioksidativno djelovanje. Te nuspojave uključuju poremećaj osjeta okusa, neutropeniju, proteinuriju i kožni osip, a učestalije su u bolesnika sa zatajivanjem bubrežne funkcije i u onih s bolestima vezivnog tkiva uz zahvaćeno krvožilje (74,75). Učestalost kožnog osipa manja je od 1% i uglavnom se očituje pruritičnim makulopapularnim promjenama, a samo iznimno poprimi oblik eksfolijativnog dermatitisa. Drži se da je vjerojatnost nastanka osipa razmjerna visini doze lijeka (60).
ACE-inhibitori i trudnoća
Zasigurno najvažnija i najnepoželjnija posljedica, intrauterino oštećenje djeteta, može nastati pri primjeni ACE-inhibitora u generativnoj dobi žena koje boluju od hipertenzije. To je posebice važno jer su u otprilike 5% tih žena ACE-inhibitori antihipertenzivi prvog izbora (76) prema prije opisanim kriterijima. Srž je problema u tome što je primjeren razvoj RAAS-a nuždan za intrauterini razvoj čitavog djeteta, a ponajviše za razvoj bubrega. Kod mutacije i gubitka funkcije gena koji upravljaju razvojem RAAS-a poremećeni razvoj bubrega uzrokuje smanjeno izlučivanje mokraće, što izaziva oligohidramnion, poremećaje okoštavanja lubanje, hipotenziju djeteta pri rađanju, a sve često završava smrću novorođenčeta (77,78). Kada se intrauterini poremećaji dogode zbog lijekova koji inhibiraju RAAS, stanje se naziva sindromom fetalne blokade RAAS-a.
Taj sindrom u trudnoći nastaje znatno češće prilikom uzimanja blokatora AT1-receptora nego prilikom uporabe ACE-inhibitora. Opasnost od nastanka puno je veća kod izloženosti lijeku tijekom drugog i trećeg trimestra trudnoće (79). Nakon preživljenog rođenja najčešće posljedice ovog sindroma tijekom prvih pola godine života djeteta jesu zatajivanje funkcije bubrega (23%), arterijska hipertenzija (15%), proteinurija (15%), usporeni rast i nemogućnost normalnog napredovanja (15%), usporeni neurološki razvoj (12%), poliurija (12%), acidoza (8%) i policitemija (8%). Otprilike polovica djece izložena inhibitorima RAAS-a ima povoljnu dugoročnu prognozu, u polovice se razvije neki od spomenutih kroničnih poremećaja, a sveukupno oko 10% ima lošu prognozu koja uglavnom uključuje terminalno zatajenje funkcije bubrega (79). Sindrom fetalne blokade RAAS-a može nastati i uporabom ACE-inhibitora tijekom prvog trimestra trudnoće kada, u odnosu prema neizloženoj djeci, postoji tri do četiri puta veća opasnost od nastanka prirođenih malformacija kardiovaskularnog i središnjega živčanog sustava (80).
Opisana razdioba i učestalost prirođenih malformacija i poremećaja objašnjavaju se ulogom angiotenzina II tijekom intrauterinog razvoja djeteta. Za razliku od početka fetalnog razvoja, prema kraju trudnoće angiotenzin II postaje ključan za normalan razvoj bubrežnog sustava jer održava potreban protok krvi kroz bubrege i odgovarajuću glomerularnu filtraciju u sustavu s tada niskim perfuzijskim tlakom. Tada inhibicija RAAS-a može prouzročiti hipoperfuziju i ishemiju bubrega. Posljedično smanjenje glomerularne filtracije i smanjeno stvaranje mokraće mogu izazvati oligohidramnion i poremetiti razvoj tubularnog sustava. Time se ujedno objašnjava bolja ukupna prognoza u djece izložene inhibiciji RAAS-a samo tijekom prvog, a ne i tijekom ostala dva trimestra (81 −83).
Ne treba zanemariti mogućnost da prirođene malformacije nastaju ne samo zbog izloženosti ploda ACE-inhibitorima već barem dijelom i zbog prethodnih bolesti majke koje su razlog uključenja ACE-inhibitora u liječenje. Primjerice, pregestacijska šećerna bolest dva do tri puta povećava opasnost od nastanka prirođenih malformacija (79). Nadalje, pretilost majke također je neovisni čimbenik opasnosti od nastanka razvojnih malformacija neuralne cijevi, kao i prirođenih srčanih mana (84 −86). Sveukupno uzevši, žene u dobi u kojoj postoji mogućnost začeća trebale bi biti liječene ACE-inhibitorima i drugim lijekovima koji inhibiraju RAAS samo u slučajevima kada je to apsolutno indicirano, a tada bi trebale biti nedvosmisleno i temeljito upoznate s mogućim posljedicama te u dogovoru s liječnikom odlučiti o daljnjem liječenju.
ZAKLJUČAK
ACE-inhibitori su važna skupina antihipertenzivnih lijekova koji se posljednja tri desetljeća rabe za liječenje povišenog arterijskog tlaka i povezanih kardiovaskularnih i metaboličkih poremećaja. To su zadovoljavajuće sigurni lijekovi koji, primijenjeni uz odgovarajuće mjere opreza, mogu, čini se, više od drugih antihipertenziva pridonijeti očuvanju funkcije organa, poboljšanju kvalitete života i ukupne prognoze. Korist od moguće organoprotekcije posebno valja očekivati u bolesnika sa srčanim zatajivanjem, koronarnom bolešću i nefropatijom kada su ACE-inhibitori antihipertenzivi prvog izbora. U bolesnica u kojih je nužno antihipertenzivno liječenje, a postoji mogućnost začeća, potrebna je temeljita procjena i poseban oprez pri/u uporabi ACE-inhibitora.