Prošlo je više od 20 godina od otkrića genâ BRCA, povezanih s većim rizikom za obolijevanje od karcinoma dojke i jajnika. Testiranje tih gena moguće je u Hrvatskoj već niz godina, no ostaje i dalje pitanje što s tom informacijom. Kako se ponašati prema nositeljima mutacija koji mogu biti zdrave osobe ili su već oboljele od raka dojke i/ili jajnika?
Informacija da u svojoj stanici nosimo gen koji nas svrstava u skupinu osoba visokog rizika sama je po sebi neugodna pogotovo ako ne znamo ništa o mjerama praćenja ili prevencije. Većina zemalja razvijenog svijeta ima razrađene algoritme praćenja takvih pacijenata, a ovim smjernicama nastojali smo da im se pridruži i Hrvatska.
Udruga žena oboljelih i liječenih od raka „Sve za nju“ uz potporu Ministarstva zdravstva i Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (potpora dobivena na sastancima u MZ-u i HZZO-u) te pod pokroviteljstvom Hrvatske liječničke komore (pokroviteljstvo dobiveno e-poštom) formirala je i koordinirala u logističkom smislu radnu skupinu. Upućeno je pozivno pismo različitim stručnim društvima HLZ-a, drugim stručnim društvima, institucijama i ustanovama za imenovanje predstavnika u radnu skupinu za izradu teksta brošure Smjernica i konzultacije. Nakon što su pozvana društva, institucije i ustanove imenovali svoje predstavnike, pozivno je pismo upućeno i nekim stručnjacima pojedincima kako bi radna skupina bila što šira i imala zaista multidisciplinarni karakter. Na simpoziju Hrvatske smjernice za genetičko savjetovanje i testiranje na nasljedni rak dojke i jajnika koji je organizirala Udruga zajedno s Društvom za kliničku genetiku Hrvatske 15. travnja 2016. iznesena su brojna stajališta vezana za ključne teme u postupku genetičkog testiranja i savjetovanja.
Svi članovi radne skupine sudjelovali su u izradi brošure Smjernica, radili su bez honorara, a neki od njih autori su ovog članka. Udruga za svoj dio koordinacijskih poslova i izdavanja brošure nije sponzorirana niti na bilo koji način honorirana. Brošuru izdaje Udruga zajedno s Medicinskom nakladom. Popis imenovanih predstavnika stručnih organizacija, institucija i ustanova te pojedinaca imenovanih po pozivu nalazi se u Dodatku 1. na kraju ovog rada.
Nadamo se da će smjernice pomoći specijalistima radiolozima, ginekolozima, plastičnim i rekonstruktivnim kirurzima, onkolozima, psihijatrima, psiholozima, medicinskim genetičarima, odnosno svim profilima stručnjaka koji su na bilo koji način uključeni u zbrinjavanje i oboljelih od nasljednih karcinoma dojke i jajnika i zdravih pojedinaca nositelja mutacija. Osim kriterija za testiranje, u smjernicama smo detaljno naveli što bi sve trebalo uključivati genetičko savjetovanje prije i nakon testiranja, a poseban smo naglasak stavili na psihološke aspekte koji se danas smatraju ravnopravnim dijelom svakoga genetičkog savjetovanja.
Epidemiologija raka dojke i jajnika u Hrvatskoj
Rak dojke najčešće je sijelo raka žena u praktički svim područjima svijeta. U Europi od raka dojke obolijeva gotovo 460.000 žena na godinu (29% novooboljelih žena). Rak jajnika peto je najčešće sijelo raka u žena u Europi, s više od 65.000 novih slučajeva na godinu. Prema podacima Registra za rak pri Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo, u Hrvatskoj je u 2013. godini zabilježeno 2557 novooboljelih žena (stopa incidencije 115,3/100.000), a od ove zloćudne bolesti umrle su u 2013. godini 994 žene (stopa mortaliteta 45,1/100.000).1
U Hrvatskoj je 2013. godine zabilježeno 430 novooboljelih žena s rakom jajnika (stopa incidencije 19,4/100.000) te 328 smrti (stopa 14,8/100.000), a prema podacima za 2014. godinu, u Hrvatskoj je od raka jajnika umrlo 300 žena (stopa 13,5/100.000).1 U svim zemljama svijeta incidencija raka dojke bila je u porastu do početka 2000-tih, kada se stabilizirala u zemljama u kojima je u prethodnom razdoblju bilo vrlo učestalo provođenje hormonske nadomjesne terapije. U najrazvijenijim zemljama od kraja 1980-ih bilježi se pad mortaliteta koji se pripisuje učincima probira (screeninga) i napretku terapije. Objavljeni znanstveni radovi pokazuju da u Hrvatskoj u razdoblju od 1988. do 2008. god. bilježimo porast incidencije od 2,6% na godinu, uz stabilan trend mortaliteta. Pad mortaliteta u navedenom razdoblju u spomenutom istraživanju opažen je samo u dobnim skupinama mlađim od 50 godina. Produljenjem navedenih analiza do 2013. godine vidimo da se u ciljnoj skupini programa probira (dobna skupina od 50 do 69 godina) bilježi pad dobno standardiziranih stopa mortaliteta od 1,1% na godinu.2 Trendovi dobno standardizirane incidencije raka jajnika u Hrvatskoj su stabilni, dok je mortalitet u blagom porastu (prosječni rast dobno standardizirane stope mortaliteta od 0,5% na godinu u proteklih četvrt stoljeća).3
Nasljedni rak dojke i jajnika
Od ukupnog broja oboljelih od raka dojke i jajnika na nasljedni rak otpada samo 10 – 15% svih slučajeva raka dojke i jajnika.2 Rak dojke s genetičkog je aspekta vrlo heterogen, no nesumnjivo je da se neke mutacije mogu naslijediti. To se odnosi, u prvome redu, na gene supresore tumora, koji mogu funkcionirati i ako je jedan naslijeđeni alel mutiran, no do razvoja će tumora doći tek kada se dogodi mutacija na drugom alelu. Vjerojatnost nastanka tumora veća je u nositelja mutacije u odnosu prema općoj populaciji te je važno poznavati mutacije gena supresora tumora koji su povezani s razvojem nasljednog raka dojke i jajnika.
Već je više od dvadeset godina poznato da se mutacije u dvama genima koji spadaju u skupinu supresora tumora, gena BRCA1 i BRCA2 (engl. breast cancer gene 1, breast cancer gene 2) mogu naslijediti i da osobe s naslijeđenim mutacijama u jednom od tih dvaju gena imaju veću vjerojatnost za razvoj raka dojke i/ili jajnika tijekom života od onih u općoj populaciji. Prema podacima NCBI-a (update 2013.), ta vjerojatnost iznosi za rak dojke oko 50% do 50. godine te više od 80% do 70. godine života, a za rak jajnika 25 – 50%.
Valja napomenuti da nisu svi slučajevi nasljednog raka dojke vezani uz mutacije u tim genima. Prema brojnim studijama, trećina nasljednih slučajeva raka dojke povezuje se s mutacijama u genima BRCA1 i BRCA2. Studije koje su
do sada rađene u Hrvatskoj potvrđuju europske statistike. Dakle, svim osobama koje u obitelji imaju više slučajeva raka dojke i/ili jajnika može se preporučiti testiranje na mutacije u tim genima. Iako je incidencija raka dojke u muškaraca oko 100 puta manja nego u žena, muška osoba može naslijediti i prenijeti mutaciju na potomke.
Danas se promjene u genima BRCA1 i BRCA2 klasificiraju na patogene (mutacije), normalne varijante (polimorfizme) ili varijante nepoznata značenja.4 Bitne su značajke mutacija u genima BRCA1 i BRCA2 da: mogu nastati na bilo kojem dijelu gena; do sada je dokazano više od tisuću mutacija (više od 1600); iste se mutacije javljaju u relativno malenim frekvencijama; vezane su uz obiteljsko naslijeđe i uz etnički definirane manje populacije. Sve navedeno nalaže složeni dijagnostički pristup i metode koje mogu tehnološki riješiti pretraživanje čitavih gena BRCA1 i BRCA2 da bi se dokazale genske mutacije (supstitucije, delecije, insercije).
Suvremene tehnologije analize DNK nude brojne mogućnosti pa danas ne postoji obveza uporabe točno određene metode, nego se ostavlja mogućnost vlastitoga tehnološkog izbora. Međutim, laboratoriji podliježu obvezi akreditacije koja je svojevrsni korektiv izbora tehnologija. Najčešći je pristup kombiniranje nekoliko metoda da bi se uspješno dokazale mutacije u genima BRCA.
Mutacije u genima BRCA1 i BRCA2 mogu se dokazivati iz periferne krvi kada tražimo mutacije zametnih stanica (germline mutacije), odnosno iz parafinskih kocaka tumora jajnika (somatske mutacije) radi liječenja inhibitorima enzima PARP (inhibitori poli ADP riboza polimeraze, engl. poly ADP ribose polymerase inhibitors).5 Uz ostale postupke u traženju mutacija konačna metoda potvrde mutacije jest sekvenciranje DNK prema Sangerovoj metodi (testiranje pojedinačne genske mutacije prisutne u obitelji i potvrda nalaza dobivenog drugom tehnologijom) te sekvenciranje DNK druge i treće generacije – masivno paralelno sekvenciranje ili NGS (engl. next generation sequencing).6 Ono omogućava istodobno sekvenciranje velikog broja uzoraka istodobnim umnažanjem eksonskih i intronskih dijelova DNK, izradom biblioteke DNK te rezultatima koji se u konačnici obrađuju bioinformatičkim softverom i uspoređuju sa sekvencijama iz baza podataka BRCA1/2.7 U ovom koraku nužna je dobra suradnja biologa, genetičara i bioinformatičara u interpretaciji rezultata. Pri dokazivanju velikih genskih preuredbi u genima BRCA (delecije ili insercije unutar gena BRCA) koristimo se kromosomskim mikročipovima, metodom MLPA (engl. multiplex ligation-dependent probe amplification) ili metodom fluorescentnoga multiplog PCR-a. Metoda MLPA je zbog jednostavnije izvedbe i dostupnosti šire prihvaćena jednostavno zato što je potpuno komercijalna, nema mogućnosti kreiranja odgovarajućih uvjeta, kao u metodi multiplog PCR-a.
Kriteriji za upućivanje u genetičko savjetovalište
Ovaj dio kliničkih smjernica definira indikacije za upućivanje u genetičko savjetovalište. Prema navedenim indikacijama, liječnici primarne zdravstvene zaštite i liječnici koji se bave bolestima dojke i jajnika uputit će osobu u genetičko savjetovalište. Dvije su skupine u kojima ćemo izdvojiti pojedince koje ćemo uputiti u genetičko savjetovalište, a potom eventualno i genetički testirati:
1. oboljele osobe,
2. zdrave osobe.
Osobe koje su oboljele od raka dojke, a zadovoljavaju barem jedan od ovih kriterija:
osoba je oboljela od raka dojke prije 50. godine života
„trostruko negativni“ rak dojke (ER-, PR-, HER2-) prije 60. godine života
bilateralni ili multicentrični rak dojke.
Ako osoba ima:
barem jednu blisku rođakinju koja je oboljela od raka dojke prije 50. godine života
barem jednu blisku rođakinju koja je oboljela od raka jajnika (ovo se odnosi i na primarni peritonealni karcinom i na karcinom jajovoda)
dva ili više bliska rođaka oboljela od raka dojke i/ili gušterače u bilo kojoj dobi
pripadnost etničkim skupinama s visokom učestalošću mutacija (npr. aškenaski Židovi) i bez pozitivne obiteljske anamneze
ako u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi ima barem tri od ovdje navedenoga: rak gušterače, rak prostate (Gleasonov zbroj jednak ili veći od 7), sarkom, rak nadbubrežne žlijezde, tumore mozga, rak maternice, rak štitnjače, rak bubrega, kožne promjene i/ili makrocefaliju, polipe u probavnom sustavu, difuzni rak želuca
ako su bolesnici muškog spola
ako u obitelji postoji osoba koja je nositelj mutacije gena za nasljedni rak dojke i jajnika.
Žene koje imaju ili su imale invazivni rak jajnika/jajovoda/peritoneuma.
Zdrave osobe koje zadovoljavaju barem jedan od ovih kriterija:
osoba u obitelji ima rođaka koji je nositelj mutacije gena za nasljedni rak dojke i jajnika
ako ima barem dvije bliske rođakinje s rakom dojke
ako ima barem jednu blisku rođakinju s rakom jajnika
ako ima barem jednu blisku rođakinju s rakom dojke koja je oboljela prije 45. godine života
ako u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi ima barem troje od ovdje navedenoga: rak gušterače, rak prostate (Gleasonov zbroj jednak ili veći od 7), sarkom, rak nadbubrežne žlijezde, tumore mozga, rak maternice, rak štitnjače, rak bubrega, kožne promjene i/ili makrocefaliju, polipe u probavnom sustavu, difuzni rak želuca
ako u obitelji ima osobu koja je oboljela od raka dojke, a muškog je spola.
Ako je ispunjen jedan ili više od gore navedenih kriterija, potrebno je učiniti personaliziranu procjenu ispitanikova rizika, genetičko savjetovanje te potom provjeriti ispunjava li osoba kriterije za genetičko testiranje (razina dokaza IV). Testiranje zdravog pojedinca radi se samo onda kada nam nije dostupan prikladan oboljeli bliski rođak.8,9
Postupak genetičkog savjetovanja
Genetičko je savjetovanje komunikacijski proces koji se bavi genskim poremećajima ili rizikom od pojave takvih poremećaja u obitelji. Proces genetičkog savjetovanja podrazumijeva nastojanje adekvatno educirane osobe da pomogne jednoj ili više osoba u obitelji da:
razumije medicinske činjenice o genskom poremećaju
razumije kako genski čimbenici utječu na pojavnost bolesti u obitelji
razumije mogućnosti djelovanja s obzirom na specifični rizik od pojave genskog poremećaja
odabere i provede za sebe najprikladniji način djelovanja s obzirom na osobni rizik od pojave genskog poremećaja
razumije i prihvati ponuđenu informaciju radi promocije zdravlja, smanjenja psihološkog stresa i unapređenja brige za sebe
se na najbolji mogući način prilagodi pojavi genskog poremećaja s obzirom na osobni rizik10 (razina dokaza IV).
Genetičko savjetovalište vodi liječnik s adekvatnim poznavanjem genetike, na raspolaganju ima educiranu medicinsku sestru, a prema potrebi se osobi omogućuje konzultacija s kliničkim psihologom, psihijatrom, psihoterapeutom, kirurgom, ginekologom, onkologom ili specijalistom humane reprodukcije.
Genetički savjetnik vodi računa o psihološkom stanju i emocionalnoj reakciji osobe koja treba razumjeti priopćenje kako bi mogla donijeti odluku koja je najbolja za nju11 (razina dokaza IV).
Genetičko savjetovanje mora biti dobrovoljno, odnosno osoba ima pravo ostati neinformirana. Testiranje bez genetičkog savjetovanja može imati dalekosežne posljedice, jer je njegova osnovna zadaća da donese dobrobit i umanji, ili posve ukloni, moguće štetne posljedice rezultata genetičkog testiranja12,13 (razina dokaza IV).
Prema Europskoj konvenciji o ljudskim pravima i biomedicini, donesenoj 4. travnja 1997. godine u Oviedu, genetičkom testiranju mora prethoditi primjereno genetičko savjetovanje, što je 2003. godine ratificirala i Hrvatska.
Genetičko savjetovanje prije genetičkog testiranja
Prvim razgovorom i pregledom u genetičkom savjetovalištu prikupljaju se informacije važne za medicinski problem zbog kojeg je osoba došla na konzultaciju. Uzima se detaljna obiteljska i osobna anamneza (uključujući psihičke poremećaje), sastavlja obiteljsko stablo, obavlja ciljani klinički pregled te se osoba informira o prirodi bolesti, mogućnostima prevencije, rane dijagnoze i liječenja, načinu nasljeđivanja, riziku od pojave bolesti u osobe koja se podvrgava savjetovanju, pouzdanosti i ograničenjima genetičkog testa koji se razmatra, mogućim psihološkim implikacija-
ma te drugim mogućim posljedicama za osobu koja dobiva savjet, odnosno za članove obitelji te osobe. Naglašava se privatnost i povjerljivost podataka, a savjetovanje se obavlja prema načelu nedirektivnosti.
Osobi koja to želi i/ili kojoj to preporuči genetički savjetnik treba omogućiti psihološko savjetovanje. Proces tog savjetovanja treba biti potpuno individualiziran jer istraživanja sustavno pokazuju kako je emocionalno stanje prije testiranja važniji prediktor psihičke reakcije od samih rezultata testiranja. Osim toga važno je utvrditi i radne modele koje osoba ima o bolesti, riziku od obolijevanja, medicinskim zahvatima kojima se poslije želi izložiti te ostalim relevantnim čimbenicima. Ove osobine znatnije utječu na interpretaciju rezultata testiranja od objektivnog rezultata. Također je važno, prema želji osobe, u savjetovanje uključiti i članove obitelji i/ili bliske osobe koje pružaju prirodnu socijalnu potporu14,15 (razina dokaza III).
Temeljem dobivenih informacija nužno je postići slobodan pristanak informiranog pojedinca u pisanom obliku za određenu pretragu.
Genetičko savjetovanje poslije genetičkog testiranja
Genetičko savjetovanje poslije genetičkog testiranja potrebno je i u slučaju pozitivnog, negativnog ili neinformativnog rezultata testa. Prigodom priopćavanja rezultata potrebno je djelomice ponoviti objašnjenja koja su prethodila uzimanju uzorka. Informaciju o rezultatima testiranja treba pružiti na jasan način, vodeći računa o mogućim emocionalnim reakcijama. Nakon priopćavanja rezultata genetičkog testiranja najvažnije je procijeniti na koji je način osoba interpretirala rezultat testiranja, jer daljnje psihološke reakcije i ponašanja ovise primarno o percipiranoj, a ne o dobivenoj informaciji. Stoga genetički savjetnik treba provjeriti kako je osoba shvatila informaciju i u slučaju krive interpretacije treba suosjećajno, ali jasno upozoriti osobu na krive zaključke te joj ponuditi dodatne informacije16,17 (razina dokaza III).
Procjenjuje se potreba eventualnoga genetičkog savjetovanja i/ili genetičkog testiranja članova obitelji. Ispitaniku se nalaz priopćava usmeno, a uručuje pisani sažetak rezultata analize koji uključuje pisani program praćenja i liječenja ispitanika i/ili članova obitelji. U genetičkom savjetovalištu omogućuje se kontakt s drugim specijalistima uključenim u proces praćenja i liječenja.
Ovisno o procjeni razumijevanja dobivenih informacija te psihološkoj reakciji procjenjuje se potreba za nastavkom genetičkih konzultacija, odnosno za psihološkim savjetovanjem10,12,18 (razina dokaza IV).
Kriteriji za genetičko testiranje na nasljedni rak dojke i jajnika
Nakon postupka genetičkog savjetovanja i procjene individualnog rizika pristupa se genetičkom testiranju. Ako u obitelji nije otprije poznata patogena mutacija, na genetičko testiranje uvijek treba uputiti najprije onog člana obitelji u kojeg postoji najveća vjerojatnost pozitivnog rezultata testa. Ako otprije imamo poznatu patogenu mutaciju u člana obitelji, rizični se rođaci testiraju na nositeljstvo te specifične mutacije. Testiranje zdravog pojedinca radi se samo onda kada nam za testiranje nije dostupan oboljeli bliski rođak. Indikacije za upućivanje na genetičko testiranje oboljelih prikazane su natablici 1., a za zdrave osobe natablici 2.8 (razina dokaza IV).
Osobe koje zadovoljavaju kriterije za genetičko testira-
nje i koje su se tijekom genetičkog savjetovanja odlučile za testiranje potpisuju nakon informiranja pristanak u kojem su sadržana sva etička načela i pristupaju testiranju. Odluka o testiranju izraz je slobodne volje pojedinca na temelju dobivenih informacija.
Rezultat testa usmeno priopćuje savjetnik u genetičkom savjetovalištu koji je ispitanika uputio na testiranje.
Ako se radi o osobi koja nije oboljela i ne zadovoljava kriterije za testiranje, a na temelju osobne i obiteljske anamneze ima povećan rizik od razvoja karcinoma dojke i/ili jajnika, izračunava se osobni rizik prema odabranomu matematičkomu modelu (npr., Gailov model). Ako ju to svrsta u kategoriju intermedijarnog rizika, preporučuje se daljnje praćenje (vrsta i dinamika pretraga s obzirom na dob)19 (razina dokaza III).
Nalaz testiranja, kategorije nalaza i razine rizika
Rezultat genetičkog testiranja kategorizira se u tri kategorije:
negativan nalaz, odnosno nije nađena patogena mutacija
nalaz nejasna kliničkog značenja (neinformativan nalaz), odnosno nađena je mutacija za sada nejasna kliničkog značenja
pozitivan nalaz, odnosno nađena je jasno pozitivna mutacija.
Nakon prispijeća rezultata genetičkog testiranja reevaluira se rizik za oboljenje od raka dojke i jajnika. Na temelju do sada dobivenih podataka iz osobne i obiteljske anamneze te rezultata genetičkog testiranja proizlaze tri kategorije rizika od oboljenja:
visoki rizik (nositeljice patogenih mutacija BRCA1/BRCA2) ili cjeloživotni rizik veći od 20%
srednji (intermedijarni) rizik (cjeloživotni rizik za oboljenje od raka dojke 12 – 20%)
niski rizik (rizik za oboljenje od raka dojke je 12%, odnosno kao u općoj populaciji).
Na temelju stratifikacije rizika izdaju se pisane upute o vrsti i dinamici preventivnih pregleda.
Definiraju se članovi obitelji s rizikom da nose istovjetnu mutaciju te se, prema načelu dobrovoljnosti, pristupa postupku genetičkog savjetovanja članova obitelji8,9,13,20–22 (razina dokaza IV).
Preporuke o daljnjem praćenju osoba s povišenim rizikom
Preporuke o daljnjem praćenju osoba koje ispunjavaju kriterije za genetičko testiranje, ali koje mu ne žele pristupiti te za žene s negativnim i neinformativnim nalazom genetičkog testiranja
Preporuke za preventivne preglede donose se u skladu s kategorijom rizika, a one su:
I. VISOKI RIZIK (RR > 4,0, petogodišnji rizik od raka dojke ≥ 1,7% prema Gailovu modelu ili je cjeloživotni rizik od raka dojke ≥ 20% prema modelima baziranima na obiteljskoj anamnezi)
dva rođaka u prvom obiteljskom koljenu oboljela od raka dojke ili ako je jedan rođak obolio prije 50. g. života ili ima obostrani rak dojke
ADH (atipična duktalna hiperplazija), ALH (atipična lobularna hiperplazija) u osobnoj anamnezi
rak dojke u osobnoj anamnezi
ionizirajuće zračenje prsnog koša u dobi od 10 do 30 godina.
II. SREDNJI RIZIK (RR 2,0 – 4,0)
jedan krvni rođak prvog reda s rakom dojke
nulipara
prvi porođaj nakon 35. g. života
izloženost sustavnom ionizirajućem zračenju u dječjoj dobi.
Preporuke preventivnih pregleda za ove dvije skupine rizika:
samopregled jedanput na mjesec (ako osoba ima menstruacije, pregled treba obavljati nakon menstrualnog krvarenja)
fizikalni i ultrazvučni pregled dojki svakih 6 mj.
prva mamografija između 30. i 40. godine, odnosno 10 godina ranije nego je najmlađi krvni rođak obolio od raka dojke, ali ne prije 30. godine života
kontrolna mamografija jedanput na godinu ili dvije
razmotriti MR dojki jedanput na godinu od 25. godine života
preventivni pregledi određivanjem tumorskog markera CA-125 iz krvi i transvaginalni ultrazvuk koje treba započeti u dobi od 30 godina ili 10 godina prije nastupa raka jajnika u najmlađeg rođaka.23
Preporuke za praćenje nositelja/-ica patogenih mutacija gena BRCA1 i BRCA2
samopregled jedanput na mjesec od 18. g. života
fizikalni (razina dokaza IV) i ultrazvučni pregled dojki od 25. g. svakih 6 mj. (razina dokaza III)
bazična mamografija 10 godina prije obolijevanja krvnog rođaka od raka dojke, najkasnije s 40 godina
MR dojki jedanput na godinu od 25. godine života (razina dokaza II A)
transvaginalni ultrazvuk s kolordoplerskim pregledom počevši od 30. godine života (razina dokaza IV)
razmotriti mogućnost određivanja CA-125 svakih 6 mjeseci (razina dokaza IV)
razmotriti mogućnosti profilaktičke kirurgije i kemoprevencije.24
Kemoprevencija i profilaktička kirurgija kod nositelja/-ica patogenih mutacija gena BRCA1 i BRCA2
Kemoprevencija raka dojke
Rizik od razvoja raka dojke u općoj populaciji te populaciji s povećanim rizikom može se modificirati brojnim vanjskim čimbenicima: redukcijom težine, tjelovježbom, hormonskim i reproduktivnim čimbenicima kao što su paritet, dob prve trudnoće i dojenje. Kako mnogi čimbenici rizika koreliraju s izloženošću estrogenima, to je dovelo do farmakološkog pristupa u pokušaju moduliranja rizika od obolijevanja. Upotrebljavani su ovi lijekovi: tamoksifen za premenopauzalne i postmenopauzalne žene iznad 35 godina te raloksifen i aromatazni inhibitori (egzemestan, letrozol) za postmenopauzalne bolesnice. U ovoj indikaciji FDA nije odobrio aromatazne inhibitore.8
U populaciji nositeljica/a mutacije BRCA1 ili BRCA2 podaci o utjecaju ovih lijekova na rizik od raka dojke su kontroverzni. Učinak tamoksifena kod primarne prevencije raka dojke u zdravih nositeljica/a mutacija BRCA1 i BRCA2 nije sasvim jasan.8 Kod zdravih nositeljica/a mutacije BRCA1 ili BRCA2 nije se potvrdio povoljan učinak primjene tamoksifena na rizik od razvoja primarnog raka dojke26 (razina dokaza III). Tek će u budućnosti dobro dizajnirane studije primarne prevencije moći odgovoriti na ovo pitanje. Glavno je ograničenje navedenih studija malen broj uključenih bolesnica.27
U sekundarnoj prevenciji kontralateralnog raka dojke u nositeljica mutacije BRCA1 i BRCA2 već liječenih zbog raka dojke adjuvantno primijenjen tamoksifen snižava rizik od kontralateralnog raka dojke28,29 (razina dokaza III).
Rizik od raka dojke povezan s mutacijom BRCA može se modificirati i drugim egzogenim čimbenicima, hormonskim i reproduktivnim: brojem trudnoća, dobi prve trudnoće, dojenjem. Čini se da paritet, kao i kod opće populacije, nosi smanjenje rizika od raka dojke u žena s mutacijom gena BRCA1 ili BRCA230 (razina dokaza III).
Profilaktička kirurgija dojke
U nositeljica patogenih mutacija gena BRCA1 i BRCA2 vrlo često bit će potreban kirurški zahvat u obliku liječenja raka dojke koji se već pojavio ili pak preventivne obostrane mastektomije ako se žena na takav zahvat odluči. S obzirom na to da je kumulativni rizik od nastanka karcinoma dojke u žena s mutacijom BRCA1 i BRCA2 od 45 do 65%, a profilaktička mastektomija taj rizik smanjuje i za 90%, ona je najbolji oblik profilakse u žena s patološkim mutacijama gena BRCA1 i BRCA231–34 (razina dokaza III).
Kod žena s patološkim mutacijama gena BRCA1 i BRCA2 i pojavom karcinoma u jednoj dojci rizik od nastanka drugog karcinoma u istoj (u slučaju poštedne operacije dojke) ili kontralateralnoj dojci znatno je povišen, stoga je profilaktička mastektomija kontralateralne dojke u tih žena također opravdana35,36 (razina dokaza III).
U žena bez patološke mutacije gena BRCA1 i BRCA2 indikacija za profilaktičku mastektomiju kontralateralne dojke nije toliko jasna, no postoje indicije da je kod pojedinih genotipova karcinoma koji su češći u bolesnica s recidivima također opravdana.37
Primjena profilaktičke kirurgije dojke, odabir metoda i odluka o rekonstrukciji podrazumijevaju individualni pristup svakoj bolesnici. Mogućnosti su:
obostrana profilaktička mastektomija s poštedom kože (skin sparing mastectomy – SSM) i mastektomija s poštedom kože i bradavice (skin and nipple sparing mastectomy – SNSM) te rekonstrukcija38–40 (razina dokaza III)
obostrana jednostavna (simplex) profilaktička mastektomija kod zdravih žena s pozitivnim nalazom (jedino kad to bolesnica izričito traži nakon što je upoznata sa svim mogućnostima rekonstrukcije) (razina dokaza III)
profilaktička mastektomija (mastectomia simplex, SSM ili SNSM) druge (zdrave) dojke kod oboljelih žena i rekonstrukcija
profilaktička mastektomija kod žena s visokim rizikom koje ispunjavaju uvjete, ali nisu prihvatile testiranje ili je nalaz neinformativan
profilaktička salpingektomija ili salpingoooforektomija utječe na smanjenje rizika od pojave karcinoma dojke, no njezina efikasnost nije jasna s obzirom na kontradiktorne ishode objavljene u literaturi. Protektivna vrijednost ovih operacija prevencije karcino-
ma jajnika kod bolesnica s patološkim mutacijama BRCA1/2 dokazana je.41–43
Tip i način rekonstrukcije dojke dogovara se individualno i prilagođava svakoj bolesnici.44,45
Kemoprevencija raka jajnika
U svjetlu novih znanstvenih spoznaja rak jajnika je sjedinjen s rakom jajovoda i potrbušnice tako da čine nedjeljivu cjelinu i u svojem razvoju i u kliničkim i terapijskim smjernicama.
Od metoda kojima danas raspolažemo radi smanjivanja rizika od nastanka raka jajnika na prvome su mjestu oralni hormonski kontraceptivi. Njihova dulja uporaba jasno smanjuje pojavnost raka jajnika i u općoj populaciji žena i kod nositeljica mutacija gena BRCA1/246,47 (razina dokaza II A).
Upotreba oralnih kontraceptiva, prema sadašnjim saznanjima, nema jasno definiranu ulogu u nastanku raka dojke u žena nositeljica mutacije BRCA1/2. Naime, dok jedni autori ne nalaze povećani rizik od nastanka, drugi nalaze povećani rizik od nastanka malignoma dojke u skupini bolesnica koje su provodile oralnu kontracepciju dulje od 7 godina.48 S obzirom na to da su podaci o provedbi oralne hormonske kontracepcije u nositeljica mutacija BRCA1/2 heterogeni i neizjednačeni, nema jednoznačnog zaključka o utjecaju oralne hormonske kontracepcije u nastanku raka dojke u ovoj populaciji.46
Profilaktička kirurgija jajnika/jajovoda
Preventivna obostrana adneksektomija (obostrana salpingoooforektomija) preporučuje se u žena nositeljica genetičkog rizika u dobi između 35. i 40. godine (razina dokaza I A). Mora se naglasiti da ovaj kirurški zahvat nije povezan sa smanjenjem rizika od nastanka raka peritoneuma.49,50
Noviji kirurški pristup, a u svjetlu nedavnih spoznaja o nastanku raka jajnika tipa 2, uključuje preventivnu salpingektomiju. Ovaj se zahvat preporučuje svim ženama s povećanim rizikom od nastanka nasljednog raka između 35. i 40. godine, odnosno nakon završetka reprodukcije. Obostrana salpingektomija može biti i intervalna, tj. prije bilateralne ovariektomije u žena s nasljednim rakom jajnika.51 Ova se kirurška tehnika može primijeniti i u općoj populaciji za vrijeme drugih kirurških zahvata u ginekologiji – kao tzv. oportunistička salpingektomija, ali u ovome trenutku bez jasnih rezultata učinkovitosti52 (razina dokaza IV).
Podvezivanje jajovoda (sterilizacija) ima 34%-tni učinak na smanjenje pojavnosti raka jajnika, slično učinku oralne hormonske kontracepcije. Kod nositelja/-ica mutacija BRCA2 nije dokazana zaštitna uloga.
Očuvanje reproduktivne funkcije u žena oboljelih od raka dojke i nositeljica mutacija BRCA
Iz podataka Registra za rak Republike Hrvatske proizlazi da je 2013. godine među novooboljelima bilo više od 420 žena mlađih od 50 godina. Procjenjuje se da u toj skupini premenopauzalnih žena ima više od 260 onih koje su kandidatkinje za neku od opcija očuvanja plodnosti.1,53
Danas se u svijetu razvija poseban dio medicine pod nazivom onkofertilitet koji se bavi problemima očuvanja plodnosti u onkoloških bolesnika razvojem i primjenom novih, sigurnih i učinkovitih metoda.54–56 U Hrvatskoj radi očuvanja fertiliteta stoje na raspolaganju metode ovarijske supresije, krioprezervacije oocita i embrija. Izbor metode ovisi o dobi bolesnice, ovarijskoj rezervi, protokolu liječenja, postojanju partnera i vremenu koje nam je ostalo na raspolaganju do početka eventualnog liječenja.
Vrlo je važna procjena reprodukcijskog specijalista kako minimalizirati rizik od raka i povećati reprodukcijske opcije u žena nositeljica mutacija BRCA. Imajući na umu da je životni rizik od raka jajnika 16 – 64% te da on raste nakon 35. godine, preporuka je da nositeljica mutacije BRCA planira obitelj do 35. godine uz redovite ginekološke preglede. Ako žena želi učiniti adneksektomiju prije 35. godine, tada je preporuka da se učini krioprezervacija zametka ili oocita (razina dokaza IV). Valja napomenuti da nositeljice mutacija BRCA mogu imati smanjenu rezervu jajnika zbog akumulirane greške DNK u oocitama te utjecaja na integritet i dužinu telomere, što može dovesti do prijevremene ovarijske insuficijencije i smanjenog odgovora na lijekove za indukciju ovulacije u IVF postupcima57 (razina dokaza III).
Očuvanje plodnosti u žena liječenih zbog raka dojke ima smisla jedino ako intervencija i potencijalna trudnoća ne utječu na rizik od recidiva ili novoga primarnog raka. Nositeljice mutacija BRCA koje su zdrave ili su već oboljele od raka dojke mogu postići trudnoću unatoč lošijoj prognozi, agresivnosti tumora i smanjenoj ovarijskoj rezervi.58 Rano prepoznavanje potrebe žene za očuvanjem reproduktivne funkcije, savjetovanje i upućivanje žena u specijalizirane centre koji se bave fertilitetom povećava vjerojatnost trudnoće i rađanja zdravog djeteta.
Pisanje izvješća – nalaz i interpretacija
Za tumačenje utvrđene mutacije gena BRCA bitno je definirati njezinu ulogu u patogenezi bolesti. Stručnjaci specijalizirani za genetiku raka poznaju mutacije u spektru svakoga gena BRCA i trebaju biti upoznati s tehnikama koje se rabe u molekularnogenetičkim analizama. Izvješće treba sadržavati osnovne podatke o bolesniku, datum primitka uzoraka za analizu, izjavu o koncentraciji i kvaliteti izolirane genomske DNK, izjavu koji su geni testirani i na čiji zahtjev, kao i opseg i granice analitičkih metoda koje se rabe. Također je obvezatno navesti koje su genske sekvencije BRCA1 i BRCA2 upotrijebljene kao referentne u obradi dobivenih rezultata. Izvješće trebaju potpisati analitičar i odgovorna osoba u analitičkom laboratoriju.
U slučaju identifikacije mutacija koje nisu uvedene u službene baze u izvješću se navodi da je detektirana mutacija neklasificirana ili neodređenog značenja, budući da ne postoje klinički dokazi o ulozi u patogenezi tumora.
Ako nije utvrđena mutacija, a prema obiteljskoj se anamnezi očekuje, potrebno je obaviti dodatno testiranje drugim metodama koje mogu potvrditi ili redefinirati prethodno testiranje.6,7
Pristanak informiranog bolesnika za genetičko testiranje
Pristanak obaviještenog bolesnika postupak je tijekom kojeg on pristaje ili odbija medicinski postupak na temelju informacija dobivenih od zdravstvenog djelatnika o prirodi i potencijalnim rizicima predloženog postupka. Radi se o procesu koji omogućuje bolesniku da slobodno odlučuje na temelju objektivnih informacija koje su mu predstavljene na razumljiv način. Kada govorimo o pristanku informiranog bolesnika za genetičko testiranje, moramo upozoriti na još jedan važan aspekt takvog pristanka jer se ovakav oblik testiranja provodi i kod oboljelih i kod zdravih pripadnika iste obitelji. Zato je važno informaciju o testiranju predočiti tijekom genetičkog savjetovanja kako bi bile zadovoljene obje komponente savjetovanja: informativna i psihološka. Za razliku od pristanka informiranog ispitanika u drugim medicinskim indikacijama gdje pacijent postaje suodlučitelj, u genetičkom savjetovanju polazimo od toga da je bolesnik jedina osoba koja može donijeti konačnu odluku o testiranju. Znači, odluka o testiranju jedino je i samo odluka bolesnika/klijenta. Govorimo o nedirektivnom pristupu koji potpuno podrazumijeva autonomnost bolesnika, tj. on postaje partner u odnosu liječnik-bolesnik. Osim uniformiranih dijelova koje ima svaki pristanak informiranog ispitanika, u slučaju genetičkog testiranja svakako treba:
točno opisati svaki genetički test koji će se raditi i zbog čega će se raditi, koje tkivo će se uzeti za analizu te koliko se čekaju rezultati testiranja
raspraviti s bolesnikom/klijentom želi li biti obaviješten o eventualnome slučajnom nalazu koji bi mogao uputiti na teške genske bolesti
želi li, ako se razviju nove metode otkrivanja mutacija, biti obaviješten o mogućnosti novog testiranja
smiju li se ostali članovi obitelji koristiti njegovom DNK ako se odluče za genetičko testiranje, a da se pri tome ne traži novi pristanak informiranog ispitanika.59–61
Naslici 1. prikazan je standardni pristanak informiranog ispitanika na genetičko testiranje na nasljedni rak dojke i jajnika.
I na kraju, radi lakšeg snalaženja natablici 3. sve su naše preporuke vezane uz postupak genetičkog savjetovanja, testiranja i praćenja osoba s nasljednom sklonošću za rak dojke i jajnika sažete u Postupovnik za prediktivno genetičko savjetovanje i testiranje na temelju ovih Smjernica.
Pojmovi koji se rabe u dosadašnjem tekstu
Bliski krvni rođaci jesu rođaci prvog, drugog ili trećeg reda s iste strane obitelji.
Rođaci prvog reda jesu roditelji, braća i potomci.
Rođaci drugog reda jesu bake i djedovi, tetke, stričevi, ujaci, nećaci, nećakinje, unučad, polubraća i polusestre.
Rođaci trećeg reda jesu prabake, pradjedovi, braća i sestre baka i djedova te prvi bratići (djeca tetaka, ujaka i stričeva).
Trostruko negativni rak dojke: estrogen receptor (ER), progesteron receptor (PgR) i HER-2-negativni rak dojke. To je rak dojke čiji rast nije povezan s navedenim čimbenicima rasta.
Gleasonov zbroj – u određivanju gradusa raka prostate patolozi se koriste tzv. Gleasonovim sustavom brojeva koji upućuju na to koliko su tumorske stanice slične normalnim stanicama prostate, odnosno kakva je agresivnost tumora.
Gailov model – u svijetu su razvijeni različiti statistički modeli za izračun rizika od razvoja raka dojke, a jedan od njih je Gailov model. Razvio ga je Mitchell Gail, a prema tom modelu, uzimaju se u obzir različiti faktori rizika kao što su: dob, dob prve menstruacije, dob prvog porođaja, povijest raka dojke u obitelji i drugi. Osobito je važno znati da se ovim modelima trebaju služiti samo educirani stručnjaci.
Razine dokaza:
IA. Dokaz proizašao iz metaanalize randomiziranih kontroliranih studija
IB. Dokaz proizašao iz barem jedne randomizirane kontrolirane studije
IIA.Dokaz proizašao iz barem jedne kontrolirane studije bez randomizacije
IIB.Dokaz proizašao iz barem jedne pseudoeksperimentalne studije drugog tipa
III. Dokaz iz neeksperimentalnih deskriptivnih studija, poput usporednih studija, korelacijskih studija ili studija parova (engl. case control study)
IV. Dokaz proizašao iz izvješća ili mišljenja odbora stručnjaka ili iz kliničkog iskustva nedvojbenog autoriteta ili oboje.
