Papilarni karcinom najčešća je novotvorina štitnjače te čini 80% svih karcinoma štitnjače. Vratne metastaze česte su u ovih tumora te se javljaju u oko 30–80% bolesnika s papilarnim karcinomom. (1,2) Imaju specifičan tijek širenja: prvo mjesto diseminacije su limfni čvorovi središnje regije vrata (regija VI). Potom se tumorske stanice šire u ipsilateralne čvorove lateralnih regija (II–IV) te konačno u kontralateralne regije vrata. (2,3) Većina metastaza papilarnog karcinoma nalazi se u centralnoj regiji vrata (regija VI), a oko 15% nalazi se u lateralnim regijama. (4) U bolesnika starijih od 40 godina pokazale su osjetljivost na terapiju radioaktivnim jodom u oko 53% slučajeva, što ukazuje na važnost kirurškog liječenja u takvih pacijenata. (5) Utjecaj lateralnih metastaza na ishod liječenja nije do kraja razjašnjen. Iako se većina autora slaže da one ne utječu na samo preživljenje, već na veću vjerojatnost pojave lokoregionalnog recidiva, (6,7) neke novije studije pokazuju kako te metastaze smanjuju tzv. vrijeme bez bolesti te da ipak mogu povećati smrtnost. (8–10) Trenutno prevladava konsenzus da selektivnu disekciju vrata (regije II–VI) treba učiniti u bolesnika s papilarnim karcinomom štitnjače i prethodno potvrđenim metastazama na vratu. Ovaj rad ima za cilj prikazati karakteristike metastaziranja papilarnog karcinoma u bolesnika s papilarnim karcinomom štitnjače i metastazama u lateralnim regijama vrata te analizirati povezanost patohistoloških obilježja papilarnog karcinoma štitnjače s brojem metastaza u lateralnim regijama vrata. Osim toga, cilj je bio redovitim praćenjem bolesnika ustanoviti učestalost pojave lokoregionalnih recidiva i udaljenih metastaza.
Metode i ispitanici
Ovo je prospektivno istraživanje u koje smo uključili bolesnike s dijagnosticiranim papilarnim karcinomom štitnjače s lateralnim metastazama vrata u razdoblju od 2011. do 2020. godine. Svim bolesnicima bila je učinjena totalna tiroidektomija sa selektivnom disekcijom vrata (regije II–VI) te su uzorci poslani na patohistološku analizu. Svi su bili operativno liječeni u KBC-u Zagreb, Klinici za bolesti uha, nosa i grla i kirurgiju glave i vrata. Bolesnike smo pratili redovnim kontrolnim pregledima te putem medicinske dokumetacije do travnja 2021. godine. Kriterij za uključenje bio je dijagnoza papilarnog karcinoma štitnjače s metastazama u lateralnim regijama vrata. Kriteriji za isključivanje bili su papilarni karcinom štitnjače s udaljenim metastazama, prethodni operativni zahvati vrata, radioterapija vrata u anamnezi, pojava metastaza vrata nakon odstranjenja primarnog tumora te bolesnici koji prvobitno nisu imali metastaze u lateralnim regijama vrata.
Svim bolesnicima učinjen je ultrazvuk vrata za procjenu veličine primarnog tumora te postojanje, veličinu i lokalizaciju lateralnih metastaza. Metastaze su potom potvrđene citološkom punkcijom.
Normalnost distribucije numeričkih varijabli provjerena je testom Shapiro–Wilk. Numeričke varijable prikazane su kao medijan s interkvartilnim rasponom ili kao srednja vrijednost sa standardnom devijacijom, ovisno o normalnosti distribucije, te su analizirane Mann-Whitneyevim U-testom i Studentovim t-testom. Kategoričke varijable prikazane su kao omjeri i postotci te je usporedba između skupina napravljena χ2-testom ili Fisherovim testom. P-vrijednosti manje od 0,05 uzete su kao statistički značajne.
Statističke analize učinjene su pomoću programa MedCalc, verzija 19.4.0 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgija).
Rezultati
U studiju je uključeno 135 pacijenata oboljelih od papilarnog karcinoma štitnjače s metastazama u lateralnim regijama vrata. Demografske i kliničke karakteristike bolesnika prikazane su u tablici 1. Sve su varijable imale normalnu distribuciju vrijednosti (prikazane standardnom devijacijom), osim dobi (prikazano medijanom i interkvartilnim rasponom). Prosječna veličina tumora bila je 1,92 cm (± 1,51 cm), prosječan broj metastaza u disektatu bio je 36,3 (± 17,6), a prosječan broj pozitivnih čvorova bio je 6,19 (± 5,14). Učestalost metastaziranja u pojedine regije vrata pokazuje da je najčešće zahvaćena regija III (u 102 bolesnika, 75%), a slijedi regija IV (u 99 bolesnika, 73,3%). U dvije trećine bolesnika (72,8%) nalazimo metastaze u više lateralnih regija vrata. Metastaze u svim lateralnim regijama vrata nalazimo u 15 bolesnika (11,1%) (Table 1).
*IQR – interkvartilni raspon / interquartile range
Analizom prikupljenih podataka na nivou značajnosti od 5% možemo zaključiti da u prosjeku bolesnici s papilarnim karcinomom većim od 1 cm imaju veći broj metastaza u lateralnim regijama vrata (Figure 1). Isto tako, u prosjeku bolesnici u kojih nalazimo ekstrakapsularno širenje imaju veći broj metastaza u lateralnim regijama vrata (Table 2).
U našem uzorku nekoliko bolesnika imalo je značajno veći broj metastaza u lateralnim regijama vrata u odnosu na preostali uzorak (Figure 2). Radi vjerodostojnosti prikaza srednjih vrijednosti prikazali smo tzv. stršeće vrijednosti.
Bolesnike smo pratili do travnja 2021. godine. Prosječno razdoblje praćenja iznosilo je 62 mjeseca. Tijekom razdoblja praćenja, ukupno 18 (13,3%) bolesnika razvilo je lokoregionalni recidiv bolesti, od toga 14 (10,4%) u centralnim regijama vrata te 8 (5,9%) u lateralnim. Od posljednje skupine, njih 4 (3%) imalo je i centralne metastaze, a samo 1 (0,74%) bolesnik je metastazu razvio u području vrata prethodno obuhvaćenom disekcijom. Dvoje (1,5%) bolesnika je uz lokoregionalne recidive razvilo i udaljene metastaze. Prosječno vrijeme pojave recidiva bolesti iznosilo je 16,7 mjeseci.
Rasprava
Papilarni karcinom štitnjače ima vrlo visoku stopu desetogodišnjeg preživljenja, iznad 90%. (11) Ipak, velik broj autora slaže se kako metastaze u lateralne regije vrata nose povećan rizik od lokoregionalnog recidiva, premda značaj tih metastaza na preživljenje još uvijek nije do kraja razjašnjen. (6–8) Za bolesnike s visokim rizikom za recidiv, njegova stopa može iznositi i do 60% te može zahtijevati ponavljajuće operativne zahvate. (12,13) U oko 10% bolesnika s recidivirajućim papilarnim karcinomom štitnjače to će biti i uzrok smrti. (12) Prema dosadašnjim radovima o ovoj problematici, regije najčešćeg metastaziranja papilarnog karcinoma štitnjače jesu II, III, IV i V, stoga se one uglavnom uključuju u disekciju. (14–16) Prema preporuci Američkog društva za štitnjaču (American Thyroid Association, ATA), (17) regije bi trebale biti disecirane en bloc, premda u smjernicama nije definirano točno koje bi regije trebale biti uklonjene. Prema recentnim radovima, od ranije navedenih regija, regije III i IV su najzahvaćenije metastazama. (18,19) Naši rezultati uklapaju se u tu statistiku, s postotkom pozitivnih čvorova 75,5% u regiji III i 73,3% u regiji IV. Regija II sadrži pozitivne limfne čvorove u visokom postotku slučajeva (48,9%), dok regija V znatno manje. Prema recentnoj studiji Gonga, et al. regija II imala je pozitivne čvorove u 45,9% pacijenata, a regija V u 11,8%. (18) U ovom istraživanju nismo dijelili regije II i V na IIa/b i Va/b. Regija IIb iznimno je rijetko zahvaćena metastazama papilarnog karcinoma, (20) a za regiju V nismo pronašli da je razdjeljivana ni u jednom od relevantnih istraživanja.
Prediktivni čimbenici koji su najčešće analizirani kod papilarnog karcinoma štitnjače s metastazama u lateralnim vratnim regijama jesu dob bolesnika, veličina primarnog tumora, multicentričnost, ekstratiroidno širenje, ekstrakapsularno širenje. (16,21) Primarni tumori manji od 1 cm, tj. mikrokarcinomi, u našoj su studiji imali značajno manji prosječni broj metastatskih čvorova (p = 0,004,tablica 2), što je i prema literaturi u skladu s općenito boljom prognozom takvih tumora. Ipak, kod njih treba imati na umu veću vjerojatnost pojave tzv. preskačućih (engl. skip) metastaza koje u svojem tijeku širenja preskaču centralni odjeljak (regija VI) limfnih čvorova vrata. (22) U našoj je studiji 16,3% bolesnika imalo skip metastaze, što prema dosadašnjim studijama spada u uobičajeni raspon (1,4–25%). (21,23,24) Ito, et al. iznose stajalište kako se papilarni karcinom širi i per continuitatem u lateralne regije, negirajući stajališta drugih autora o klasičnim putovima metastaziranja. (25) U tom istraživanju masivno ekstratiroidno širenje bilo je povezano s većom incidencijom lateralnih metastaza te je negativno utjecalo na preživljenje. (25,26) Multicentričnost primarnog tumora kod nas također nije pokazala značajnu povezanost s brojem pozitivnih limfnih čvorova u lateralnim regijama vrata. Lin, et al. zaključili su kako je bitno razlikovati tumore koji se pojavljuju kao više neovisnih primarnih tumora u štitnjači od onih koji „metastaziraju intratiroidno“. Ovi potonji pokazali su veću sklonost za diseminaciju u lateralne regije vrata. (27)
Starija dob se prema mnogim istraživanjima pokazala kao negativan prediktivni čimbenik za pojavu lateralnih metastaza kod papilarnog karcinoma. (28) Prema istraživanju Nie, et al., bolesnici mlađi od 25 godina imali su incidenciju lateralnih metastaza čak 93,3%. (22) S druge strane, dob od 45 i više godina povezana je s lošijim preživljenjem kod papilarnog karcinoma. (17) Uzrok takvim kontradiktornim rezultatima nije još razjašnjen, a neke recentne metaanalize ponovo pokazuju suprotan trend, gdje starija dob povisuje rizik za pojavu lateralnih metastaza. (29) U našem istraživanju prosječna dob bila je 36,8 godina, a 39,3% bolesnika bilo je starije od 45 godina, što su nešto niže vrijednosti nego u drugim sličnim studijama, no uklapa se u činjenicu da su metastaze u lateralne regije vrata vjerojatnije u mlađe populacije. Osim toga, uzevši u obzir da se u našoj ustanovi operira i velik broj djece s papilarnim karcinomom štitnjače koji su uključeni u ovo istraživanje, tada je rezultat očekivan. Analizom razdoblja praćenja koje je trajalo u prosjeku 62 mjeseca, 13,3% bolesnika razvilo je lokoregionalni recidiv te 1,5% udaljene metastaze. Od onih koji su imali metastaze u lateralnim regijama vrata samo je jedan bolesnik imao metastazu u području regija koje su obuhvaćene disekcijom. S obzirom na te podatke, selektivna disekcija vrata regija II–VI nameće se kao optimalan način kirurškog liječenja ovih bolesnika.
Zaključak
Učestalost metastaziranja u pojedine regije vrata pratila je standardne obrasce metastaziranja pa je tako najčešće zahvaćena regija III, a potom regija IV. U dvije trećine bolesnika nalazimo metastaze u više lateralnih regija vrata. Ovo istraživanje ukazalo je na povezanost veličine papilarnog karcinoma štitnjače s brojem pozitivnih limfnih čvorova u lateralnim regijama vrata te povezanost broja pozitivnih limfnih čvorova u lateralnim regijama vrata u bolesnika s prisutnim ekstrakapsularnim širenjem. Osim toga, analizom pojavnosti lokoregionalnih recidiva za vrijeme razdoblja praćenja možemo zaključiti kako je selektivna disekcija vrata regija II–VI optimalan način liječenja ovih bolesnika.