Epizodni angioedem s eozinofilijom (EAE) ili Gleichov sindrom izuzetno je rijedak poremećaj karakteriziran ponavljajućom pojavom angioedema, urtikarije, vrućice, porastom tjelesne težine, uz povišene serumske vrijednosti imunoglobulina M (IgM) i leukocitozu sa značajnom eozinofilijom. Simptomi i znakovi bolesti najčešće se javljaju u intervalima od tri do četiri tjedna i prolaze spontano. (1,2) Sindrom su prvi put opisali 1984. godine Gleich i suradnici (1), a do sada je u literaturi opisano oko stotinu bolesnika većinom mlađe životne dobi (10 do 34 godine) (3,4). Uzrok i mehanizam nastanka ove bolesti nisu u potpunosti razjašnjeni, kao ni uloga eozinofila u razvoju kliničke slike. Prema nekim istraživanjima uočena je povezanost sa cikličkim izmjenama serumskih vrijednosti interleukina 5 (IL-5) (5) i/ili čimbenika stimulacije granulocita-makrofaga (engl. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) (6). Kod manjeg broja bolesnika s EAE pronađena je klonalna ekspanzija aberantnih CD3-CD4+ limfocita T. Detekcija citokina Th2 unutar aktiviranih CD4 T-stanica i već ranije spomenuta povišena vrijednost serumskog IL-5 može govoriti u prilog tomu da je hipereozinofilija zapravo posredovana T-stanicama. (2,3) Benigan klinički tijek EAE i pošteda od oštećenja unutarnjih organa razlikuje ove bolesnike od bolesnika koji boluju od idiopatskoga hipereozinofilnog sindroma (HES). (1) Nadalje, povišene vrijednosti IgM-a nisu specifične za bolesnike s HES-om. (2) Mnogi autori smatraju kako je EAE zaseban entitet, dok neki smatraju kako se ova dva sindroma zapravo preklapaju. (7) U ovom radu prikazali smo bolesnika s epizodama angioedema, hipereozinfilije i povišenim vrijednostima IgM-a, u kojega je postavljena dijagnoza Gleichova sindroma.
Prikaz bolesnika
Kod bolesnika se u dobi od petnaest godina prvi put javljaju simptomi bolesti u obliku recidivirajućih angioedema podlaktica i lica praćenih crvenilom uz febrilitet do 38,2°C. Tegobe su se javljale spontano svakih mjesec dana, bez jasnih provocirajućih čimbenika, te spontano prolazile nakon nekoliko dana. Prvotno je kod bolesnika učinjena opsežna pedijatrijska dijagnostička obrada. Iz tada učinjenih nalaza izdvajamo progresivnu leukocitozu do maksimalno 41,03 × 109/L (n.v. 4,4–11,6× 109/L) uz porast udjela eozinofila u diferencijalnoj krvnoj slici (do 78%), urednu brzinu sedimentacije eritrocita (SE) i blago povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina 10,2 mg/L (n. v. 0,0–5,0 mg/L). Serološki nalazi (antiCCP, C3, C4, ANA, histoni, SS-A, SS-B, Sm, U1-RNP, DNA-topo1, Jo-1, CENP-B, ANCA, CH50) bili su negativni. Koncentracije triptaze i C1-inhibitora u serumu bile su u granicama referentnih vrijednosti. Vrijednost imunoglobulina M je varirala od 17,63 g/l do 5,48 g/l (n. v. 0,23–2,59 g/l). Imunoglobulin E je iznosio 65,0 (n. v. do 87 kU/L). Mikrobiološkom obradom stolice na parazite i serološkom obradom na toksoplazmu nije izoliran patološki uzročnik. Citološkim pregledom punktata koštane srži nađeni su prijelazni i zreli eozinofilni oblici u udjelu od 21%. Citogenetskom analizom stanica koštane srži nisu dokazane delecije receptora za čimbenik rasta podrijetlom iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) alfa i beta niti fuzijski prijepis FIP1L1 – PDGFRα gena. Alel specifičnom lančanom reakcijom polimeraze (engl. allele-specific polymerase chain reaction, ASP PCR) nije dokazana mutacija D816V gena c-kit. Imunofenotipizacijom koštane srži nije nađeno patoloških naznaka u limfocitnoj frakciji koštane srži (T-stanice su zrelog fenotipa i urednog sadržaja pan-T biljega). Patohistološkim pregledom bioptata zahvaćene kože i mišića podlaktice opisan je oskudni kronični upalni infiltrat uz prisutnost eozinofila oko krvnih žila i u vezivu mišića. Imunoflorescencijom u bioptatu nisu nađeni IgA, IgM, IgG, C1q i C3. Kliničkom i opsežnom slikovnom obradom (rendgen srca i pluća, ultrazvuk abdomena, ehokardiografija) nije dokazano oštećenje unutarnjih organa. Započeta je terapija metilprednizolonom u dozi od 0,6 mg po kilogramu intravenski uz postupnu redukciju doze, na što dolazi do poboljšanja kliničke slike i laboratorijskih nalaza, osim vrijednosti IgM-a koje su i dalje blaže povišene. Dvanaest mjeseci nakon hospitalizacije ponovljen je dijagnostički postupak kojim nisu nađena oštećenja unutarnjih organa (laboratorijski nalazi, 24-satna proteinurija, kompjuterska tomografija prsnog koša, ultrazvuk srca i trbuha, spirometrija, difuzijski kapacitet, elektrokaridogram). U laboratorijskim nalazima prati se uredna vrijednost eozinofila. Nastavljeno je liječenje glukokortikoidnom terapijom (metilprednizolon) u dozi od 8 mg i 4 mg. Bolesnik nakon punoljetnosti nastavlja liječenje kod specijalista internista-reumatologa i kliničkog imunologa te je na osnovi ranije učinjene pedijatrijske obrade i dodatne kliničke, laboratorijske i slikovne evaluacije, postavljena dijagnoza Gleichova sindroma. Nastavljeno je liječenje niskim dozama glukokortikoida uz koje se tijekom četiri godine prati stabilna remisija bolesti. U laboratorijskim nalazima i nadalje su vidljive oscilirajuće vrijednosti IgM, neovisno o aktivnosti bolesti i dozi glukokortikoida.
Rasprava
U diferencijalnoj dijagnostici hipereozinofilnih sindroma važno je razmotriti i mogućnost postojanja Gleichova sindroma. Iako klinička slika i laboratorijski nalazi kod EAE i HES-a u početku bolesti mogu biti slični, velike su razlike u daljnjem tijeku i prognozi. Kriteriji za postavljanje dijagnoze HES-a su: hipereozinofilija viša od 1,5 x 109/L u razmaku od najmanje mjesec dana i dokaz o oštećenju barem jednog unutarnjeg organa. (8) Učinjenom opsežnom obradom kod našeg bolesnika za sada nije utvrđeno oštećenje unutarnjih organa, a laboratorijskim praćenjem zabilježene su varijabilne apsolutne vrijednosti eozinofila, koje su u akutnoj fazi više, dok su se u nekoliko navrata i normalizirale. Kako bi se isključila mijeloproliferativna bolest, odnosno mijeloproliferativna varijanta HES-a (M-HES) učinjena je genetska analiza kojom nisu dokazane kromosomske abnormalnosti (PDGFRα i β, FIP1L1 – PDGFRα). Nadalje, nije pronađena anemija i/ili trombocitopenija, povišene serumske vrijednosti vitamina B12, hepatosplenomegalija i cirkulirajući prekursori leukocita, što bi također moglo ukazivati na mijeloproliferaciju. (9) Kod limfocitne varijante HES-a (L-HES), uz zahvaćanje ostalih organa, zahvaćena je i koža te meka tkiva. Kod nekih bolesnika s EAE i L-HES-om dokazane su stanice koje proizvode IL-5 u perifernoj krvi (10) i aberantni fenotip CD3-CD4+ limfocita T. (2,11) Bolesnici s L-HES-om imaju povišene vrijednosti imunoglobulina E (IgE), zahvaćanje kože i limfadenopatiju, a trećina bolesnika ima i povišen apsolutni broj limfocita u diferencijalnoj krvnoj slici. (11) Kod našeg bolesnika kliničkom i slikovnom obradom nije pronađena limfadenopatija, a vrijednosti IgE i limfocita bile su cijelo vrijeme praćenja uredne. Klonalna eozinofilija može biti prisutna i kod bolesnika s mutacijom D816V c-kit u sistemskoj mastocitozi. (12) U ovom slučaju nije dokazana mutacija gena c-kit.
Khoury i suradnici proveli su istraživanje na četiri bolesnika s EAE i dokazali da cikličke promjene nisu prisutne samo u broju eozinofila, već i drugih staničnih loza, uključujući limfocite, neutrofile i mastocite. (2) Analizom staničnih loza, osim hipereozinfilije, nismo uočili promjene.
Nakon završetka obrade i isključivanja mogućih drugih uzroka hipereozinofilije i HES-a započeto je liječenje parenteralnim glukokortikoidima. U liječenju bolesnika s EAE prva linija su glukokortikoidi zbog svog djelovanja na supresiju proliferacije eozinofila i stvaranje citokina u limfocitima T. Glukokortikoidi pokazuju povoljan učinak na apsolutne vrijednosti eozinofila i kliničku sliku. (13) U slučaju neučinkovitosti i pojave komplikacija dugotrajnog uzimanja glukokortikoida postoje dodatne terapijske mogućnosti. Nekoliko je zabilježenih slučajeva uspješnog liječenja EAE imatinibom (inhibitor tirozin-kinaze). U istraživanju Scrantona i suradnika pretpostavka je da je uspješnost liječenja povezana s mutiranom kinazom koja je osjetljiva na imatinib, a koju nalazimo i kod bolesnika s HES-om i kroničnom mijeloidnom leukemijom. (14) Nekoliko bolesnika je uspješno liječeno i intravenskom primjenom imunoglobulina. (15) U literaturi se spominju i dva biološka lijeka za liječenje bolesnika s EAE, mepolizumab i omalizumab. U radu korejskih znanstvenika jedan bolesnik je liječen omalizumabom (protutijelo na IgE), a tijekom 18 mjeseci praćenja nije došlo do ponovne pojave simptoma bolesti. Omalizumab djeluje posredno blokirajući slobodni IgE i tako smanjuje broj bazofila, mastocita i drugih upalnih stanica, pa i eozinofila (kod bolesnika s alergijskom astmom smanjena je eozinofilija u tkivima i dišnim putevima). (4)
Mepolizumab je monoklonalno protutijelo na IL-5 koje je učinkovito kod bolesnika s HES-om koji ne reagiraju na glukokortikoide. (16) Kako je već ranije spomenuto, jedan od dokazanih patofizioloških mehanizama nastanka Gleichova sindroma jest pretjerano stvaranje IL-5 pa reguliranje ovog interlukina može utjecati na kontroliranje upalnog odgovora.
Zaključak
Kako je EAE vrlo rijedak poremećaj, važno je na temelju detaljne anamneze, kliničke slike i laboratorijske obrade posumnjati na moguću dijagnozu. Također je izrazito važno učiniti cjelokupnu dijagnostičku obradu kako bi se isključili ostali mogući uzroci hipereozinofilije i varijante HES-a. Bolesnika je potrebno redovito pratiti zbog razvoja mogućih komplikacija u smislu oštećenja unutarnjih organa. EAE je relativno nedavno opisan u literaturi, prognoza za bolesnike još uvijek nije dovoljno istražena, no izgleda da bolest ima povoljan klinički tijek.