Anaplastični limfom velikih stanica povezan s implantatima za dojku

Definicija anaplastičnog limfoma velikih stanica (ALCL)

ALCL je novotvorina limfnog tkiva podrijetla T-limfocita. Ubraja se u non-Hodgkinove limfome te se prepoznaje po anaplastičnoj citološkoj slici i konstantnoj, jakoj membranskoj ekspresiji antigena CD30, koji je tumorski biljeg i pripadnik superobitelji receptora za čimbenik tumorske nekroze (engl. tumor necrosis factor, TNF). (10–12)

Postoje dva osnovna kliničko-patološka podtipa ALCL-a: sistemski ALCL (koji se pojavljuje u limfnim čvorovima i drugim organima u tijelu) te primarni kožni (PC-ALCL) koji je karakteriziran papulama i ulceracijama na koži. (11) Oba oblika su novotvorine zrelih T-limfocita. Prema klasifikaciji limfoidnih neoplazmi Svjetske zdravstvene organizacije (engl. World Health Organization, WHO), PC-ALCL se ubraja u primarno kožne CD30+ T-stanične limfoproliferativne poremećaje, zajedno s limfomatoidnom papulozom (pri čemu u spektru tih poremećaja limfomatoidna papuloza pripada benignom kraju, a PC-ALCL malignom kraju spektra). (8,11) Sistemski ALCL se dijeli u dva entiteta: ALCL (ALK+) te ALCL (ALK-). (8) Kinaza anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) jest receptor za tirozin-kinazu i većina sistemskih ALCL-a je ALK-pozitivna, dok je ekspresija tog proteina u PC-ALCL-u vrlo rijetka. (12) ALK-pozitivni ALCL ima bolju prognozu nego ALK-negativni ALCL ili drugi periferni T-stanični limfomi. (13) U reviziji spomenute klasifikacije WHO iz 2016. godine, uvršten je i BIA-ALCL kao zaseban entitet. BIA-ALCL pozitivan je na biljeg CD30, a ekspresija kinaze anaplastičnog limfoma (ALK) je odsutna. (14)

Epidemiologija

Limfomi u dojkama su vrlo rijetki te čine 0,04 – 0,5% svih malignoma dojki i otprilike 1 – 2% svih ekstranodalnih limfoma. (15–17) Primarni limfomi dojki predominantno su B-staničnog podrijetla (većinom difuzni B-velikostanični limfom, MALT-limfom, folikularni limfom itd.), dok je BIA-ALCL rjeđi i “čisto” T-staničnog podrijetla. (18) Prema epidemiološkoj studiji iz Nizozemske objavljenoj 2008. godine, stopa incidencije BIA-ALCL-a iznosila je od 0,1 do 0,3 na 100.000 žena s implantatima za dojku godišnje. (9) Procjene rizika za razvitak BIA-ALCL-a tijekom života variraju, od 1 na 1000 do 1 na 30.000 pacijentica s teksturiranim implantatima. (19) Američko društvo plastičnih kirurga (engl. American Society of Plastic Surgeons, ASPS) navodi da se trenutni cjeloživotni rizik za BIA-ALCL procjenjuje na 1: 2.207 – 1: 86.029, temeljeno na varijabilnom riziku s različitim tipovima teksturiranih implantata različitih proizvođača. (2) Ako bismo govorili o apsolutnim brojkama, od prvog opisa slučaja 1997. godine (Keech i Creech), ASPS do 4. siječnja 2021. navodi 355 slučajeva u SAD-u, a ukupno 993 slučaja u svijetu. (2) Čini se da je BIA-ALCL povezan gotovo isključivo s teksturiranim implantatima tako da je rizik najveći s grublje teksturiranim implantatima i implantatima prekrivenima poliuretanom (1:1000 do 1:10.000), a mnogo je manji s glatkim (odnosno manje teksturiranim) implantatima, oko 1:50.000 do 1:80.000. (20–24) Također, čini se da bi mogla postojati i geografska varijacija u prevalenciji BIA-ALCL: 1:11.765 pacijenata u SAD-u (22), 1:6.920 u Nizozemskoj (23) i 1:3.345 u Australiji. (24) Ipak, vjerojatnije je da navedene brojke odražavaju razlike u upotrebi teksturiranih implantata i/ili razlike u prikupljanju i prijavljivanju slučajeva unutar pojedinih država. (25) Važno je napomenuti da nije primijećen povećan rizik za BIA-ALCL kod žena kod kojih je zbog karcinoma dojke učinjena rekonstrukcija implantatom, u usporedbi sa ženama kod kojih je augmentacija učinjena iz estetskih razloga. (26–28) Opisana su i tri slučaja BIA-ALCL-a kod transeksualnih muškaraca (M-F) kod kojih je učinjena augmentacija dojki. (29)

U želji da se odredi relativni i apsolutni rizik od BIA-ALCL-a u žena s implantatima za dojku, de Boer i sur. proveli su istraživanje parova (engl. case-control study) u populaciji nizozemskih žena. Prema njihovoj procjeni, 3,3% žena u dobi od 20 – 70 godina imalo je implantate u dojkama. (23) Njihovi rezultati upućuju na to da je apsolutni rizik od BIA-ALCL-a 1 na 35.000 u dobi od 50 godina, 1 na 12.000 u dobi od 70 godina i 1 na 7.000 u dobi od 75 godina, kod žena s implantatima u dojkama. (23) Pretpostavlja se ipak da apsolutni rizik nije toliko vezan za kronološku dob, već za vremensko trajanje izloženosti implantatima (vrijeme nakon augmentacije ili rekonstrukcije). (24)

Kao što je već spomenuto, rizik nije isti kod svih vrsta implantata (i/ili različitih proizvođača). Loch-Wilkinson i sur. procijenili su nacionalne podatke o prodaji implantata u Australiji i Novom Zelandu od 1999. do 2015. i objavili rizik specifičan za implantat: 1 na 2.832 za poliuretanski implantat (prvotno je rizik određen kao 1 na 7.788 za poliuretanski mikroteksturirani implantat (Silimed) zbog kratkoće primjene na australskom tržištu, pa je nakon duljeg monitoriranja revidiran), 1 na 3.817 za makroteksturirani implantat (Biocell, Allergan) i 1 na 60.631 za mikroteksturirani implantat (Mentor Siltex). (24)

Doren i sur. istraživali su epidemiologiju BIA-ALCL-a u SAD-u na temelju retrospektivne analize dokumentiranih slučajeva od 1996. do 2015. godine (100 patološki potvrđenih slučajeva). Ta studija također pokazuje statistički značajnu povezanost između teksturiranih implantata za dojku i BIA-ALCL: pod pretpostavkom da BIA-ALCL nastaje samo kod teksturiranih implantata, incidencija je iznosila 2,03 na 1 milijun osoba godišnje (203 na 100 milijuna osoba godišnje). (30)

Definitivno, žene s teksturiranim implantatima pod većim su rizikom u usporedbi s onima s glatkim implantatima, a rizik doseže do procijenjenih 1 na 2.000 – 3.000. (2,31) To i nije tako mala brojka ako uzmemo u obzir da se otprilike 450.000 implantata za dojku godišnje implantira u SAD-u, odnosno barem 10 milijuna žena širom svijeta ima implantate u dojkama. (14) U Republici Hrvatskoj, implantate distribuiraju četiri tvrtke (Polytech, Eurosilicone, Mentor i Motiva), a godišnje se ugradi oko 1800 implantata. Do sada je u Republici Hrvatskoj opisan jedan slučaj BIA-ALCL-a, uspješno izliječen. (32) Iako stvarna incidencija ostaje kontroverzna (zbog manjkavosti podataka u kliničkim prijavama slučajeva i nedostupnosti podataka međunarodnih kompanija o prodaji implantata), čini se da je broj novih slučajeva BIA-ALCL-a u porastu. (33)

Kako bi se unaprijedila ovakva nastojanja za boljim poznavanjem epidemiologije i klinike BIA-ALCL-a, nužna je međunarodna suradnja između istraživačkih skupina, registara i vladinih organizacija u sakupljanju multidisciplinarnih podataka. Registar PROFILE (engl. Patient Registry and Outcomes For breast Implants and anaplastic large cell Lymphoma (ALCL) etiology and Epidemiology), nastao zajedničkim trudom ASPS/PSF (engl. American Society of Plastic Surgeons/Plastic Surgery Foundation) i Američke agencije za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration, FDA), dobar je primjer gdje suradnja između kliničkih udruga i regulatornih tijela može brzo i centralizirano sakupiti pouzdane informacije o potvrđenim slučajevima. Registar PROFILE postoji od kolovoza 2012. godine, a stvoren je nakon što je u siječnju 2011. godine FDA objavila sigurnosno priopćenje o potencijalnoj vezi između implantata za dojku i ALCL-a. (34,35)

Etiologija i patogeneza

Postoji nekoliko pretpostavki o tome na koji način prisutnost implantata može dovesti do maligne transformacije i razvoja tumora. Bilo da su implantati ispunjeni fiziološkom otopinom ili silikonskim gelom, velika većina dokumentiranih slučajeva BIA-ALCL-a povezana je upravo s implantatima teksturirane površine. (19) Tkivni ekspanderi također imaju najčešće teksturiranu površinu. Ipak, prema dosadašnjim saznanjima, nema slučajeva BIA-ALCL-a definitivno povezanih s upotrebom tkivnih ekspandera. (19) Allergan je 2019. na zahtjev FDA povukao teksturirane implantate Biocell i tkivne ekspandere u cijelome svijetu. (36) Implantati Biocell imali su najveću povezanost s BIA-ALCL-om među teksturiranim implantatima za dojku. (19)

Patogeneza nije u cijelosti jasna te se dovodi u vezu s imunološkim odgovorom na teksturirani implantat u smislu kronične upale i posljedične proliferacije T-limfocita, što s vremenom dovodi do maligne alteracije, odnosno limfoma. (19,33,37) Pretpostavka je da je odlučujući čimbenik u mehanizmu nastanka zapravo porast bakterijske biomase povezan s teksturiranim površinama (po principu da veća površina omogućuje veću bakterijsku kontaminaciju). (19,37) Vodeće teorije tvrde da Gram-negativne bakterije infiltriraju biofilm na površini teksturiranih implantata i tako uzrokuju stimulaciju limfocita. (38) Nadalje, opisano je “osipanje” silikonskih čestica s teksturiranih implantata koje bi moglo voditi do otpuštanja citokina i limfocitne stimulacije. Neki pacijenti imaju mutacije JAK1/STAT3 (signalni put JAK-STAT sastavni je dio drugih oblika ALCL-a, a čini se da je također aktiviran u BIA-ALCL-u), što sugerira genetsku predispoziciju. (19,39,40) Vrijedno je spomenuti kako noviji radovi pokazuju da su u uzorcima stanica BIA-ALCL česte i mutacije epigenetskih modifikatora. (41) Trenutne teorije usredotočene su na međuodnos teksturiranih implantata, Gram-negativnih bakterija, genetike domaćina i vremena proteklog nakon augmentacije, što ukazuje da je patogeneza BIA-ALCL-a multifaktorijalna. (37)

Vremenski tijek za razvoj BIA-ALCL-a u skladu je s vremenom koje je potrebno za stvaranje kronične upale zbog biofilma, aktivaciju imunološkog sustava i transformaciju u malignitet. (42) Na teksturiranim implantatima stvara se značajno veća količina bakterijskog biofilma u usporedbi s glatkim implantatima. (42,43) U jednoj je studiji mikrobiološka analiza kontralateralne dojke (bez BIA-ALCL-a) pokazala sličan mikrobiom, ali značajno manje bakterija. (42,43) Kadin i suradnici (44) pokazali su da bi stanice BIA-ALCL-a mogle potjecati od limfocita s Th1/Th17 polarizacijom u kapsularnim tkivima i okolnim seromima, što upućuje na to da kronična bakterijska antigenska stimulacija i neprekidna proliferacija T-limfocita mogu podupirati inicijaciju i progresiju BIA-ALCL-a. U drugom radu (45) autori su pokazali da je mikrookoliš BIA-ALCL-a karakteriziran visokim razinama interleukina-13 i IgE, što upućuje na to da imuni odgovor u podlozi BIA-ALCL-a ima obilježja kronične alergijske reakcije. Nekoliko drugih radova također opisuje međuigru različitih subpopulacija limfocita T kao i prisutnost proupalnih citokina koji čine mikrookoliš za diferencijaciju prema određenoj subpopulaciji u sklopu nastajanja bolesti. (18,37,46) Citokinski profil može biti i dijagnostički koristan u razlikovanju anaplastičnih limfoma povezanih s implantatima od benignih seroma. (47) Di Napoli i suradnici (48) dali su nove uvide u patogenezu BIA-ALCL-a stvaranjem profila genske ekspresije i usporedbom transkripcijskih profila s profilima normalnih T-stanica i profilima drugih perifernih T-staničnih limfoma. Tim načinom otkriveno je da stanice BIA-ALCL-a često pokazuju pozitivnu regulaciju (engl. up-regulation) gena uključenih u proces pokretljivosti stanica, gena poput receptora za aktivator proliferacije peroksisoma gama (PPARγ) i Janus-kinaze 2 (JAK2). (48) Noviji dokazi upućuju na mogućnost ekspresije PDL1 (engl. programmed death ligand 1), a prisutnost aktivne osi PD1/PDL1 u tumorskom mikrookolišu mogla bi pružiti podlogu za testiranje anti-PD1/PDL1 imunoterapeutika u uznapredovalim slučajevima bolesti. (49,50)

Kako je već navedeno, implantati s površinama grubljih tekstura važan su etiopatogenetski čimbenik, a Loch-Wilkinson i suradnici (24) izračunali su rizike specifične za implantat: 1:2.832 za poliuretanski, 1:3.817 za Biocell i 1:60.631 za Siltex. Magnusson i suradnici (51) usporedili su rizike različitih implantata (Table 1). U njihovoj studiji niti jedan slučaj nije bio povezan s teksturiranim implantatima klase 1, dok je 78,9% slučajeva bilo povezano s klasama 3 i 4. (31,51) Analiza samih implantata i podataka o prodaji potvrdila je da najveći rizik u Australiji i Novom Zelandu nose implantati s površinom klase 4. Tako je sada Silimed poliuretanski implantat povezan s najvećim rizikom, s incidencijom BIA-ALCL-a od jednog slučaja na svakih 2.832 implantata. (31,51)

Prema podatcima FDA iz siječnja 2020. bilo je 28 registriranih slučajeva povezanih s glatkim implantatima, ali su detalji o korištenju implantata u tim slučajevima dosta nejasni i/ili nepouzdani. (3)

Klinička slika

Prema literaturi, simptomi se javljaju u prosjeku 8 – 10 godina nakon augmentacije. (52) U 80% pacijentica kliničkom slikom dominira perzistentni serom. (14,50,53) Palpabilna, ograničena oteklina (tumor) dojke javlja se u 17 – 31% pacijentica, a ipsilateralna limfadenopatija (aksilarni, supraklavikularni limfni čvorovi) u oko 17% slučajeva. (14,50,53) Ponekad se javi bolnost i asimetrija dojke. Razvoj „odgođenog” seroma (engl. “late seroma”) nakon više od godine dana nakon augmentacije trebalo bi shvatiti ozbiljno i razriješiti dilemu daljnjom dijagnostikom. Kod žena s odgođenim seromom, rizik za BIA-ALCL iznosi do 10%. (14,20,53–55) Slučajevi palpabilnog tumora uz zahvaćenost limfnih čvorova značajno su rjeđi i javljaju se u 10 – 20%. (50) U otprilike trećini slučajeva uz bolnost dojke razvijaju se i drugi znakovi poput eritema (14%) s kožnim papulama ili bez njih, nodula, ulceracija, značajne kapsularne kontrakture ili sistemskih B-simptoma (gubitak tjelesne mase, noćno znojenje, subfebrilitet). (5,14,23,30) Jednaka je zahvaćenost lijeve i desne dojke, dok su bilateralni slučajevi vrlo rijetki (Figure 1). (56,57)

Figure 1 Schematic representation – malignant cells are contained within the effusion fluid inside of the septated space between the implant and the fibrous capsule, but also within a serofibrinous exudate adherent to the inner side of the capsule. There is no invasion beyond the fibrous capsule into the breast parenchyma. By Thompson et al. (reference58), with permission from Haematologica.

Slučajevi sa seromom obično se nazivaju „in situ BIA-ALCL”, s obzirom na to da, histološki gledano, kod njih nema zahvaćanja kapsule, odnosno proces je ograničen na prostor oko samog implantata, unutar kapsule (sli Figure ka 1). (58) Nasuprot tomu, u slučajevima s tumorskom masom, histopatološki se nalazi difuzna infiltracija kapsule i susjednih tkiva (ekstrakapsularno širenje) pa se taj tip naziva infiltrativni BIA-ALCL. (18,27) Takav oblik ima implikacije na tijek liječenja i prognozu, sa značajno lošijim ishodima i kraćim preživljenjem. (27)

Dijagnostika i klasifikacija stadija bolesti

Kod pacijentica sa sumnjom na mogući BIA-ALCL potrebno je odmah započeti dijagnostičku obradu (Figure 2). Ultrazvuk dojke obično je prvi izbor za procjenu postoji li u dojci kolekcija tekućine ili tumorska masa, a kod nepalpabilnih lezija potrebno je pod kontrolom ultrazvuka učiniti i aspiraciju tekućine iglom (minimalno 10 mL, idealno 50 – 100 mL). (33,50) Ta je tekućina gusta i zamućena. U slučajevima s tumorskom masom izuzetno je važno učiniti i magnetnu rezonanciju (MRI) dojki. (59) Biopsija širokom iglom (engl. core needle biopsy, CNB) i/ili kirurška biopsija tumorske mase obvezna je u slučajevima suspektnim na BIA-ALCL. (5) Aspiriranu tekućinu potrebno je poslati na citologiju i protočnu citometriju (uključujući određivanje ekspresije antigena CD30). (55) Citološka analiza pokazuje prisutnost velikih, pleomorfnih tumorskih stanica s nepravilnim membranama, obilnom vakuoliziranom citoplazmom i velikim, ekscentričnim, polimorfnim, bubrežasto oblikovanim jezgrama (engl. hallmark cells) s istaknutim jezgricama. (50,60) Kako citološke značajke nisu patognomonične za BIA-ALCL i mogu se zamijeniti s drugim malignomima, za postavljanje definitivne dijagnoze nužna je imunofenotipizacija – najbolje imunocitokemijom i protočnom citometrijom. (50,60) Slično tomu, u slučaju tumorske mase ili limfadenopatije, potrebna je biopsija s imunohistokemijskom evaluacijom T-staničnih markera uključujući CD30. BIA-ALCL je CD30-pozitivan, EMA (engl. epithelial membrane antigen) pozitivan, a u većini slučajeva i ALK negativan. (50) Ekspresija T-limfocitnih antigena je varijabilna: najčešće se pronalazi pozitivan CD4, pa nešto rjeđe CD3, CD45 i CD2. (33,61–63) Noviji pregledni rad Jaffe i suradnika donosi praktične smjernice za točniju patološku dijagnostiku BIA-ALCL-a, preoperativnu evaluaciju, kao i evaluaciju uzoraka nakon kapsulektomije. (64) Iako su CD30-pozitivne stanice karakteristične za BIA-ALCL, izražaj CD30 antigena može biti povećan i na normalnim aktiviranim limfocitima. (5,65) Sukladno tomu, probir efuzijske tekućine na CD30-pozitivne stanice metodom protočne citometrije, a bez morfoloških abnormalnosti stanica vidljivih citološkom analizom, može dovesti do teškoća prilikom interpretacije i lažno pozitivnih nalaza. (5,66) Važno je još napomenuti da dijagnostički materijal može biti oskudan, a aspiracije malih volumena povezane su s većim udjelom lažno negativnih citoloških nalaza, kao i uzastopne ponavljane aspiracije (zbog učinka razrjeđenja). (5,66) Osjetljivost detekcije stanica BIA-ALCL-a citološkom (morfološkom) analizom iznosi oko 78%. (5,59) U slučaju kliničke sumnje, a negativnog nalaza citologa, materijal treba slati na imunohistokemiju. (5) Od iznimne je važnosti dobra suradnja liječnika kliničara i liječnika dijagnostičara/patologa (ispravna uputna dijagnoza, dostupnost kliničkih podataka o pacijentu pri slanju na dijagnostičke pretrage u svrhu bolje korelacije s citopatološkim supstratom). (5,65) Iako se u NCCN-u (engl. National Comprehensive Cancer Network) i britanskim smjernicama (5) ne navodi kao primarna metoda izbora, nedavni radovi ističu vrijednost protočne citometrije kao dijagnostičke metode prvog reda, budući da zahtijeva malu količinu tekućine (a uzorak može biti i bioptat tkiva) i omogućuje ranu dijagnozu (unutar nekoliko sati). (62,63) Lančanom reakcijom polimeraze (engl. polymerase chain reaction, PCR) može se potvrditi klonalnost T-limfocita (rearanžiranje gena za receptor T-limfocita), a fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) može se detektirati odsutnost ALK translokacije t(2;5), kao i drugih translokacija koje se mogu pronaći u dijelu sistemskih ALCL-a, ali ne i u BIA-ALCL-u. (5) Nakon što je dijagnoza patohistološki potvrđena, slučaj je potrebno prijaviti (npr. u registar PROFILE i proizvođaču implantata). U sljedećem koraku potrebno je odrediti klinički stadij bolesti (staging), iako se u velikoj većini pacijenata radi o ranom stadiju. (5,50,65) U tu se svrhu preferira učiniti PET/CT. (33,50) Biopsiju koštane srži trebalo bi učiniti samo u pacijenata s izraženom sumnjom na zahvaćenost koštane srži ili perzistentnom, neobjašnjivom citopenijom. (53) Idealno bi bilo svaki pojedinačni slučaj (i odluke u vezi njega) raspraviti u multidisciplinarnom timu sastavljenom od kirurga, hematologa, onkologa, radiologa i hematopatologa. (50)

Figure 2 BIA-ALCL diagnostic algorithm (modified and adapted after references5 and65)

Klinički stadij bolesti (staging) za BIA-ALCL prije se određivao kao za tekuće tumore (limfome i leukemije), ali njegova biologija podupire i preferira staging kao solidnog tumora. (33) Prema Lugano reviziji klasičnog sustava za limfome Ann Arbor staging, stadij IE označava bolest ograničenu na jedno ekstranodalno (E) mjesto kao što je dojka ili kapsula implantata, a stadij IIE ekstranodalnu bolest ograničenu na dojku i ipsilateralne aksilarne limfne čvorove. (65,67) Prema tom klasifikacijskom sustavu, skoro sve pacijentice s BIA-ALCL-om imaju bolest niskog stadija, bilo stadij IE (83 – 96%) ili stadij IIE (3,6 – 18,8%). (14,68) Zbog ograničene primjene sustava Ann Arbor u slučaju BIA-ALCL-a (ne uzima u obzir kapsularnu invaziju ili penetraciju), smjernice NCCN-a (engl. National Comprehensive Cancer Network) sada uključuju sustav TNM (tumor, nodus, metastaza) za solidne tumore. Takav sustav predložio je Centar za rak M. D. Anderson (engl. MD Anderson Cancer Center), a osmišljen je po primjeru AJCC-a (engl. American Joint Committee on Cancer) sustava TNM (Table 2). (65,68) Iako prezentacija BIA-ALCL-a u osnovi izgleda kao binarna (ili samo u obliku efuzije tekućine, ili u obliku invazivne mase), klasifikacija TNM pokazuje da se radi o spektru kliničkih stadija bolesti s ovakvom raspodjelom: IA (35 – 70%), IB (3 – 11%), IC (8 – 13%), IIA (8 – 25%), IIB (3 – 5%), III (3 – 9%) i IV (1 – 2%). (14,23,59,65) Važno je napomenuti da neliječeni BIA-ALCL može postati invazivan i metastazirati.

Liječenje

Osnova liječenja je uklanjanje (eksplantacija) implantata i kompletna ekscizija rezidualnih masa – kompletna kapsulektomija s negativnim rubovima (Figure 3). Vrlo je važno pokušati učiniti en-bloc odstranjenje kapsule i implantata. (5) Budući da je većina pacijentica (80%) s lokaliziranom bolešću (stadiji IA – IIA), sam kirurški zahvat predstavlja standardni kurativni postupak. (50) Pacijenti sa sistemskim ALK-negativnim ALCL-om obično se otkrivaju u uznapredovalom stadiju bolesti i imaju lošiju prognozu, što je u suprotnosti s BIA-ALCL-om (također ALK-negativan), koji je indolentnog tijeka i povoljnog ishoda u većine pacijentica. (69) Limfom koji se uspješno liječi (samo) kirurškom resekcijom u suprotnosti je sa standardnom paradigmom liječenja limfoma, koja uključuje sustavnu kemoterapiju, radioterapiju ili oboje. (33) Ranije je spomenuto da se BIA-ALCL ponaša više kao solidni tumor, nego kao limfom, stoga je prikladnije stupnjevanje TNM. (33) Opisi slučajeva govore u prilog tomu da je kod pacijenata s lokaliziranom bolešću (stadij I, serom) dovoljno učiniti kompletnu kapsulektomiju i ukloniti implantat. (33) Potrebno je pažljivo pregledati tkivo i uzeti uzorke kapsule uz implantat kako bi se utvrdila dubina invazije i negativitet rubova. (70,71) Sloj tumorskih stanica u kapsuli može biti diskontinuiran ili, u manje agresivnim slučajevima, ograničen na unutarnji dio kapsule. (50) U odsutnosti zahvaćanja limfnih čvorova ne preporučuje se njihova biopsija, odnosno disekcija. (5,50) ALCL nije bolest vezana uz parenhim dojke te nema potrebe za biopsijom sentinel limfnog čvora. (5,50) Budući da 2 – 5% pacijentica razvije bilateralnu bolest, važno je razmotriti i mogućnost (potrebu) uklanjanja i kontralateralnog implantata i kapsule. (65) Ako kompletna ekscizija tehnički nije izvediva ili se na patohistološkom postoperacijskom nalazu dokaže nepotpuna ekscizija, potrebno je liječenje nadopuniti zračenjem. (33) Radioterapija se također koristi kao osnovni modalitet liječenja u slučajevima neresektabilnih tumora i slučajevima s invazijom torakalnog zida. (5,65)

Figure 3 BIA-ALCL treatment and follow-up algorithm (modified and adapted after references5 and65)

Pacijentice s uznapredovalom bolešću, uključujući tumorsku masu (stadij II), zahvaćanje limfnih čvorova (stadij II/III) ili udaljeno proširenu bolest (stadij IV) zahtijevaju kemoterapiju, radioterapiju ili kombinaciju. Kemoterapija CHOP (ciklofosfamid, hidroksidaunorubicin, [onko]vinkristin, prednizolon) (s radioterapijom ili bez nje) pokazala se uspješnom u liječenju proširene bolesti (stadiji II-IV). (33) Iako ne postoje jasni podatci, preporučuje se šest ciklusa kemoterapije CHOP. (72) Uz spomenutu terapiju, brentuksimab vedotin (konjugat kimeričnog monoklonskog protutijela anti-CD30 i antimitotskog [antitubulinskog] spoja MMAE – monometil auristatina E) mogao bi imati ulogu neoadjuvantnog lijeka u slučaju invazije torakalnog zida tumorom, s ciljem kontrole bolesti. (68,73,74) S obzirom na genske promjene tumorskih stanica u nekim slučajevima, kliničke studije s inhibitorima JAK/STAT mogle bi pružiti nove terapijske mogućnosti. Slično tomu, prisutnost pozitivne regulacije PD1/PDL1 osi mogla bi biti temelj za istraživanje imunoterapeutika anti-PD1/PDL1. (50) Nove mogućnosti liječenja CD30-pozitivnih limfoma (posebno u slučaju relapsa ili nezadovoljavajućeg odgovora na standardnu terapiju) uključuju i terapiju CAR-T stanicama anti-CD30 (engl. chimeric antigen receptor [CAR] T cell). (75)

Pacijentice bi nakon provedenog liječenja trebale ostati pod nadzorom, s redovitim kontrolnim pregledima svakih 3 – 6 mjeseci u razdoblju od dvije godine, a nakon toga ovisno o kliničkoj prosudbi. Preporučuje se učiniti CT toraksa, abdomena i zdjelice (ili PET/CT) ne češće od svakih šest mjeseci u prve dvije godine nakon zahvata. (33)

Ishodi liječenja i prognoza

BIA-ALCL je oblik limfoma s vrlo dobrom dugoročnom prognozom kada je bolest ograničena na kapsulu i liječena kompletnom kirurškom resekcijom. (5,68) Statistički lošija prognoza utvrđena je kod pacijenata s formiranjem tumorske mase i ekstrakapsularnim širenjem. (69) Prema jednoj retrospektivnoj studiji od 19 slučajeva, njih 11 je klasificirano kao „in situ BIA-ALCL”, sa stopostotnim dvogodišnjim preživljenjem, dok je u grupi „infiltrativnog BIA-ALCL-a” dvogodišnje preživljenje iznosilo 52,5%. (27)

Loš prognostički čimbenik jest i zahvaćenost regionalnih limfnih čvorova: Ferrufino-Schmidt i suradnici (70) analizirali su 70 pacijentica s BIA-ALCL-om, od kojih je 20% u inicijalnoj kliničkoj slici imalo zahvaćene regionalne limfne čvorove (predominantno se radi o aksilarnim limfnim čvorovima). Ukupno petogodišnje preživljenje tih pacijentica iznosilo je 75%, u usporedbi s 97,9% kod pacijentica bez zahvaćenih limfnih čvorova. (70)

Miranda i suradnici izvijestili su o dugoročnim ishodima 60 pacijenata i pronašli da je više pacijenata bez tumorske mase postiglo potpunu remisiju u usporedbi s pacijentima s tumorskom masom (93% od 42 pacijenta, u usporedbi sa 72% od 18 pacijenata). (69) Clemens i suradnici (14) izvijestili su o ishodima liječenja 87 pacijenata: pacijenti kojima je učinjena kompletna kapsulektomija imali su bolje ukupno preživljenje (P = 0,022) i preživljenje bez bolesti (event-free survival, P = 0,014) u usporedbi s onima kojima je učinjena parcijalna kapsulektomija s kemoterapijom i radioterapijom ili bez njih. Medijan ukupnog preživljenja nakon dijagnoze iznosio je 13 godina, a postotak ukupnog preživljenja iznosio je 93% (nakon 3 godine) i 89% (nakon 5 godina). (14) Prisutnost tumorske mase u vrijeme postavljanja dijagnoze i ekstrakapsularno širenje bolesti bili su povezani s većim rizikom povrata bolesti i smrtnog ishoda. U usporedbi s kliničkim stadijem I, postotak povrata bolesti bio je 2,6 puta veći u stadiju II i 2,7 puta veći u stadiju III. Slučajevi potpune kirurške ekscizije imali su najniži postotak povrata bolesti (4%) nakon jedne, tri i pet godina. (14,65,68)

Zaključak

Iako je BIA-ALCL prvotno opisan prije više od dvadeset godina, tek je u zadnje vrijeme dobio odgovarajuću pozornost. Razlog tomu možda leži u činjenici da se radi o rijetkoj bolesti s relativno atipičnom kliničkom slikom. U slučaju kliničke sumnje na serom ili tumorsku masu, ultrazvuk dojke općenito je prva preporučena dijagnostička procedura. U velikoj većini slučajeva, prognoza ove bolesti je povoljna kada se bolest dijagnosticira i liječi u ranim stadijima, a osnova liječenja je totalna en-bloc kapsulektomija (uklanjanje implantata i kapsule). U slučajevima nepotpune ekscizije indicira se radioterapija, a za slučajeve uznapredovale bolesti (stadiji IIB – IV) uz radioterapiju preporučuje se i sustavna kemoterapija. Za plan liječenja odgovoran je multidisciplinarni tim (plastični kirurg, hematolog, radiolog, patolog).

S obzirom na široku primjenu teksturiranih implantata u estetske i/ili rekonstrukcijske svrhe u zadnjih nekoliko desetljeća, preporučljivo je implementirati programe praćenja i pojačan nadzor svih žena s implantatima u dojkama. (50) Obveza prijavljivanja novih slučajeva vladinim agencijama/proizvođačima implantata/međunarodnim registrima također je vrlo važna jer pridonosi boljem razumijevanju ove bolesti i utvrđivanju stvarne incidencije. Kako se radi o relativno rijetkom tumoru, u cilju boljeg razumijevanja ovog entiteta potrebna su daljnja istraživanja u sferi epidemiologije, dijagnostike, histopatologije, liječenja i prognoze kako bi se se na temelju njih mogli izvesti čvrsti zaključci i jasan konsenzus struke.