Uvod
Definicija bolesti
Imunosna trombocitopenija (ITP) stečeni je autoimunosni poremećaj koji dovodi do izoliranog smanjenja broja trombocita ispod 100 × 109/L u perifernoj krvi, uz pojačanu sklonost krvarenju. Prije se bolest nazivala imunosna ili idiopatska trombocitopenična purpura odnosno Werlhofova bolest. (1,2) Poslije se pokazalo da se ne radi samo o prekomjernom uništavanju trombocita u slezeni, jetri i perifernoj krvi nego i njihovih prekursora u koštanoj srži imunosnim mehanizmima. (3) Dakle, osim pojačane razgradnje trombocita, ITP je i bolest suboptimalne produkcije trombocita. (4) Iako je donja referentna vrijednost normalnog broja trombocita u krvi oko 150 × 109/L, granična vrijednost broja trombocita za postavljanje dijagnoze ITP-a iznosi 100 × 109/L. (5) Isto tako, postizanje vrijednosti iznad 100 × 109/L smatra se kompletnim odgovorom na terapiju. Prema svojem tijeku, ITP se dijeli na novodijagnosticirani koji traje do 3 mjeseca, perzistentni koji traje od 3 do 12 mjeseci te kronični koji traje više od 12 mjeseci. Kronični oblik bolesti tipičan je za odrasle bolesnike, dok je kod djece potpuno obratno. (2) Nadalje, bolest se dijeli na primarni ITP (u kojem nije utvrđen uzrok imunosnog poremećaja koji je doveo do trombocitopenije) i sekundarni ITP uzrokovan autoimunosnim ili limfoproliferativnim ili infektivnim (najčešće virusnim) bolestima. Sekundarni ITP čini 20% svih ITP-a i liječi se najčešće liječenjem osnovne bolesti, a ovisno o broju trombocita i uzroku, može se liječiti i kao primarni ITP.
Terapijske opcije
Prva linija liječenja ITP-a i u Hrvatskoj i u svijetu neosporivo su glukokortikoidi. (6–10) U situacijama kada je potrebno žurno podići broj trombocita (npr., jako krvarenje, hitan kirurški zahvat), pridodaju se i intravenski imunoglobulini (IVIg) koji su skupi i učinak im je redovito kratak (dva do četiri tjedna). Bez obzira na vrstu i shemu davanja glukokortikoida, nakon njihova ukidanja svega 10 do 30% odraslih bolesnika ostaje u remisiji. (10)
Splenektomijom se postiže brz odgovor u više od 80% bolesnika, a dugotrajna remisija u 60 do 70% splenektomiranih bolesnika. (7) Prva splenektomija u ITP-u učinjena je još 1916. godine. (11) Do unatrag desetak godina splenektomija je bila „zlatni standard“ u liječenju ITP-a odraslih koji nisu odgovorili na glukokortikoidnu terapiju. Međutim, kirurški zahvat uklanjanja slezene (osobito kada se radi otvorenim, tj. klasičnim načinom), kao i svaka operacija, praćen je morbiditetom i mortalitetom koje valja uzeti u obzir pri odabiru ovoga terapijskog oblika u liječenju ITP-a. Nakon što je 1991. učinjena prva laparoskopska splenektomija (LS), laparoskopski pristup uklanjanju slezene postaje u većini centara operacijska metoda izbora. (12) Unatoč tomu što ne postoje prospektivne randomizirane studije usporedbe otvorene i laparoskopske splenekomije objavljeni podaci u proteklih četvrt stoljeća upućuju na to da je LS praćen manjom učestalošću perioperativnih komplikacija, manjim perioperativnim krvarenjem, nižim morbiditetom, kraćim boravkom u bolnici, manjom postoperativnom boli te boljim kozmetskim rezultatom. (13–15)
Posljednjih 10 do 15 godina kao druga ili treća linija terapije često se davao rituksimab. To je monoklonsko protutijelo protiv receptora CD20 prisutnog na površini B-limfocita, a odobren je za liječenje B-staničnih ne-Hodgkinovih limfoma. Primjenjuje se u liječenju ITP-a i drugih autoimunosnih bolesti u čijoj je patogenezi autoimunost posredovana protutijelima, npr., reumatoidni artritis. Međutim, noviji rezultati ne idu u prilog primjeni rituksimaba kao kurativne terapije. (16)
Od ostalih lijekova u kroničnom ITP-u daju se tzv. corticosteroid-sparing agents koji omogućavaju sniženje doze glukokortikoida i izbjegavanje njihovih nuspojava: u Hrvatskoj je to najčešće azatioprin, a u svijetu se često rabi mikofenolat-mofetil. (17,18) Dodatne su opcije ciklosporin, vinka alkaloidi, ciklofosfamid i dapson. (19–22) Naposljetku, u posljednjih nekoliko godina pojavila se i potpuno nova klasa lijekova – agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-RA) koji se daju prethodno splenektomiranim, ali i nesplenektomiranim bolesnicima. (10) Stopa je odgovora oko 80%, nuspojave su vrlo prihvatljive, a izgleda da produljenom primjenom lijeka znatan broj bolesnika ostaje u remisiji bolesti i nakon što se lijek obustavi. U ovom trenutku nema općeprihvaćenih smjernica o optimalnoj drugoj liniji terapije nakon neuspjeha glukokortikoida. Posljednje svjetske smjernice datiraju od 2010. odnosno 2011. godine i djelomično su proturječne u tom pogledu, dok recentno objavljene hrvatske smjernice naglašavaju individualni pristup bolesniku pri izboru druge linije liječenja. (6,7,10)
Prema našim saznanjima, u Hrvatskoj do sada nije publiciran nijedan rad o splenektomiji u liječenju ITP-a. Ovdje smo prikazali vlastita iskustava s LS-om koji je prvi put učinjen u našoj ustanovi 2003. godine. (23) Uz to dajemo i kritički osvrt na ulogu splenektomije u kontekstu moderne medikamentne terapije u svijetu i u Hrvatskoj.
Bolesnici i metode
Bolesnici
U razdoblju od svibnja 2003. do studenoga 2015. godine 35 bolesnika s primarnim ITP-om podvrgnuto je LS-u u Kliničkoj bolnici Dubrava. Bilo je 26 žena i 9 muškaraca od 19 do 85 godina i s medijanom dobi od 50 godina (Table 1). Od dijagnoze do samog zahvata svi su bolesnici prethodno liječeni glukokortikoidima. Uz glukokortikoide, 18 bolesnika liječeno je IVIg-om, a 7 bolesnika dobivalo je i rituksimab prije splenektomije. Broj trombocita prije operacije bio je od 15 do 224 × 109/L (medijan 100 × 109/L). Medijan vremena od dijagnoze do LS-a bio je sedam mjeseci (raspon od 1 do 103 mjeseca). LS je učinjen u prvih šest mjeseci od postavljanja dijagnoze u 16 bolesnika, od čega je njih 7 operirano u tri mjeseca od postavljanja dijagnoze. U 9 bolesnika operacija je učinjena u roku od šest mjeseci do godine dana nakon postavljanja dijagnoze, dok je preostalih 10 bolesnika splenektomirano više od godinu dana poslije postavljanja dijagnoze.
*IVIg – intravenski imunoglobulini / intravenous immunoglobulins
Metode
Svi su bolesnici prije zahvata primili polisaharidno pneumokokno cjepivo. Nakon prve doze, ostale su primjenjivane sukladno preporukama epidemiologa u danom trenutku. Profilaksu tromboembolijskih incidenata heparinom niske molekularne mase započinjali smo dan prije zahvata sve do otpusta iz bolnice. Doppler splenoportalne cirkulacije rutinski smo radili između petog i sedmog dana nakon operacije radi otkrivanja asimptomatske tromboze portalne vene jer je u jedne bolesnice zabilježena klinički evidentna tromboza te vene.
LS je izveden u desnome bočnom položaju (Figure 1). Nakon uspostavljanja pneumoperitoneuma od 12 mmHg u području pupka i uvođenja kamere upotrijebili smo još 2 troakara: jedan od 5 mm u epigastriju u središnjoj liniji i jedan od 12 mm supkostalno u medioklavikularnoj crti. Mobilizacija slezene, presijecanje „ligamenata“ slezene i manjih krvnih žila uključujući i kratke želučane arterije načinjeni su visokotitrirajućim ultrazvučnim škarama (Ultracision Ethicon) ili kirurškim bipolarnim aparatom za zavarivanje krvnih žila (LigaSure Covidien). Krvne žile u hilusu slezene (arterija i vena lijenalis) zbrinjavane su bilo uporabom vaskularnog endoskopskog staplera (Ethicon ili Covidien) ili postavljanjem titanskih klipova. Nakon njezine potpune devaskularizacije i mobilizacije slezena je položena u vrećicu (Endo Catch II Covidien) i uklonjena poslije morcelacije. Zatim bismo provjerili hemostazu i isprali ležište slezene te u taj prostor postavili abdominalni dren koji je redovito uklonjen nakon 24 h.
Upotrijebili smo deskriptivne statističke metode. Krivulja odgovora napravljena je prema Kaplan-Meierovoj metodi, a za usporedbu između skupina primijenjen je log-rank-test.
Rezultati
Od 35 bolesnika koji su podvrgnuti LS-u, u jednog je zbog priraslica učinjena konverzija u otvorenu operaciju. Teže postoperativne komplikacije (u 30 dana od zahvata) utvrđene su u četiri bolesnika. Jedna bolesnica čija je prijeoperacijska vrijednost trombocita iznosila 15 × 109/L reoperirana je u roku od 24 h zbog intraabdominalnog krvarenja. Reoperacija i hemostaza zbog krvarenja iz jedne od kratkih želučanih arterija (aa. gastricae breves) provedene su laparoskopskim putem. Tromboza portalne vene koja se klinički očitovala bolima u trbuhu, mučninom, povraćanjem i parezom crijeva utvrđena je u jedne bolesnice. U jedne bolesnice mjesec dana nakon zahvata nastala je duboka venska tromboza lijeve noge; naknadno joj je dokazana trombofilija (heterozigotnost za leidenski faktor V). Jedna je bolesnica sedam dana nakon operacije imala kliničke znakove sepse uzrokovane E. coli koja je uspješno izliječena antibioticima. Nije bilo smrtnog ishoda. Od ostalih ranih komplikacija izdvajaju se crvenilo pupka na mjestu uvođenja troakara, koje je nalagalo antibiotsku terapiju, te trombocitopenija inducirana heparinom (HIT). U kasnijem praćenju zabilježeni su umor (10 bolesnika), protrahirana utrnulost u nozi (dva bolesnika), a u pojedinačnih bolesnika febrilitet, otok nogu i napuhnutost trbuha. Nisu zabilježene teže infekcije u kasnijem praćenju. Kod dvoje bolesnika otkrivena je maligna bolest u šest mjeseci nakon LS-a (karcinom kolona, recidiv melanoma).
Medijan praćenja nakon splenektomije iznosio je 33 mjeseca (6 – 163 mjeseca). Četiri bolesnika (11%) bila su refraktorna – zbog niskih trombocita trebali su primjenu druge terapije u tri mjeseca od zahvata. Preostali su bolesnici postigli vrijednost trombocita višu od 30 × 109/L (odgovor) ili višu od 100 × 109/L (kompletan odgovor) u trajanju duljem od tri mjeseca nakon zahvata (Table 2). U daljnjem praćenju kod njih šest došlo je do pada broja trombocita (u razdoblju od 4 do 60 mjeseci, medijan od 7 mjeseci) i trebali su ponovno liječenje. Među njima je i svih četvero bolesnika koji su postigli samo odgovor na LS. U trenutku posljednje kontrole 25 (71%) bolesnika nije trebalo dodatno liječenje ITP-a nakon LS-a. Procijenjeno petogodišnje trajanje remisije jest 59% (Figure 2). Analizirali smo trajanje odgovora s obzirom na prijeoperacijske parametre. Zamijetili smo trend k boljem ishodu bolesnika koji su u tijeku bolesti splenektomirani prije. Ta razlika dosegnula je statističku značajnost u bolesnika kod kojih je zahvat učinjen u 12 mjeseci od postavljanja dijagnoze u odnosu prema onima kod kojih se sa splenektomijom čekalo više od godinu dana (P = 0,048) (Figure 3). Nije bilo razlike u ishodu s obzirom na dob i spol bolesnika.
Bolesnici koji su trebali daljnje liječenje nakon splenektomije dobivali su glukokortikoide i neke od ovih terapija: azatioprin, IVIg, rituksimab i TPO-RA. Troje od 10 bolesnika s recidivom/refraktornom bolesti umrlo je: od recidiva melanoma, komplikacija nakon frakture kuka, a jedna bolesnica od nepoznatog uzroka.
Rasprava
Naši rezultati potvrđuju da je LS učinkovita metoda liječenja ITP-a koja u oko 60% bolesnika dovodi do trajnog izlječenja. To odgovara i iskustvima drugih centara u svijetu s dugim praćenjem nakon splenektomije. (24–26) U skladu s tim su i nedavno prezentirani rezultati KBC-a Zagreb nakon klasične (otvorene) splenektomije. (27) Iako broj naših bolesnika nije velik, a interval u kojem su operirani relativno je dugačak, medijan praćenja od gotovo tri godine razmjerno zadovoljava. Naime, većina recidiva događa se u dvije godine od zahvata, premda kasni recidivi bolesti nisu rijetkost, (28) što potvrđuje i naša bolesnica s recidivom bolesti pet godina nakon operacije.
Što se tiče ranih komplikacija opaženih kod naših bolesnika, u njih četvero (11%) one se mogu klasificirati kao teške, jer su iziskivale reoperaciju, odnosno produljenu ili ponovljenu hospitalizaciju. U dva bolesnika došlo je do tromboembolijskog incidenta, što je uz krvarenje i infekcije najčešća komplikacija splenektomija. (29) Tromboza portalne vene dijagnosticirana je kod jedne bolesnice nakon čega je uveden obvezatni doplerski UZ splenoportalne cirkulacije, uz rutinsku profilaksu heparinom niske molekularne mase. Tromboza portalne vene dobro je poznata i potencijalno letalna komplikacija splenektomije, iako prava učestalost ove komplikacije zbog češćeg asimptomatskog tijeka jako varira. (30) Duboka venska tromboza kod bolesnice s trombofilijom također je provocirana operativnim postupkom. Nije bilo drugih tromboembolijskih incidenata u kasnijem praćenju.
Česta pojava nakon operacije jest umor na koji se žalilo 10 (29%) bolesnika. To može biti posljedica sustezanja od glukokortikoida kojima je većina bolesnika liječena prije splenektomije, no umor je i relativno čest simptom samog ITP-a. (31) U dva bolesnika javili su se zloćudni tumori od kojih je recidiv melanoma završio fatalno. Možda je takav ubrzani tijek melanoma posljedica prethodnog imunosupresivnog liječenja. Uz obligatorno cijepljenje antipneumokoknim cjepivom nije bilo teških infekcija tijekom kasnijeg praćenja, iako se one ističu kao najveća dugoročna opasnost splenektomije. (29) Novije smjernice, uključivo i Hrvatske smjernice za ITP, preporučuju obvezatno cijepljenje ne samo protiv pneumokoka nego i protiv Haemophilusa influenzae, a za neke skupine bolesnika i protiv meningokoka, najmanje dva tjedna prije zahvata. (10)
Većina bolesnika splenektomirana je u roku od godine dana, a čak 45% njih do šest mjeseci od postavljanja dijagnoze. Razlog za takvo naše stajalište bila su ohrabrujuća početna iskustva s brzim oporavkom i niskom stopom komplikacija nakon LS-a kod bolesnika s različitim bolestima slezene. Pritom smo imali na umu i veliku mogućnost ranog i trajnog izlječenja u odnosu prema produljenoj imunosupresivnoj terapiji. Zanimljivo je da su takvi bolesnici u našoj kohorti imali trend k povoljnijem ishodu koji je dosegao i statističku značajnost na granici od 12 mjeseci. Postoje studije (26,32) koje navode kraće vrijeme do splenektomije i mlađu životu dob (do 40 godina) kao pretkazatelje trajnog odgovora, ali je veći broj onih koji to ne potvrđuju. (24,25,33) Možda se ranijim uklanjanjem slezene, kao glavnog organa u kojem se uništavaju trombociti i proizvode antitrombocitna protutijela, prekida patološki imunosni odgovor prije nego što se amplificira i tako dovede do uništavanja trombocita i izvan slezene, uz daljnje smanjenje proizvodnje u koštanoj srži. U smjernicama se preporučuje splenektomija nakon 6 do 12 mjeseci zbog mogućega spontanog oporavka broja trombocita. Naime, prema opservacijskoj studiji Stasija i suradnika, u oko 9% neliječenih odraslih bolesnika s više od 50 × 109/L trombocita došlo je do spontanog oporavka nakon 6 mjeseci. (34) Nejasno je vrijedi li to i za ovu skupinu bolesnika koji imaju znatno manji broj trombocita. Ako se hematolog striktno držao preporuka, vrijeme čekanja do odgođene splenektomije donedavno je neminovno bilo ispunjeno glukokortikoidnom terapijom sa svim nuspojavama njihova produljenog uzimanja. Stoga ne iznenađuje što su bolesnici skloniji ranijoj splenektomiji nego proživljavanju produljenog liječenja glukokortikoidima. (35) U nedavnoj publikaciji autori iz Španjolske analizirali su pridržavanje smjernica u stvarnoj kliničkoj praksi. (36) Pokazali su da je većina bolesnika splenektomirana s medijanom od 161 dan (nešto više od 5 mjeseci), što je još prije nego u naših bolesnika.
Donedavno se umjesto glukokortikoidima primjenom rituksimaba pokušavalo „kupiti“ vrijeme do splenektomije. Međutim, nedavna randomizirana studija pokazala je da rituksimab dugoročno ne mijenja prirodni tijek kroničnog ITP-a, iako 20% bolesnika ima produljeni odgovor. (16) K tomu je primjena rituksimaba u ITP-u izvan službeno registrirane indikacije, koja nije jeftina ako se primjenjuju pune doze rituksimaba (četiri ciklusa jedanput na tjedan u dozi od 375 mg/m2). No, postoje i sheme s dozom rituksimaba od 100 mg fiksno jedanput na tjedan tijekom četiri tjedna. (37) Naposljetku, najnovija i znatno učinkovitija opcija jest primjena TPO-RA kao premošćivajuće terapije do splenektomije ili kao trajne terapije. Oba preparata (romiplostim injekcije za supkutanu primjenu i eltrombopag tablete) pokazala su se vrlo učinkovitima i sigurnima, i u studijama i u kliničkoj praksi, s trajnim odgovorom u oko 80% bolesnika. (38,39) To je revolucionaran korak u liječenju ITP-a, stoga ne iznenađuje da je ubrzo nakon njihove pojave došlo do smanjenja broja splenektomija u svijetu. (40) Sada su mnogi eksperti diljem svijeta, (41) a i kod nas, (9) stajališta da splenektomija postaje opcija tek za rijetke pacijente. Međutim, u Hrvatskoj, a i mnogim drugim državama, postoji određena ekonomska zapreka za primjenu TPO-RA kod svih bolesnika u drugoj liniji. Naime, cijena primjene TPO-RA po jednom bolesniku na godinu stoji više od 50.000 kn, ovisno o dozi lijeka i realnom trošku za Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje (HZZO). S druge strane, cijena laparoskopske splenektomije znatno je niža, izvodi se jednokratno i dovodi do izlječenja u 2/3 bolesnika uz nisku incidenciju nuspojava, što potvrđuju i ovdje prikazani rezultati. Analize u Španjolskoj, Irskoj ili u Velikoj Britaniji pokazale su farmakoekonomičnost jednog ili drugog TPO-RA u usporedbi sa standardnom terapijom, ali su u te analize mahom bili uključeni bolesnici koji su već splenektomirani ili su imali kontraindikaciju za splenektomiju. (42–44) Dakle, ne postoje izravne usporedbe troška i učinkovitosti (cost-effectiveness) za splenektomiju i TPO-RA. U Hrvatskoj je, prema sadašnjim pravilima HZZO-a (svibanj 2018.), TPO-RA odobren na teret HZZO-a kod odraslih splenektomiranih bolesnika s kroničnim ITP-om koji ne reagiraju na uobičajenu terapiju, kao i u drugoj liniji liječenja odraslih nesplenektomiranih bolesnika kod kojih je splenektomija kontraindicirana. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove na prijedlog hematologa. Kad se promatraju financijske implikacije, važno je reći kako najnovija iskustva pokazuju da tek dio bolesnika treba višegodišnju terapiju TPO-RA-om. (45) To može biti važan čimbenik koji će prevagnuti u korist medikamentne terapije, čak i u manje bogatim zemljama.
U kontekstu sužavanja indikacije za splenektomiju, kao jedan od prognostičkih parametara uspješnosti zahvata spominje se splenička sekvestracija trombocita detektirana scintigrafijom. Iako potencijalno zanimljiva, ona je tehnički zahtjevna, posve je nestandardizirana i nije rutinska, nego zapravo eksperimentalna metoda s dvojbenim prediktivnim potencijalom. (46,47)
Zaključci
Naši rezultati potvrđuju učinkovitost LS-a u pogledu trajnog izlječenja u oko 2/3 bolesnika. Splenektomija učinjena u godinu dana od postavljanja dijagnoze povezana je s boljim trajnim odgovorom. Iako LS prati niži postoperativni morbiditet u odnosu prema otvorenoj splenektomiji, u oko 10% naših bolesnika zabilježene su teže postoperativne komplikacije. Nije bilo smrtnih ishoda, kao ni kasnih infektivnih komplikacija. Stoga smatramo da je splenektomija, osobito ako se radi laparoskopski, i nakon 100 godina validna metoda liječenja ITP-a. Međutim, unatrag nekoliko godina pojava TPO-RA dovela je do znatnog smanjenja broja LS-a u razvijenim zemljama. U svakodnevnoj kliničkoj praksi važno je bolesnike informirati o koristima i rizicima od svakog modaliteta liječenja. Za bolesnike koji žele brzo i u velikom postotku trajno izlječenje, uz prihvaćanje rizika od kirurškog zahvata, LS i dalje ostaje dobra terapijska mogućnost.