Review article
https://doi.org/10.1515/aiht-2015-66-2679
Molekularna osnova ALS-a i FTD-a: implikacije za translacijska istraživanja
Rajka M. Liščić
; Institute for Medical Research and Occupational Health, Zagreb and Department of Anatomy and Neuroscience, School of Medicine, University of Osijek, Croatia
Abstract
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) i frontotemporalna demencija (FTD) neurodegenerativni su poremećaji koji su povezani znakovima pogoršanja motoričkih i kognitivnih funkcija i kratkim vremenom preživljavanja. Uzrok je nepoznat i trenutačno ne postoji učinkovita terapija, tek lijek Riluzol i obećavajuća nova tvar arimoclomol za liječenje ALS-a. Preklapanje između ALS-a i FTD-a odvija se na kliničkoj, genetičkoj i patološkoj razini. Većina slučajeva ALS-a je sporadična (SALS), a podskupina bolesnika ima naslijeđeni oblik bolesti, obiteljski ALS (FALS), sa zajedničkom mutacijom SOD1, koja je prisutna i kod SALS-a. Nekoliko mutiranih gena koji su utvrđeni u FALS-u, pronađeni su i u SALS-u. Nedavno je utvrđeno da ponavljajući sljedovi heksanukleotida u genu C9orf72 sadrže najveću frakciju mutacija koje uzrokuju ALS i FTD, koja je poznata do danas. TAR DNA-povezujući protein 43 (TDP-43), koji kodira gen TARDBP, identificiran je kao patološki protein FALS-a, SALS-a i rjeđe FTD-a. Rjeđa TDP-43 patologija u drugim oblicima obiteljskoga FTD-a vezana je uz niz mutacija u GRN-u, FUS/TLS-u, rijetko VCP-u i drugim genima. TDP-43 i FUS/ TLS imaju velike strukturne i funkcionalne sličnosti, koje najvjerojatnije impliciraju izmijenjeno procesiranje RNA kao glavni događaj u patogenezi ALS-a. Kliničko preklapanje simptoma FTD-a i ALS-a nadopunjuje se preklapajućom neuropatologijom, s unutarstaničnim inkluzijama koje se sastoje od proteina tau povezanog s mikrotubulima, TDP-43 i rjeđe FUS-a ili nepoznatih ubikvitiniranih proteina. Nadalje, pojavljuju se novi terapijski pristupi koji ciljaju na SOD1, TDP-43 ili GRN proteine. Ovaj pregledni rad daje uvid u nova saznanja o molekularnim mehanizmima obiju bolesti koja bi se potencijalno mogla pretvoriti u nove mogućnosti liječenja.
Keywords
bolest motornih neurona; C9orf72; demencija; FTLD; FUS/TLS; genetika; ponavljajući sljedovi nukleotida; TARDBP; TDP-43
Hrčak ID:
149580
URI
Publication date:
16.12.2015.
Visits: 2.120 *