Nesvrhovita adrenergična stimulacija
Beta (β) adrenergični antagonisti ili beta-blokatori (β-B) vežu se selektivno na β-adrenergične receptore (β-AR), što rezultira kompetitivnim i reverzibilnim antagonizmom učinka β-adrenergične stimulacije u različitim organima. Njihov je učinak to jači što je veća simpatička aktivnost (1).
Glavni izvor katekolamina je srž nadbubrežne žlijezde, gdje kromafine stanice izlučuju oko 20% noradrenalina i 80% adrenalina (2).
Katekolamini se vežu za adrenergične receptore (AR) koji su glavni posrednici učinka simpatikusa. Do sada je poznato devet podtipova AR-a u sisavaca: tri α1-AR, tri α2-AR te tri β-AR (3).
β-AR imaju specifičnu razdiobu u tkivu i farmakološka svojstva: β1 je „srčani“ receptor, β2 se pretežno nalaze u stanicama glatkih mišića, a β3 u masnom tkivu (4).
β-AR se mogu naći u mnogim tkivima ljudskog tijela, uključujući pluća, bubrege, mozak i – što je najvažnije – u srcu. U srčanom tkivu tako prevladava β1-AR koji ima važnu ulogu u regulaciji funkcije: ubrzava rad (pozitivno kronotropno), jača kontraktilnost (pozitivno inotropno), poboljšava opuštanje miokarda (pozitivno luzitropno) i povećava automatizam (pozitivno batmotropno) srca (5). Agonistički učinak adrenalina aktivacijom β-AR između ostalog je sustavan i metabolički: povećava aktivaciju lipaze, lipolizu, razgradnju glikogena i inaktivira sintezu glikogena. Izloženost visokim razinama katekolamina dovodi do podregulacije β1 i β2-AR na srcu. To je veoma važno pri zatajivanju srca (ZS), budući da su tada prisutne visoke razine kompenzacijskih katekolamina (6).
Visoka razina katekolamina dovodi do strukturnih promjena u srcu pa nastaju žarišna nekroza miokarda, monocitna infiltracija, povećano odlaganje kolagena te time i intersticijska fibroza u stijenci arterija i u miokardu. Povećana je potrošnja kisika u miokardu, apoptoza miocita, a slijedi preoblikovanje lijeve klijetke (7,8).
Simpatička hiperaktivnost prepoznata je kao osebujna karakteristika nekoliko kardiovaskularnih bolesti kao što su ateroskleroza i ZS. Također je povezana s arterijskom hipertenzijom i sinkopom (9 –12).
Pojačana aktivnost simpatikusa povezana je i s nekardiovaskularnom patologijom: hiperglikemijom, šećernom bolešću, pretilošću, metaboličkim sindromom (MS), poremećajem disanja u snu te bolešću bubrega (13 –16).
Valja naglasiti da je većina bolesti koje su povezane s pojačanom aktivnosti simpatičkoga živčanog sustava, zbog promjena u strukturnim komponentama arterija i srčanom tkivu uključujući ZS, MS i arterijsku hipertenziju, glavni uzrok pobola i smrtnosti u svijetu (17).
Beta-blokatori – (puno) više od antihipertenziva
β-B su dobili mnoga imena u literaturi (β-adrenergični blokatori, β-adrenergični antagonisti, β-antagonisti, antagonisti β-adrenergičnih receptora).
Antihipertenzivni učinak β-blokatora prvi je dokumentirao Pritchard prije više od pola stoljeća (18).
β-B su široka i heterogena skupina molekula koje djeluju kao kompetitivni i reverzibilni antagonisti β-AR. Osim njihove sposobnosti da blokiraju β-AR β-B pokazuju različita svojstva koja često služe kao kriteriji za njihovu klasifikaciju; β1-selektivnost, α1-adrenergična blokada, stupanj intrinzične simpatomimetičke aktivnosti, stabiliziranje membrane, hidrofilnost ili lipofilnost, putovi eliminacije, snaga i trajanje aktivnosti.
Smanjenjem štetnih učinaka prekomjerne i kontinuirano povećane adrenergične stimulacije na kardiovaskularni sustav i šire, svojim blagotvornim djelovanjem smanjuju pobol i smrtnost (19,20).
Propranolol je bio prvi β-B uveden 1964. g. Karakterizira ga neselektivan antagonizam prema β1-AR i β2-AR radi sniženja krvnoga tlaka (21).
Naknadna istraživanja radi pronalaženja veće kardioselektivnosti dovela su do sinteze molekula kao što su atenolol, bisoprolol i metoprolol, koje imaju izrazito visoku sklonost blokiranju „srčanih“ β1-AR. Oni su primjeri druge generacije β-B. Imaju izvanredno visoku sklonost za β1-AR u odnosu prema β2-AR, zato se zovu β1-selektivnima ili kardioselektivnima.
Selektivnost je ovisna o dozi lijeka i može biti smanjena primjenom više doze lijeka.
Treća i novija generacija β-B uključuje labetalol, karvedilol, nebivolol koji se razlikuju kardioselektivnošću. Imaju specifične kardiovaskularne značajke, odnosno u većini slučajeva pružaju dodatni vazodilatacijski učinak (22).
Iako β-B dijele zajednički „učinak klase“, znatno se razlikuju prema farmakološkom profilu. Metoprolol i bisoprolol su selektivniji blokatori β1-receptora. Karvedilol je vrlo lipofilan, što olakšava brzu i opsežnu apsorpciju, neselektivan je i blokira β1 i β2-receptore, ali i α1-AR, što rezultira perifernom vazodilatacijom. Karvedilol povećava osjetljivost na inzulin, smanjuje razvoj mikroalbuminurije, ne dovodi do povećanja tjelesne težine, potiče oslobađanje endogenoga dušičnog oksida (NO) i ima koristan antioksidativni učinak (23 –27).
U skladu s tim β1-selektivni blokatori mogu biti sigurniji nego neselektivni u bolesnika s bolešću dišnih putova, npr. bronhospazmom. U bolesnika s perifernom arterijskom rezistencijom β-B u niskim dozama (nižima od ciljnih) ne izazivaju porast periferne vaskularne rezistencije. Prednost treće generacije β-B jest poboljšanje inzulinske rezistencije, sniženje razine LDL-kolesterola i povišenje razine HDL-kolesterola u serumu, manje napadaja astme, ublažavanje koronarnog spazma, poboljšanje periferne arterijske prokrvljenosti, prevencija erektilne disfunkcije i bolja suradljivost bolesnika. Smanjuju perifernu vaskularnu rezistenciju (PVR), potrebu miokarda za kisikom i rad srca (22,28).
Sve tri generacije mogu također biti klasificirane prema svojoj hidrolipofilnosti i lipofilnosti. Što je lijek lipofilniji, to se bolje apsorbira u probavnom traktu. Lipofilni lijekovi obično se eliminiraju brzo, metaboliziraju se u jetri, s kratkim poluživotom od 1 do 5 sati i širokom varijabilnosti koncentracije u plazmi. Hidrofilni β-B eliminiraju se bubregom nepromijenjeni, imaju stabilnije koncentracije u plazmi i dulji poluživot (28).
Propranolol, metoprolol, karvedilol i nebivolol lipofilni su, gotovo potpuno se apsorbiraju u tankom crijevu, većinom se metaboliziraju u jetri te imaju kratak i promjenljiv poluživot (28).
Osim toga visoka lipofilnost rezultira većim prolaskom kroz krvno-moždanu barijeru i ima stabilizirajući učinak na membranu stanice (nalik kinidinu), odnosno antiaritmijska svojstva koja se pojavljuju neovisno o njihovoj β-blokatorskoj aktivnosti. Lipofilniji lijek lakše može proći kroz krvno-moždanu barijeru, što može dovesti do umora, glavobolje, noćne more, poremećaja spavanja i depresije (29).
β-B također utječu na homeostazu glukoze, jer katekolamini, uglavnom preko β2-AR, promiču glikogenolizu i mobilizaciju glukoze kao odgovor na hipoglikemiju, što povećava razinu glukoze u krvi. β-B mogu prikriti simptome hipoglikemije ili uzrokovati prekomjerno sniženje glukoze u krvi u osjetljivih bolesnika sa šećernom bolešću liječenih inzulinom ili oralnim hipoglikemicima. β1-AR-selektivni antagonisti, kao i karvedilol, smanjuju inzulinsku rezistenciju i korisni su za valjano liječenje u bolesnika sa ZS-om i s istodobnim dijabetesom (24).
Parcijalna agonistička aktivnost manifestira se kao neutralan učinak na srčanu frekvenciju kada simpatički živčani sustav nije aktiviran (ležanje, mirovanje) i kao sprječavanje povećanja broja otkucaja srca kada je simpatički sustav aktiviran (npr. prilikom vježbanja ili emocionalnog uzbuđenja) (28).
Nebivolol je vrlo lipofilan β-AB s visokim afinitetom za β1-AR. Postoje dva stereoizomera nebivolola: D i L-nebivolol. Oni se razlikuju prema hemodinamskom profilu i selektivnosti. Na primjer, D-izomer se veže na β1-AR s oko 175 puta većim afinitetom od L-izomera, što ostavlja antagonistički učinak gotovo u cijelosti na D-izomeru (30).
S druge strane, L-izomer inducira oslobađanje endotelnog NO, što smanjuje vazokonstrikciju i uklanja reaktivne kisikove radikale (ROS) tijekom oksidativnog stresa (31,32).
Do danas je 13 β-B dobilo odobrenje Agencije za hranu i lijekove Sjedinjenih Američkih Država (engl. Food and Drug Administration – FDA) za oralnu primjenu u bolesnika s arterijskom hipertenzijom (20). Natablici 1. donosimo pregled onih koji su dostupni u Republici Hrvatskoj.
| β-blokator | potencijal β1- blokade, omjer potentnosti (propranolol = 1,0) | relativna β1- selektivnost |
| atenolol | 1,0 | ++ |
| bisoprolol | 10,0 | ++ |
| karvedilol | 10,0 | 0 |
| metoprolol | 1,0 | ++ |
| nebivolol | 10,0 | ++ |
| propranolol | 1,0 | 0 |
Napomena: nijedan od lijekova nema intrinzičnu simpatomimetsku aktivnost; + = umjereni učinak; ++ = snažan učinak; 0 = bez učinka. Bisoprolol je prihvaćen kao prva linija liječenja arterijske hipertenzije u kombinaciji s vrlo niskom dozom diuretika. Karvedilol ima perifernu vazodilatacijsku aktivnost i dodatnu α1-adrenergičnu blokadu. Nebivolol može
Praktične preporuke
β-B su prikladni za liječenje bolesnika s arterijskom hipertenzijom, ishemijskom bolesti srca, ZS-om, opstruktivnom kardiomiopatijom, prolapsom mitralnog zalistka, disekcijom aorte, Marfanovim sindromom, neurokardiogenom sinkopom, kongenitalnom QT-prolongacijom, Fallotovom tetralogijom, kao i u određenih aritmija (supraventrikularna tahikardija, fibrilacija i undulacija atrija). Učinkoviti su u suprimiranju ventrikularnih aritmija, odnosno sprječavaju iznenadnu srčanu smrt, u širokom spektru srčanih bolesti, sa ZS-om ili bez njega (1,20,28,33).
β-B mogu biti korisni u bolesnika koji imaju hiperkinetsku cirkulaciju (palpitacije, tahikardija, hipertenzija i anksioznost), migrenu, esencijalni tremor, varikse jednjaka, glaukom i tirotoksikozu (20,34,35).
Povoljno je rabiti β-B u bolesnika podvrgnutih kirurškom zahvatu vaskularne kirurgije s poznatom ishemijskom bolesti srca ili koji imaju multiple faktore rizika od ishemijske bolesti srca i u bolesnika koji već primaju β-B zbog poznate kardiovaskularne bolesti (36).
Arterijska hipertenzija
Arterijska je hipertenzija stanje u kojem je sistolički i/ili dijastolički arterijski krvni tlak povišen tako da se povećava rizik od kardiovaskularnih komplikacija (37).
Posrijedi je više načina djelovanja antihipertenzivnog učinka β-B:
smanjenje minutnog volumena i srčane frekvencije
učinci na središnji živčani sustav
inhibicija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava
smanjenje volumena plazme
smanjenje periferne vaskularne rezistencije
poboljšanje vaskularne popustljivostiv
resetiranje baroreceptora (vraćanje na početnu razinu)
sniženje krvnog tlaka kao odgovor na znatniju tjelesnu ili emocionalnu aktivnost povezanu s pojačanim lučenjem katekolamina (22,28).
U najčešće propisivanim dozama β-B imaju sličnu antihipertenzivnu učinkovitost, međutim, rezultati određenih metaanaliza pokazuju da β-B mogu imati manje zaštitne učinke na kardiovaskularni i cerebrovaskularni sustav od drugih antihipertenziva, osobito u starijih osoba (28,38 –45).
Poneka od ograničenja tradicionalnih β-B ne odnose se na neke vazodilatacijske β-B, kao što su karvedilol i nebivolol koji se danas sve više rabe, snižavaju centralni arterijski tlak i krutost aorte bolje od atenolola ili metoprolola i utječu na osjetljivost na inzulin manje od metoprolola.
β-B se mogu upotrijebiti u kombinaciji s drugim antihpertenzivima za postizanje dobre kontrole arterijske hipertenzije. Kombinirani α/β-B labetalol jedini je β-B indiciran za parenteralnu primjenu u hipertenzivnoj žurnosti, također za liječenje intraoperativne i postoperativne hipertenzije. Lijek je izbora uz α-metil-dopu u bolesnica s arterijskom hipertenzijom u trudnoći (46,47). Načela liječenja arterijske hipertenzije u trudnoći navedena su natablici 2.
β-B mogu biti lošiji od nekih skupina lijekova glede određenih ishoda. Naime, čini se da su slabiji nego antagonisti kalcija, ali ne i diuretici i blokatori renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAS) glede smanjenja ukupne smrtnosti i KV-događaja, slabiji od antagonista kalcija i RAS-blokatora glede smanjenja moždanog udara, jednaki kao antagonisti kalcija, RAS-blokatori i diuretici u koronarnoj bolesti srca (37).
Nešto manja učinkovitost β-B u prevenciji moždanog udara pripisuje se manjoj sposobnosti sniženja centralnog arterijskog tlaka i tlaka pulsa, međutim, nižu djelotvornost prevencije moždanog udara dijele i inhibitori enzima koji konvertira angiotenzin (ACEI) iako bolje snižavaju centralni sistolički tlak od β-B (37).
Odnedavno se zna da β-B ne povećavaju, nego čak smanjuju rizik od pogoršanja bolesti i smrtnost u bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB) (37).
Stoga sadašnje smjernice potvrđuju da su diuretici (uključujući tiazide, klortalidon i indapamid), β-B, antagonisti kalcija, ACE-inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora prikladni za započinjanje i održavanje antihipertenzivnog liječenja, bilo kao monoterapija ili u kombinacijama. Pri tomu treba uvijek uzeti u obzir postojanje pridruženih bolesti, a na temelju kojih dajemo prednost određenom antihipertenzivu (37). Specifična klinička stanja i odabir optimalnog antihipertenziva prikazani su natablici 3.
Kratice: β-B – beta-blokator; ACE – inhibitor enzima angiotenzin- konvertaze; ARB – blokator angiotenzinskih receptora; MRA – blokator mineralokortikoidnih receptora
Ishemijska bolest srca
U simptomatskoj reverzibilnoj angini pektoris u naporu β-B smanjuju potrebu miokarda za kisikom, reducirajući frekvenciju i tlak. Pri tomu je vrlo važno smanjenje frekvencije srca. Medikamentnom terapijom, čija su centralna komponenta β-B, može se postići povoljan klinički učinak sličan implantaciji koronarnog stenta (1,20).
U akutnome koronarnom sindromu β-B su nezaobilazni lijekovi uz statin, ACE-inhibitore i acetilsalicilnu kiselinu te smanjuju smrtnost u 6 mjeseci za 90% u odnosu prema bolesnicima koji ne primaju navedenu terapiju (1,20).
U infarktu miokarda bez ST-elevacije β-B su značajno smanjivali smrtnost (13%-tna redukcija relativnog rizika) u prvom tjednu nakon infarkta miokarda (20).
Također u infarktu miokarda sa ST-elevacijom dokazana je korist rane primjene β-B, posebno u bolesnika s protrahiranom boli, neprimjerenom tahikardijom, hipertenzijom i ventrikularnim aritmijama. Potreban je oprez u hemodinamski nestabilnog bolesnika ili onih s nepoznatom funkcijom lijeve klijetke. U postinfarktnom razdoblju β-B se primjenjuju u svih bolesnika bez kontraindikacije, smanjuju smrtnost za 23%. Preporuke za njihovu primjenu u bolesnika s akutnim infarktom miokarda prikazane su natablici 4. (20,48 ,49).
Kratice: STEMI – infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta. Prilagođeno prema referenciji 50.
β-blokatori u zatajivanju srca
Primjena β-B u ZS-u smatrala se kontraindiciranom dugi niz godina. S obzirom na to da je ZS jednostavno smatran stanjem neadekvatne sistoličke funkcije, β-B su bili kontraindicirani zbog negativnog učinka na kontraktilnost miokarda. U patogenezi ove složene bolesti dolazi do kompenzacijske neurohumoralne hiperaktivacije. Kronična aktivacija simpatičkoga živčanog sustava, iako u početku kompenzira smanjeni udarni volumen srca, povećava potrebu miokarda za kisikom, ishemiju i oksidativni stres. Visoka razina katekolamina izaziva perifernu vazokonstrikciju, dodatno opterećuje miokard, a proces postupno postaje neprikladan i negativno utječe na klinički ishod. Od 1984. godine bilo je jasno da je koncentracija noradrenalina u plazmi negativno povezana s preživljenjem u bolesnika sa ZS-om (50 –52). Simpatička aktivacija ubrzava preoblikovanje lijeve klijetke, pogoršava funkciju miokarda, snižava prag za aritmije opasne za život (53).
Rezultati ovih ispitivanja istaknuli su β-B kao važnu terapiju u ZS-u, pružajući racionalnu osnovu za njihovo uključivanje u smjernice za liječenje ZS-a. Budući da se β-B razlikuju u pogledu specifičnosti molekule, odnosno selektivnosti blokiranja β-AR, učinke na α-receptore, učinke na oksidativni stres, upalne citokine i dušični oksid, primjena u određenih bolesnika stvar je kliničke procjene.
Početno iskustvo s β-B u ZS-u bilo je objavljeno 1975. g. (54), a prvi utjecaj na preživljenje 1979. g. (55).
Međutim, prvo multicentrično randomizirano ispitivanje nije bilo objavljeno sve do 1993. g. (56).
Sporo prihvaćanje β-blokatora u terapiji ZS-a čini se da je povezano s prolaznim negativnim inotropnim učinkom i pratećim rizikom od pogoršanja ZS-a.
Dokazi koji podupiru uporabu β-B dolaze iz rezultata velikih kliničkih ispitivanja objavljenih u kasnim 90-im ili početkom 2000. g.: The US Carvedilol Studies pokazale su smanjenje smrtnosti s karvedilolom (57).
Uslijedila su tri randomizirana klinička ispitivanja: bisoprolol u studiji CIBIS II (58), metoprolol-sukcinat u MERIT HF (59) i karvedilol u studiji COPERNICUS (60) s ukupno gotovo 9000 bolesnika. Ova su istraživanja pokazala dosljedne rezultate: smanjenje smrtnosti za otprilike trećinu i smanjenje hospitalizacija zbog ZS-a. Ovi pozitivni rezultati kasnije su potvrđeni i u starije populacije (≥ 70 godina) uključene u studiju SENIORS u kojoj nebivolol znatno smanjuje zajednički ishod (smrt ili hospitalizaciju zbog ZS-a), ali ne i smrtnost (61).
Navedena su klinička ispitivanja pokazala da 4 β-B (metoprolol-sukcinat, bisoprolol, karvedilol i nebivolol) mogu poboljšati ishod, smanjiti smrtnost i hospitalizacije u bolesnika sa ZS-om. Ostale beta-blokatore, poput atenolola ili propranolola, koji nisu odgovarajuće testirani u ZS-u, ne treba smatrati prikladnom terapijom u ovoj indikaciji.
| Početna doza | Ciljna doza | |
| bisoprolol | 1 x 1,25 mg | 1 x 10 mg |
| karvedilol | 2 x 3,125 mg | 2 x 25 mg |
| metoprolol-sukcinat | 1 x 12,5 do 25 mg | 1 x 200 mg |
| nebivolol | 1 x 1,25 mg | 1 x 10 mg |
Iako je dokazana njihova učinkovitost u ZS-u, β-B se ne daju ili se nedovoljno primjenjuju posebno u starijih bolesnika često zbog komorbiditeta, smanjene podnošljivosti ili rizika od pogoršanja simptoma ZS-a. Osim toga stariji bolesnici često pokazuju očuvanu istisnu frakciju lijeve klijetke, čime je još teža odluka za početak terapije β-B. Među njima nebivolol se smatra najzanimljivijim u starijih osoba sa ZS-om zbog svojega jedinstvenog farmakodinamskog profila. Doista, β-selektivni antagonist nebivolol nema vazokonstriktornu aktivnost i ne utječe na dišne putove; štoviše, stimulira oslobađanje NO, što može poboljšati dijastoličku funkciju. U studiji SENIORS nebivolol je smanjio smrtnost i hospitalizaciju za 14% u usporedbi s placebom. Nebivolol se također dobro podnosi, uključujući i bolesnike s oslabljenom funkcijom bubrega, a udio bolesnika s prekidom liječenja zbog nuspojava bio je sličan u grupi liječenoj nebivololom i placebom (61).
β-B smanjuju mortalitet i morbiditet u simptomatskih bolesnika s reduciranom sistoličkom funkcijom lijevog ventrikula (engl. heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF) usprkos liječenju ACE-inhibitorima i u većini slučajeva diuretikom (50), međutim, nema studija u dekompenziranih bolesnika. U klinički stabilnih bolesnika terapiju β-blokatorima treba započeti niskom dozom i postupno titrirati do maksimalne podnošljive doze kako je prikazano natablici 5.
β-B treba uzeti u obzir u bolesnika s HFrEF-om i fibrilacijom atrija (FA) radi kontrole frekvencije klijetki, također u bolesnika s anamnezom infarkta miokarda i asimptomatskom sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke da bi se smanjio rizik od smrti. Smanjuju učestalost FA i dobro kontroliraju frekvenciju klijetki u FA u hemodinamski stabilnih bolesnika sa ZS-om, posebno tijekom razdoblja aktivnosti, s preporukom postizanja optimalne brzine klijetki u mirovanju između 60 – 100/minutu, a < 110/minutu tijekom lakšega tjelesnog opterećenja (50).
Hipertenzija je povezana s povećanim rizikom od razvoja ZS-a, stoga je kontrola krvnog tlaka element holističkog liječenja bolesnika sa ZS-om i mjesto primjene β-B (50).
Studije s karvedilolom COPERNICUS i CAPRICORN izvanredni su primjeri pozitivne uloge β-B u bolesnika sa ZS-om (23,60,62).
Mjere opreza
Čini se razumnim pretpostaviti da djelotvornost β-B leži u njihovoj sposobnosti blokiranja adrenergične hiperaktivacije. Međutim, posebni mehanizmi djelovanja različitih β-B (vazodilatacija, otpuštanje NO, antioksidativna aktivnost, antiproliferativni učinak na glatke mišićne stanice) mogu pružiti dodatne i korisne učinke za liječenje ZS-a i njihovu bolju podnošljivost, posebno u odabranim skupinama bolesnika kao što su starije osobe.
β-B su samo relativno kontraindicirani kod astme, ali ne u KOPB-u, iako su preporučljivi selektivniji β1-B (tj. bisoprolol, metoprolol-sukcinat ili nebivolol). U kliničkoj praksi, počevši s niskim dozama kardioselektivnih β-B u kombinaciji s pomnim praćenjem znakova opstrukcije dišnih putova (fićuci, otežano disanje uz produljeni izdisaj), dopušteno je uzimanje iznimno učinkovitih β-B u HFrEF-u, pogotovo kod starijih ljudi, u kojih je teška astma neuobičajena (50).
Postoji zabrinutost s obzirom na njihovu primjenu u liječenju hospitaliziranih bolesnika s dekompenziranim ZS-om. Sniženje doze β-B, odnosno privremeni prekid terapije β-blokatorima mogu biti potrebni u teškim kliničkim situacijama, međutim, kliničke analize pokazuju da treba izbjegavati prekidanje postojeće terapije β-blokatorima ako je moguće tijekom boravka u bolnici u odsutnosti kontraindikacije poput kardiogenog šoka ili simptomatske bradikardije. β-B treba ponovo primijeniti čim to kliničko stanje dopusti, odnosno čim se postigne hemodinamska stabilnost i euvolemično stanje, po mogućnosti prije nego što bolesnik napusti bolnicu (50).
Istodobna primjena inotropnih lijekova i β-B može oslabiti očekivani hemodinamski odgovor na inotropne lijekove. Bolesnike liječene β-blokatorima koji istodobno trebaju inotropnu terapiju valja po mogućnosti liječiti inhibitorima fosfodiesteraze ili levosimendanom umjesto β-adrenergičnim agonistima kao što je dobutamin. Inhibitori fosfodiesteraze mogu zadržati svoje hemodinamsko djelovanje u prisutnosti β-B. Osim toga β-B mogu smanjiti štetne učinke inhibitora fosfodiesteraze usporavanjem srčane frekvencije i smanjenjem proaritmijskog učinka (63).
Asimptomatska hipotenzija česta je u bolesnika s teškim ZS-om, a sama po sebi nije kontraindikacija za terapiju β-blokatorima (58).
Važno je izmjeriti vrijednost krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju jer hipotenzija može biti uzrokovana agresivnom primjenom diuretika ili ACE-inhibitora. U nekim slučajevima može biti potrebno prilagoditi dozu i/ili vrijeme istodobne terapije ACE-inhibitorima s drugim vazodilatatorima i/ili diuretikom.
β-B se mogu rabiti u bolesnika koji imaju asimptomatsku i blagu bradikardiju, osobito kada se srčana frekvencija povećava vježbom. Mogućnost interakcije lijekova koji mogu sniziti srčanu frekvenciju (npr. digoksin i amiodaron) također treba uzeti u obzir. S obzirom na znatne prednosti β-B u ZS-u, asimptomatska bradikardija tijekom terapije β-blokatorima nije razlog za prekid.
Nagli prekid terapije β-blokatorima treba izbjegavati, jer to može biti povezano s nepovoljnim učincima i povećanim morbiditetom i mortalitetom. Važan je izuzetak hipotenzija sa znakovima hipoperfuzije organa kada davanje β-B treba smanjiti ili prekinuti (28,50).
Većina β-B, barem u uobičajenom antihipertenzivnom rasponu doza, ne smije se rabiti u bolesnika s loše kontroliranom astmom, akutno dekompenziranim ZS-om sa sistoličkom disfunkcijom, atrioventrikularnim (A-V) blokom (većim od prvog stupnja) i sa sindromom bolesnoga sinusnog čvora, kardiogenim šokom, depresijom i aktivnom perifernom arterijskom bolesti (28).
Potreban je oprez u šećernoj bolesti ovisnoj o inzulinu, jer mogu pogoršati netoleranciju glukoze, prikriti simptome hipoglikemije, produžiti oporavak od hipoglikemije. S β1-selektivnim β-B razdoblje oporavka od hipoglikemije zasigurno je kraće (28).
β-B su dokazano iznimno vrijedni i korisni lijekovi u svim segmentima kardiovaskularnog kontinuuma. Trenutačno su kamen temeljac u terapiji ZS-a, a njihovu primjenu treba proširiti i na skupine bolesnika koje su najčešće nedovoljno dobro liječene, kao što su starije osobe ili one s komorbiditetima.