Uvod

Najuspješniji postupak nadomjesnoga bubrežnog liječenja jest bubrežno presađivanje (TX, od transplantacija). Transplantirani bolesnici žive i do dva puta dulje nego pacijenti na kroničnoj dijalizi te imaju bolju životnu kakvoću (1). Također, bubrežna je TX u usporedbi s kroničnom dijalizom ekonomski isplativija (2).

Razlikujemo dvije vrste darovatelja organa: žive i umrle (kadaverični). Živi darovatelji su najčešće krvni srodnici s primateljem organa, dok umrle dijelimo na darovatelje s kucajućim srcem, moždano mrtve (eng. heart beating donor, poslije nazvano eng. donation after brain death, DBD) te s nekucajućim srcem (eng. non heart beating donor, poslije eng. donation after cardiac death). U posljednje vrijeme za akronim DCD preporučuje se engleski izraz donation after ciruclatory death (DCD). Kao razlog tomu navodi se definicija srčanožilne smrti - smrt nastaje kao posljedica trajnoga izostanka cirkulacijske i respiracijske funkcije, odnosno prestanak disanja i krvotoka (3).

Nakon 1968. godine i definiranja moždane smrti (MS) od strane Harvardskoga sveučilišta, došlo je do promjena u TX organa (4). Prednost se daje organima od darovatelja s MS-om, za razliku od dotadašnje prakse kada su se organi uzimali od darovatelja nakon cirkulacijske smrti. Kao posljedica toga poboljšali su se rezultati u TX drugih organa: srca, jetre, gušterače i pluća (5). Posljedično povećanju popisa čekanja (tzv. liste) za TX organa, počinju se uzimati organi od darovatelja koji ne zadovoljavaju u potpunosti dotadašnje kriterije (primjerice, darovatelji starije životne dobi, hemodinamički nestabilni, s indeksom tjelesne mase > 30 kg/m2, te se opet uzimaju u obzir i darovatelji s nekucajućim srcem).

Organi koji se najčešće uzimaju prilikom DCD-a jesu bubrezi, jetra, pluća i gušterača. Usporedbom rezultata TX DCD i DBD bubrega uočena je češća odgođena poslijeoperacijska funkcija DCD bubrega. Istraživanja su utvrdila i sljedeće: ukoliko je odgođen početak rada transplantiranoga organa, povećana je učestalost odbacivanja organa u ranom razdoblju te su također veći troškovi zbrinjavanja takvih bolesnika. Uočeno je da je učestalost odgođene funkcije rjeđa ukoliko se primjenjuje strojna za razliku od hladne perfuzije organa (6). Petogodišnji rezultati u bolesnika s uspješnom bubrežnom TX od DCD-a jednaki su onima s DBD-om (7). Ukoliko bi se mogućnosti DCD-a iskoristile u potpunosti, povećali bi se izvori bubrega za TX 2,5 do 4 puta (8).

Postupak DCD-a provodi se nakon što se utvrdi nepovratni gubitak cirkulacijske i respiracijske funkcije. Pri tome se mjeri intraarterijski tlak i/ili učini elektrokardiogram i/ili ehokardiografija. Odsutnost intraarterijskoga tlaka i/ili izoelektrični kardiogram i/ili odsutnost srčane akcije na ehokardiografiji potrebni su za postavljanje dijagnoze (9).

Za klasifikaciju potencijalnih DCD darovatelja koriste se Maastrichtski kriteriji, koji su dobili naziv po gradu u Nizozemskoj u kojemu je u ožujku 1995. godine održan međunarodni radni sastanak s ciljem donošenja kriterija po kojima će se provoditi svrstavanje DCD darovatelja.

Pomoću Maastrichtskih kriterija DCD darovatelji svrstani su u pet skupina:

1. darovatelji koji su prilikom prijema već bili preminuli;

2. darovatelji nad kojima je neuspješno provedena reanimacija;

3. darovatelji u kojih je nastupio srčani zastoj nakon povlačenja potpornih mjera održavanja života;

4. darovatelji koji su već moždano mrtvi te su potom doživjeli srčani zastoj;

5. darovatelji koji su doživjeli srčani zastoj na odjelu intenzivne njege (nova klasifikacija iz 2000. godine) (10).

Osim što DCD darovatelje možemo svrstati u pet skupina, grubo ih možemo razvrstati u dvije velike skupine, kontrolirane i nekontrolirane. Darovatelje iz prvih dviju skupina prema Maastrichtskim kriterijima svrstavamo u nekontrolirane jer do srčanoga zastoja dolazi neplanirano i najčešće na odjelima hitnoga prijema. Nad darovateljima iz prve skupine nije se provodila reanimacija, dok je nad darovateljima iz druge skupine provedena neuspješna reanimacija. Treća se skupina smatra kontroliranom jer do srčanoga zastoja dolazi nakon što se u dogovoru s obitelji prekida potporno održavanje života (u Republici Hrvatskoj to nije zakonom dopušteno) (11). U toj se skupini obično radi o bolesnicima koji su pretrpjeli teške ozljede mozga, ali nisu zadovoljeni uvjeti za proglašenjem MS-a. Darovatelje iz četvrte skupine svrstavamo u kontrolirane jer do srčanoga zastoja dolazi u prethodno hospitaliziranih bolesnika koji su moždano mrtvi. I darovatelji iz pete skupine svrstani su u nekontroliranu skupinu jer do srčanoga zastoja dolazi iznenada u teških bolesnika, najčešće na odjelu intenzivnoga liječenja

DCD darovatelji, koji su najznačajniji za darovanje bubrega, jesu oni iz druge skupine. U obzir također dolaze i darovatelji iz treće, četvrte i pete skupine. Darovatelji iz prve skupine jesu mogući darovatelji tkiva, npr. tkiva rožnice ili srčanih zalistaka, ali ne i organa. Za presađivanja jetre i/ili pluća u obzir dolaze samo darovatelji iz treće i četvrte skupine.

Prilikom evaluacije darovatelja potrebno je utvrditi postoje li apsolutne ili relativne kontraindikacije (KI) za darovanje organa. Apsolutne KI su postojanje HIV (od eng. human immunodeficiency virus) 1 i 2 protutijela, tumori, infekcije i primarni moždani tumori ukoliko je učinjena kraniotomija, ventrikulostomija ili ventrikuloatrijski shunt(12). Osim prethodno navedenih KI ponekad se u literaturi kao KI navode i otrovanje, hipotermije i životna dob (13). Ne postoje izričite upute o dobnim ograničenjima. Važniji je čimbenik od dobi stanje organa kojega se presađuje.

KI u darovatelja koje su specifične za bubrege su kronična bubrežna bolest (KBB), bolesnici na kroničnoj dijalizi, prethodni maligni tumori bubrega (izuzetak su prethodni uklonjeni tumori niskoga stupnja zloćudnosti) te prethodne TX bubrega (14).

U istraživanju Beatriza i sur. 2009. godine utvrđeno je da se od 27 zemalja koje su sudjelovale u istraživanju u 10 zemalja provodi DCD, a u 10 se tek planira uvođenje DCD-a u praksu. U preostalim zemljama, koje su sudjelovale, zakonom je zabranjeno uzimanje organa od darovatelja s nekucajućim srcem. Osim zakonskog ograničenja kao razlog neprovođenja DCD-a navodi se i nedostatak organizacije. U Europskoj uniji (EU) najzastupljeniji je postupak DCD-a u Francuskoj i Španjolskoj koje su se specijalizirale za darovatelje iz nekontrolirane skupine, dok su u Belgiji, Velikoj Britaniji i Nizozemskoj specijalizirani za kontroliranu skupinu. U posljednjih nekoliko godina u Belgiji, Velikoj Britaniji i Nizozemskoj uočen je stalni pad DBD aktivnosti i povišenje DCD aktivnosti za 20 %, dok je u preostalim zemljama EU DBD aktivnost u stalnome porastu (15).

U većini europskih zemalja koje provode DCD na snazi su tzv. zakoni pretpostavljenoga pristanka (Francuska, Španjolska, Belgija, Italija, i dr.), odnosno svaki je građanin potencijalni darovatelj organa ukoliko se nije tijekom života protivio darovanju organa nakon smrti. Iako je ovim zakonom dopušteno uzimanje organa i bez pristanka obitelji, u praksi se prvo zatraži dodatno odobrenje obitelji. Dosad nije utvrđen jedinstveni protokol za postupak DCD-a na području EU-a (9).

Presađivanje organa u Republici Hrvatskoj (RH) uređeno je Zakonom o presađivanju ljudskih organa u svrhu liječenja (NN 144/12). Članak 17. toga zakona glasi: ˝Organi s umrle osobe smiju se uzeti radi presađivanja samo ako se darivatelj za života nije u pisanom obliku protivio darivanju.˝. Ministarstvo zdravstva vodi Registar nedarovatelja (15).

Pravilnikom o načinu, postupku i medicinskim kriterijima za utvrđivanje smrti osobe čiji se dijelovi tijela mogu uzimati za presađivanje (NN br. 03/06) određeno je člankom 2: ˝Organi se mogu uzeti nakon što se utvrdi moždana smrt donora.˝ (16). Dakle, pozitivni zakon u RH ne dozvoljava DCD. Osim zakonskoga ograničenja, organizacija DCD vrlo je složena i zahtjevna.

Cilj je ovoga istraživanja utvrditi koliko je bilo mogućih DCD darovatelja u Kliničkome bolničkom centru Osijek (KBCO) u razdoblju od 12 mjeseci 2012. godine. Svrha je istraživanja utvrditi kakav je potencijal za DCD u KBCO kako bi se procijenio broj mogućih darovatelja organa u slučaju da se promijeni trenutačno važeći zakon i dozvoli DCD.

Ispitanici i postupci:

Ispitanici ovoga presječnog istraživanja su preminule osobe primljene na Zavod za patologiju KBCO u razdoblju od 1. siječnja do 31. prosinca 2012. godine. U tom razdoblju primljene su 1652 preminule osobe.

U odabiru ispitanika primijenjeni su Maastrichtski kriteriji. Isključivanje ispitanika je obavljeno ukoliko su postojale opće KI za doniranje bubrega (zloćudni tumori, neliječena sepsa, otrovanje, hipotermija, KBB, dojenče). Podaci su preuzeti iz medicinske dokumentacije i odnosili su se na osobitosti preminulih: spol, dob, osnovni uzrok smrti, prateće dijagnoze, odjel na kojemu su preminuli, Maastrichtski kriteriji.

Kategorijski podaci predstavljeni su apsolutnim i relativnim frekvencijama. Numerički podaci opisani su aritmetičkom sredinom i standardnom devijacijom, te medijanom i rasponom, ovisno o normalnosti raspodjele. Razlike u kategorijskim varijablama testirane su χ2 testom. Normalnost raspodjele testirana je Kolmogorov- Smirnovljevim testom. Razlike u normalno raspodijeljenim varijablama između dviju nezavisnih skupina testirane su Studentovim t-testom, a između tri ili više nezavisnih skupina testirane su ANOVA testom. Sve su P vrijednosti dvostrane. Razina značajnosti postavljena je na α=0,05. Za statističku analizu korišten je statistički program SPSS (inačica 16.0, SPSS Inc., Chicago, IL, SAD).

Rezultati

U razdoblju od 1. siječnja do 31. prosinca 2012. na Zavod za patologiju KBCO primljene su 1652 preminule osobe. Maastrichtske kriterije zadovoljilo je 215 ispitanika (13 %). Od ukupno 215 ispitanika 53 ih je isključeno nakon primjene kriterija za donorstvo zbog KI (36 slučajeva zloćudnih tumora, osam slučajeva KBB-a, sedam slučajeva sepse, jedan slučaj hipotermije i jedan slučaj u kojem je životna dob manja od dva mjeseca). Zbog toga su daljnja ispitivanja provođena nad 162 ispitanika (10 %).

U populaciji od 162 ispitanika bila su 83 muškarca (51 %) i 73 žene, medijana dobi 72 godine (od 42 do 91). U Tablici 1. prikazani su vodeći uzroci smrti. Najčešći uzroci smrti bili su srčanožilni, zatim infekcije, akutni trbuh i trauma. Najčešće dijagnoze navedene kao neposredan uzrok smrti bile su srčani udar, srčani zastoj te kardiorespiratorno zatajenje. Generalizirana ateroskleroza, arterijska hipertenzija i kardiomiopatija najučestalije su prateće dijagnoze koje su pridonijele smrti. U Tablici 2. prikazana je raspodjela umrlih prema odjelima. Najviše ih je umrlo na odjelu za internu medicinu (68 slučajeva), zatim u jedinici intenzivnoga liječenja (36 slučaja), kirurgiji (21 slučaj) i hitnoj pomoći (14 slučajeva).

TABLICA 1.

Uzroci smrti (N=162)

TABLE 1.

Cause of death ( N=162)

TABLICA 2.

Raspodjela umrlih prema odjelima (N=162)

TABLE 2.

The distribution od the deceased according to the Department (N=162)

U Tablici 3. prikazani su ispitanici koji su zadovoljili Maastrichtske kriterije s obzirom na raspodjelu prema pojedinačnim kriterijima i spolu. Nije pronađena razlika u raspodjeli Maastrichtskih kriterija između muškaraca i žena.

U Tablici 4. prikazana je dobna raspodjela ispitanika prilikom smrti s obzirom na spol. U istraživanju je utvrđeno da su muški ispitanici preminuli u mlađoj životnoj dobi (69 ± 12 godina) u usporedbi s ispitanicima ženskoga spola (73 ± 11).

Učinjenim ANOVA testom nije pronađena statistički značajna razlika u dobi između umrlih koji zadovoljavaju različite Maastrichtske kriterije (P= 0,555).

TABLICA 3.

Raspodjela pojedinačnih Maastrichtskih kriterija prema spolu ispitanika (N=162)

TABLE 3.

Distribution of individual Maastricht criteria by gender (N=162)

TABLICA 4.

Raspodjela dobi ispitanika prema spolu (N=162)

TABLE 4.

Age distribution of examinees at the point of death depending on gender (N=162)

Rasprava

U provedenom istraživanju obuhvaćeno je 1652 preminulih tijekom 2012. godine koji su primljeni na Zavod za patologiju u KBCO. Primjenom Maastrichtskih kriterija i općih KI za TX utvrđen je broj od 162 (10 %) moguća darovatelja organa nakon cirkulacijske smrti. Najčešće je bio zadovoljen drugi Maastrichtski kriterij (86 %) definiran kao neuspješno provedena reanimacija te su darovatelji svrstani u tzv. nekontroliranu skupinu. Većinsko zadovoljavanje 2. kriterija u ispitivanoj populaciji DCD darovatelja u skladu je s podacima drugih zemalja koje provode DCD, primjerice Nizozemske ili Belgije, koje su se specijalizirale za DCD darovatelje iz nekontrolirane skupine (2. i 5. kriterij za darovanje organa, te 1. za darovanje tkiva) (14). Darovatelji koji zadovoljavaju 2. Maastrichtski kriterij su najznačajniji su potencijalni darovatelji bubrežnih presadaka. Ukoliko uzmemo u obzir da je svaki darovatelj organa mogući darovatelj dvaju bubrega, godine 2012. u KBCO su bila potencijalno neiskorištena 322 bubrežna presatka.

Muškarci i žene su podjednako bili zastupljeni među potencijalnim darovateljima. Muškarci su bili značajno mlađi od žena. Taj rezultat može se objasniti time što je smrtnost muškoga spola uzrokovana srčanožilnim čimbenicima veća do 65. godine života, dok se u žena ta smrtnost povećava nakon 65. godine (17). Ta razlika možda nastaje kao posljedica kardioprotektivnoga djelovanja estrogena u ženskoga spola (18). Ne nalazimo objavljene usporedive podatke o sličnoj raspodjeli u drugim transplantacijskim sredinama.

Nađeno je da su srčanožilni uzroci najčešći uzroci smrti potencijalnih DCD darovatelja u KBCO. Najčešća je dijagnoza bila srčani udar. Medijan dobi ispitanika bio je 72 godine (od 42 do 91). Potencijalni kandidati za DCD darovanje organa u KBCO bili su stariji u odnosu na dob preminulih DBD darivatelja na razini RH u 2012. godini koja je bila između 40 i 55 godina (19). Taj podatak upućuje na to da bi daljnjim dijagnostičkim obradama dio ispitanika iz ovoga istraživanja bio isključen zbog funkcionalnih i anatomskih manjkavosti organa koje nastaju kao posljedica starenja. Iako, treba imati u vidu kako se granice starosti prilikom darovanja organa pomiču prema višim vrijednostima. U prijašnjim godinama većinom su se uzimali organi od darovatelja starosti ispod 50 godina, dok se granice u ponekim zemljama penju i do 80 godina (20).

U RH je tijekom 2012. godine na listi čekanja za bubrežnu TX bilo 125 bolesnika te je učinjeno ukupno 240 bubrežnih TX sa živih ili DBD darovatelja. U KBCO je učinjeno 17 bubrežnih TX, a u 17 je umrlih učinjena eksplantacija organa (19).

Ukoliko se kao kriterij za darovanje organa uzimaju u obzir samo kriteriji za definiranje MS-a, uočeno je da tada otprilike 1 % preminulih u bolnici zadovoljava kriterije za DBD darovanje organa (21). Proizlazi da je broj od 17 bubrežnih TX u KBCO prema ukupnom broju preminulih 162 tijekom 2012. godine u skladu s tom tvrdnjom, ako se izuzme da su moguće dvije TX od jednoga darovatelja organa. Ukoliko bi se iskorištavali i organi od DCD darovatelja, broj potencijalnih TX u KBCO mogao bi se povećati i do 27 puta.

U zemljama koje provode DCD udio je DCD bubrega u ukupnom broju TX bubrega između 5 i 40 %. Primjerice, u Velikoj Britaniji udio DCD TX je 40 %, a u Kanadi, koja je nedavno uvela DCD u praksu, 5 % (21). Uzimajući u obzir navedene podatke, možemo očekivati povećanje broja bubrežnih TX u RH nakon eventualnoga uvođenja DCD-a od 5 do 40 %. Prema takvom računu u KBCO tijekom 2012. godine mogao se presaditi jedan bubreg više, kod povećanja TX od 5 %, odnosno sedam bubrega prilikom povećanja od 40 %. Na razini RH povećanje broja TX bubrega moglo je biti između 12 i 96.

Iako je u RH Zakonom o presađivanju ljudskih organa u svrhu liječenje dozvoljeno presađivanje organa bez pristanka obitelji, u praksi se poštuju želje obitelji. Zbog toga bi očekivani porast broja TX nakon uvođenja DCDa bio nešto manji zbog mogućeg protivljenja obitelji darovanju organa.

U provedenom istraživanju nijedan ispitanik nije zadovoljio 3. i/ili 4. Maastrichtski kriterij. Razlog tome može biti to što su podaci za ovo istraživanje prikupljeni na Kliničkom odjelu za patologiju i sudsku medicinu, te nemamo anamnestičke podatke o načinu nastanka srčanoga zastoja na Odjelu za intenzivnu njegu. Moguće je da bi broj mogućih DCD darovatelja bio veći ukoliko bi se iskorištavali i DCD darovatelji koji zadovoljavaju kriterij 3. i/ili 4.

Neka naša predviđanja temeljena su na tuđim iskustvima. Moguće je da bi naša iskustva bila bitno drukčija, možda i bolja, s obzirom na to da smo već godinama država s najvećim brojem bubrežnih TX (mjereno na milijun stanovnika) (22).

Prvi je korak u uvođenju DCD TX u RH mijenjanje Zakona o presađivanju ljudskih organa u svrhu liječenja kojim bi se predvidjelo presađivanje organa od DCD darovatelja. Tada bi bilo potrebno promijeniti i Pravilnik o načinu, postupku i medicinskim kriterijima za utvrđivanje smrti osobe čiji se dijelovi tijela mogu uzimati za presađivanje.

Drugi bi korak bila organizacija zdravstva. U više su istraživanja, kao razlog neprovođenja DCD-a ili neiskorištavanja u potpunosti mogućnosti DCD-a, navedene organizacijske poteškoće (14,20). U velikom kanadskom istraživanju čiji je cilj bio ustanoviti donorski potencijal u Kanadi utvrđena je smanjena stopa DCD darovatelja u slučajevima kada je pacijent preminuo izvan kliničkoga bolničkog centra i/ili tijekom noći te ukoliko je smanjena opskrbljenost bolnica mehaničkim ventilatorima. Često su odjeli za intenzivno liječenje (i u RH) nedovoljno kapacitirani pa nema mogućnosti za smještaj potencijalnih darovatelja. U istraživanju koje je uspoređivalo perfuziju bubrega u hladnoj otopini s mehaničkom prefuzijom, ustanovljeno je da su smanjene poslijeoperacijske komplikacije prilikom mehaničke perfuzije (6). Početno je ulaganje veće, ali cost-effect analize su dale prednost mehaničkoj perfuziji (22). U KBCO još nemamo mogućnost mehaničke perfuzije eksplantiranoga bubrega. Uzimajući u obzir činjenicu da su bolesnici na dijalizi dugoročno veći trošak za zdravstvo u usporedbi s bolesnicima kojima je presađen bubreg, ekonomski je opravdano ulagati u infrastrukturu te zapošljavati stručnjake na odjelima intenzivnoga liječenja te na odjelima s najvišom smrtnosti (2). U našem istraživanju četiri vodeća odjela po smrtnosti su interna medicina s 41,98 %, odjel za intenzivnu njegu (anestezija) 22,22 %, kirurgija 12,96 % te hitna medicinska pomoć 8,64 %. Španjolska, koja je jedna od vodećih zemalja u provođenju DCD-a, svoju je DCD aktivnost ograničila na gradove s više od 500 000 stanovnika. Tek su nedavno započeli DCD TX u gradovima s manje od 500 000 stanovnika (25). Vođeni tim primjerom i ekonomskom situacijom u RH, DCD aktivnosti bi na područje RH trebali ograničiti na jedan klinički bolnički centar. Tada KBCO, kao najmanje TX središte u RH, vjerojatno ne bi bio taj koji bi provodio DCD TX.

Treći je korak, koji je bitno zadovoljiti, poštivanje etičkih načela i tzv. pravilo mrtvoga darovatelja (eng. dead donor rule, kasnije DDR). DDR nalaže da svaki potencijalni darovatelj mora dokazano biti mrtav prije nego se pristupi eksplantaciji organa. Postoje sukobljena mišljenja o tome koji su postupci prilikom DCD-a etički valjani. Najveće se rasprave vode vezano uz dva pitanja: koliko vremensko razdoblje treba proći od prestanka srčanog rada i proglašenja smrti te je li primjena lijekova (primjerice, heparina i fentolamina) etički ispravna. Prema preporukama američkoga instituta za medicinu, vremensko razdoblje od prestanka srčanoga rada do proglašenja smrti ne bi trebalo biti kraće od dvije, niti dulje od pet minuta (21). U kliničkoj praksi većine europskih zemalja koje provode DCD primjenjuje se vremensko razdoblje dulje od pet minuta, dok se u Italiji primjenjuje 20-minutno razdoblje (9,26).

Primjena lijekova koja bi naštetila darovatelju ili ubrzala smrt smatra se neetičnom. Izuzetak je primjena lijekova za smanjivanje boli. Primjenom tih lijekova postoji mogućnost ubrzavanja smrti, ali se proces umiranja čini bezbolnim te je time primjena etički prihvatljiva. Primjena lijekova koja ne škodi darovatelju, a poboljšava poslijeoperacijsko funkcioniranje presatka prihvatljiva je (26).

Zaključak

Broj mogućih DCD-ova u jednoj godini u KBCO bio je 162 od ukupno 1652 preminulih u KBCO (10 %). Mogućnost DCD TX povećala bi broj potencijalnih darovatelja bubrežnih presadaka i još više povećala uspjeh TX u RH. Na razini KBCO mogao bi se broj TX povećati i do 27 puta s tim darovateljima (uzevši u obzir aktualnu statistiku od 12 bubrežnih TX godišnje i moguće po dvije bubrežne TX od jednoga DCD-a), premda bi vjerojatno manje tih darovatelja bilo ostvareno, s obzirom na njihovu stariju životnu dob i moguće protivljenje obitelji darovanju organa.