Hereditarni (nasljedni) angioedem (HAE) je rijetka nasljedna bolest obilježena ponavljajućim napadajima bolnog oticanja potkožnog i submukoznog tkiva. Otekline mogu zahvatiti bilo koji dio tijela, a najčešće se pojavljuju na udovima, probavnom sustavu, genitalijama, licu i gornjim dišnim putovima. (1,2) Oticanje grkljana može dovesti do gušenja s mogućim smrtnim ishodom. Bolesnici s ponavljajućim napadajima angioedema razvijaju funkcionalna oštećenja, imaju smanjenu kvalitetu života (engl. Quality of Life, QoL) i povećanu smrtnost. (3–5)
Prevalencija HAE je oko 1:50.000 osoba s podjednakom učestalošću među spolovima. Iako značajno varira, srednja dob početka kliničkih simptoma je 11 godina. Liječenje HAE uključuje liječenje akutnih napadaja, kratkotrajnu profilaksu (engl. short term prophylaxis, STP) i dugotrajnu profilaksu (engl. long term prophylaxis, LTP). (6,7)
Na temelju koncentracije i funkcije inhibitora esteraze komponente 1 (C1) komplementa (C1-INH) HAE je podijeljen u tri tipa. Tip 1 HAE (HAE-1) obilježen je niskom koncentracijom C1-INH i obuhvaća oko 85% svih slučajeva HAE. Oko 15% bolesnika s HAE ima normalnu koncentraciju C1-INH, dok je aktivnost enzima smanjena, što je obilježje tipa 2 HAE (HAE-2). (1,2,7) Tipovi HAE 1 i HAE 2 su posljedica mutacija u SERPING1 genu, a nasljeđuju se uglavnom autosomno dominantno. (8) Treći oblik HAE ima normalnu koncentraciju C1-INH (HAE nC1-INH), a klinička slika je slična i/ili jednaka kao u HAE-1 i HAE-2. nC1-INH HAE je iznimno rijedak i njegova stvarna prevalencija nije poznata. (9) Nastaje kao posljedica mutacije gena za faktor XII, angiopoetin 1, plazminogen, kininogen 1, HS3ST6 (engl. Heparan Sulfate-Glucosamine 3-Sulfotransferase 6) i mioferin (Table 1). (9–11)
HAE: Hereditarni angioedem / hereditary angioedema; C1-INH: inhibitor C1 esteraze / C1 esterase inhibitor; HS3ST6: Heparan Sulfate-Glucosamine 3-Sulfotransferase 6
Otekline u HAE uzrokovane su prekomjernim stvaranjem bradikinina koji djeluje kao snažan vazodilatator. C1-INH inhibira različite proteine bradikininskog puta, uključujući faktor XIIa i kalikrein plazme. Stoga u HAE-1 i HAE-2 nedostatak C1-INH dovodi do nekontrolirane aktivnosti kalikreina u plazmi i prekomjernog otpuštanja bradikinina. Bradikinin uzrokuje povećanu propusnost krvnih žila i nastanak oteklina. (12,13) Napadaji angioedema u bolesnika s HAE mogu varirati u broju (od svega nekoliko puta godišnje do nekoliko puta tjedno) i intenzitetu (od blagih oteklina udova do životno ugrožavajućih stanja poput oticanja grkljana). Broj i intenzitet napadaja određuje i potrebu za primjenom medikamentozne terapije HAE. (1–5)
Liječenje HAE
Terapija HAE uključuju liječenje akutnih napada, kratkotrajnu profilaksu (engl. short term prophylaxis, STP) i dugotrajnu profilaksu (engl. long term prophylaxis, LTP). (1–3) U Hrvatskoj su za liječenje akutnih napadaja dostupni ikatibant-antagonist bradikinin B2 receptora i C1-INH dobiven iz plazme (pdC1-INH). (14) STP se odnosi na profilaktičku primjenu lijeka kako bi se prevenirali napadi za vrijeme izvođenja visokorizičnih stomatoloških intervencija te postupaka na gornjim dišnim putovima. Lijek izbora za STP je intravenski (i.v.) pdC1-INH koji se primjenjuje sat vremena prije planiranog zahvata. (15,16) LTP podrazumijeva primjenu terapije za smanjenje učestalosti i ozbiljnosti napadaja te poboljšanje kvalitete života u bolesnika koji imaju učestale i ozbiljne napade (ne mogu ispuniti svoje ciljeve liječenja samo terapijom na zahtjev). Smjernice Svjetske organizacije za alergije (engl. World Allergy Organization, WAO) i Europske akademije za alergije i kliničku imunologiju (engl. European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAAC) preporučivale su C1-INH (pdC1-INH) dobiven iz plazme kao dugoročnu profilaksu prve linije za napadaje HAE. Pokazalo se da je dugotrajna profilaksa s pdC1-INH sigurna i učinkovita. No, u ovih bolesnika potrebno je razmotriti cijepljenje protiv hepatitisa A i B. (17–19) Androgeni se predlažu kao dugotrajna profilaksa druge linije, iako se njihova uporaba mora kritički razmatrati zbog štetnih androgenih i anaboličkih učinaka, interakcija s drugim lijekovima i kontraindikacija. (20) U Hrvatskoj su za LTP dostupni upravo atenuirani androgeni kao što je danazol, a u dijela bolesnika s kontraindikcijama liječenja androgenima primjenjuje se traneksamična kiselina (TXA). (14)
Lanadelumab u dugoročnoj profilaksi HAE
Za dugoročnu profilaksu napadaja HAE moguće je primijeniti i lanadelumab. To je potpuno ljudsko monoklonsko protutijelo i vrlo je snažan i specifičan inhibitor kalikreina u plazmi, čime utječe na smanjenje stvaranja bradikinina. (21) Dokaze o učinkovitosti lijeka pružila je HELP studija. Ova studija faze III dizajnirana je kao multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje na usporednim skupinama koje je provedeno u 125 ispitanika (115 odraslih i 10 adolescenata) sa simptomatskim HAE tipa 1 i 2. Ispitivanje je pokazalo da u usporedbi s placebom lanadelumab značajno smanjuje učestalost i ozbiljnost napadaja te poboljšava QoL tijekom 26 tjedana liječenja. (22,23)
Otvoreni produžetak studije HELP (HELP OLE) ispitivao je primjenu lanadelumaba tijekom prosječno 30 mjeseci trajanja liječenja. Rezultati ispitivanja su potvrdili dugoročnu i trajnu djelotvornost u smanjenju učestalosti napadaja HAE i dobar sigurnosni profil lijeka. Sveukupno, srednja stopa napadaja smanjena je za 87,4% u usporedbi s početnom vrijednošću. U prosjeku, bolesnici su bili bez napadaja oko 98% dana tijekom liječenja, a prosječno trajanje razdoblja bez napada je bilo >14 mjeseci. Gotovo 70% bolesnika bilo je bez napadaja ≥12 mjeseci, čime je potvrđena trajna učinkovitost lanadelumaba tijekom duljeg razdoblja liječenja.
Dugoročni sigurnosni profil lanadelumaba u ispitivanju HELP OLE u skladu je sa sigurnosnim profilom prijavljenim u ispitivanju HELP; nisu identificirane ozbiljne nuspojave povezane s liječenjem lanadelumabom. Reakcije na mjestu uboda su najčešće prijavljivane nuspojave, a većina takvih reakcija bila je blaga, povukla se u roku od jednog dana i nije dovela do prekida ispitivanja. Osim toga, nije bilo naznaka da razvoj neutralizirajućih protutijela protiv lijeka štetno utječe na farmakokinetički i farmakodinamički profil ili klinički odgovor. (24,25)
Zaključno, smanjenje učestalosti napada HAE i normaliziranje svakodnevnog života bolesnika ključni su ciljevi LTP-a i sve se više naglašavaju u smjernicama za liječenje HAE. Postizanje produljenih intervala bez napada HAE primjenom novih ciljanih lijekova pomaže u podizanju razine kvalitete života oboljelih. Rezultati ispitivanja HELP i HELP OLE podupiru dugoročnu podnošljivost i djelotvornost lanadelumaba u dozi od 300 mg s.c. svaka dva tjedna i potvrđuju trajnu korist u dugotrajnoj prevenciji napadaja HAE. (21–25)
Cilj dugotrajne profilakse HAE jest smanjiti broj i težinu napadaja. Smjernice WAO i EAACI preporučuju dugoročnu profilaksu za bolesnike koji se suočavaju s učestalim napadajima. Za optimalnu dugoročnu profilaksu napadaja HAE potreban je individualizirani pristup, što uključuje ozbiljnost i učestalost napada HAE u pojedinog bolesnika, dostupnost zdravstvenih resursa te iskustvo i sklonost bolesnika. (19)
Uspješna dugotrajna profilaksa zahtijeva trajno praćenje bolesnika ispunjavanjem upitnika o učestalosti napada (engl. angioedema control test, AECT) te korekciju doze i intervala između dviju doza. (26)
PdC1-INH lijekovi primjenjuju se intravenski ili potkožno svaka tri ili četiri dana, dok se lanadelumab primjenjuje potkožno jednom svaka dva ili četiri tjedna. (27) Lanadelumab može primijeniti i sam bolesnik u kućnim uvjetima, bez ugrožavanja djelotvornosti ili povećanog rizika od reakcija na mjestu primjene lijeka. Podatci ispitivanja HELP OLE pokazali su da je većina oboljelih dala prednost supkutanoj primjeni lijeka (71% naspram 7%), pri čemu je ≥53% ispitanika prijavilo da je supkutana injekcija lanadelumaba lakša i praktičnija za primjenu. (21–25,28,29)
Najnovije revidirane smjernice WAO/EAACI za liječenje HAE iz 2021. godine preporučuju lanadelumab kao lijek prve linije za dugoročnu profilaksu HAE tipa 1 i 2. (19)
EMA (Europska medicinska agencija) je evaluirala lijek lanadelumab ubrzanim postupkom te je 18. listopada 2018. godine usvojila pozitivno mišljenje za odobrenje primjene lijeka u prevenciji rekurentnih napadaja HAE. (30)
Lanadelumab je dobio status „orphan drug“ 9. listopada 2015., a trenutno je dostupan na teret sredstava zdravstvenog osiguranja u 23 zemlje u Europi uključujući Bugarsku, Estoniju, Srbiju, Sloveniju. (30) Dakle, odobren je u EU (Europska unija) za primjenu u LTP za tipove HAE-1 i HAE-2 u bolesnika ≥ 12 godina. Preporučena početna doza je 300 mg svaka dva tjedna; u bolesnika koji su uz terapiju postojano bez napadaja može se razmotriti smanjenje doze lanadelumaba na 300 mg svaka četiri tjedna, a osobito u bolesnika male tjelesne težine. Lanadelumab nije namijenjen liječenju akutnih napada HAE, a predviđena je primjena od strane samog bolesnika ili njegovatelja, nakon edukacije davanja supkutane injekcije koju provodi zdravstveno osoblje. (29,30)
Mišljenje stručne skupine za HAE
Stručna skupina za HAE u Republici Hrvatskoj zalaže se za primjenu lanadelumaba prema modelu koji je sličan modelu primjene lijeka u Sloveniji, tj. uvođenje dugoročne profilakse lanadelumabom u bolesnika koji na terapiji androgenima ili traneksamičnom kiselinom i dalje imaju nekontroliranu bolest.
U svrhu stavljanja lanadelumaba na Listu lijekova HZZO-a (Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje) za LTP, stručna skupina za HAE donijela je slijedeće preporuke:
Bolesnik mora imati jasnu dijagnozu hereditarnog angioedema; dijagnozu postavlja ordinarijus i predlaže liječenje.
Na zahtjev ordinarijusa lijek odobrava povjerenstvo Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (multidisciplinarni tim).
Bolesnik mora biti stariji od 12 godina.
Za praćenje bolesnika potrebno je mjeriti aktivnost bolesti pomoću kontrolnog testa AECT za angioedem.
Prije postavljanja indikacije za dugoročnu profilaksu lanadelumabom, potrebno je istu provesti atenuiranim androgenima ili antifibrinoliticima (ako nema kontraindikacija) u trajanju od četiri mjeseca.
Ukoliko nakon četiri mjeseca izostane očekivani učinak (AECT >10), indicirano je započeti dugoročnu profilaksu lanadelumabom.
Zaključak
HAE je rijetka je genetska bolest obilježena ponavljajućim bolnim oteklinama bilo kojeg dijela tijela s mogućim fatalnim posljedicama, funkcionalnim oštećenjem, smanjenjem kvalitete života i povećanom smrtnošću. Ključni ciljevi liječenja jesu smanjenje učestalosti i težine napada HAE i normaliziranje svakodnevnog života bolesnika. Dugoročna i trajna učinkovitost u smanjenju učestalosti napada postignuta je lanadelumabom uz dobar sigurnosni profil lijeka. No, potrebno je naglasiti da je lijek predviđen samo za prevenciju ponavljajućih napadaja nasljednog angioedema.