Mijelodisplastične sindrome (MDS) karakterizira neučinkovita hematopoeza s displazijom u jednoj ili više staničnih linija, citopenijama periferne krvi i povećanim rizikom za transformaciju u akutnu leukemiju. (1,2) Epidemiološki je utvrđena povezanost MDS-a i autoimunosnih bolesti (3–5), a prema dosadašnjim istraživanjima, kod 10 – 20% pacijenata s MDS-om utvrđena je autoimunosna bolest (6–8). Podjela autoimunosnih bolesti koje se javljaju u MDS-u prema nekim autorima svrstava imunosne manifestacije u pet grupa: akutni sistemski vaskulitis, izolirani autoimunosni fenomeni, klasične bolesti veziva, imunosno posredovane hematološke abnormalnosti i asimptomatske serološke imunosne abnormalnosti. (9) Uz MDS poznata je istovremena pojava hipotireoze, imunosne trombocitopenije (ITP), reumatoidnog artritisa i psorijaze. (10)
Prikazujemo bolesnicu s postavljenom dijagnozom nedeterminirane bolesti vezivnog tkiva i potom visokorizičnoga mijelodisplastičnog sindroma, čije se liječenje kompliciralo brojnim infekcijama.
Prikaz bolesnice
Bolesnica u dobi od 57 godina inicijalno se prezentirala nedeterminiranom bolešću vezivnog tkiva, sklonošću infekcijama i hipogamaglobulinemijom. Od hematoloških fenomena javila se trombocitopenija, a nakon učinjene hematološke obrade postavljena je dijagnoza mijelodisplastičnog sindroma s viškom blasta 1, visokog rizika po IPSS-u. Prije pojave artralgija i reumatološke obrade bolesnica je imala rekurentne cistitise, zbog čega je često uzimala antibiotsku terapiju, te je uslijed liječenja cistitisa cefuroksimom razvila pseudomembranozni kolitis (2001. godine). Godine 2013. zbog artralgija je obrađena od strane imunologa – reumatologa (pitanje Reiterovog sindroma zbog pojave artralgija istovremeno s urinarnim infekcijama). Iste godine dolazi do razvoja učestalih respiratornih infekcija uz potpuno urednu pulmološku obradu. Tijekom 2014. godine dolazi do epizoda oticanja obraza i jezika te Raynaudovog fenomena, ali je obradom isključen hereditarni angioedem. Imunološkom obradom verificiraju se pozitivna antinuklearna antitijela (ANA) te se pod dijagnozom nedeterminirane kolagenoze uvodi u terapiju prednizon, uz titraciju doze ovisno o tegobama i prema preporuci reumatologa. Bolesnica ima česte respiratorne infekcije, infekcije mokraćnog sustava i enterokolitise uz tešku hipogamaglobulinemiju, zbog čega je započeta supstitucija intravenskim gamaglobulinima.
U rujnu 2020. godine dolazi do razvoja trombocitopenije (trombociti 58x109/L, hemoglobin 128 g/L, ukupni leukociti 8,0x109/L). Učinjenom obradom (citologija koštane srži; MSCT vrata, toraksa, abdomena i zdjelice; imunohematološko ispitivanje eritrocita i trombocita, virusološka obrada) nije nađeno patološkog supstrata. Zaključeno je da se vjerojatno radi o ITP-u u podlozi ranije autoimunosne bolesti, koji za sada ne zahtjeva liječenje. Početkom 2021. godine dolazi do blage neutropenije i anemije (ukupni leukociti 2,7x109/L, apsolutni broj neutrofila 1,35x109/L), uz perzistirajuću trombocitopeniju, bez poremećaja u biokemijskom laboratorijskom nalazu.
Potom je učinjena sternalna punkcija, prema citološkom nalazu prisutni su znakovi displazije uz 8% blasta i 10% ring sideroblasta. Imunofenotipski se nađe 5,5% aberantnih mijeloblasta, a citogenetski prema FISH-u delecija 20q11.2. prisutna je u 91% interfaznih jezgara.
Postavljena je dijagnoza MDS s viškom blasta tip 1, IPSS 4. Odlučeno je na hematološkom konziliju da se kod bolesnice provede up-front alogenična transplantacija krvotvornih matičnih stanica od nesrodnoga podudarnog davatelja. Iako je predtransplantacijska obrada bila bez kontraindikacija za alogeničnu transplantaciju, zbog razvoja infektivnih respiratornih komplikacija je odgođena (mikoza pluća – Aspergilus fumigatus). Od strane pulmologa postavljena je sumnja i na tuberkulozu pluća. U prosincu 2021. godine nema znakova progresije MDS-a, ali je hospitalizirana zbog ulkusa petog prsta lijevog stopala uslijed infekcije Pseudomonas aeruginosa, koji je u toj hospitalizaciji amputiran. Također je tada potvrđena ponovna mikoza pluća (Aspergillus fumigatus i Candida albicans), uz suspektan citomegalovirusni pneumonitis, za što je primala specifičnu antimikrobnu terapiju. Nakon smirivanja parametara upale, počinje liječenje 5-azacitidinom. Do sada je primila dva ciklusa liječenja, i dalje je ovisna o transfuzijama trombocita, anemična i leukopenična, uz hipogamaglobulinemiju i pod terapijom glukokortikoidima. Bolesnica je i dalje pod redovitim kontrolama hematologa i reumatologa.
Rasprava i pregled literature
Opisano je u literaturi (Table 1) da neutrofilična dermatoza može prethoditi postavljanju dijagnoze podležeće hematološke bolesti. (11) Vaskulitične manifestacije predominiraju i u pravilu dobro regrediraju na terapiju glukokortikoidima. (12) Može se pojaviti akutni vaskulitični sindrom s multisistemskim zahvaćanjem, pleuralnim i perikardnim izljevima, plućnim infiltratima i krvarenjem iz gastrointestinalnog trakta te febrilitetom, izrazito loše prognoze neovisno o pridruženom MDS-u. (13) U studiji učinjenoj na 1408 pacijenata s MDS-om prisutnost autoimunosne bolesti bila je neovisan čimbenik za bolje cjelokupno preživljenje te manje transformacija u akutne leukemije, (10,14) dok rezultati drugih studija ukazuju da je pojava autoimunosnih bolesti povezana s lošijom prognozom, posebno u onih s MDS-om niskog rizika. (15) Dostupni podatci pokazuju da se autoimunosne bolesti češće javljaju kod mlađih pacijentica s višim IPSS-R-om. (15) Podtipovi MDS-a češće povezani s autoimunosnim poremećajima jesu MDS s displazijom jedne linije i MDS s ekscesom blasta. (16)
| Autori / Authors | Godina objave / Year of publishing | Vrsta istraživanja / Type of research | Broj bolesnika / Number of patients | Rezultati / Results |
|---|---|---|---|---|
| Anderson LA, et al. / et al. (4) | 2009. | Populacijska retrospektivna „case control“ studija / Population retrospective case-control study | 2471 | • AB su povezane povećanim rizikom od MDS-a / AD are associated with an increased MDS risk • 23% bolesnika s MDS-om imalo je AB / 23% of MDS patients had AD • Najčešće AB povezane s MDS-om: reumatoidni artritis (OR 1,52) i perniciozna anemija (OR 2,38) / Most common AD associated with MDS: rheumatoid arthritis (OR 1.52) and pernicious anemia (OR 2.38) |
| Mekinian A, et al. / et al. (6) | 2016. | Multicentrična retrospektivna „case control“ studija / Multicentric retrospective case-control study | 788 | • Najčešća AB: sistemni vaskulitis (32%) / Most common AD: systemic vasculitis (32%) • AB povezana sa mlađom dobi i višim R-IPSS / AD associated with younger age and higher R-IPSS • Bez razlike u preživljenju između 2 grupe / No difference in survival between 2 groups |
| Giannouli S, et al. / et al. (7) | 2004. | Četverogodišnja prospektivna kohortna studija / 4-year prospective cohort study | 70 | • Nema razlike u broju blasta, R-IPSS skoru, stopi transformacije u akutnu leukemiju, povoljnoj citogenetici niti preživljenju između dvije grupe / No observed difference in blast number, R-IPSS, transformation rate, favorable cytogenetics or survival between 2 groups |
| Komrokji RS, et al. / et al. (10) | 2016. | Multicentrična retrospektivna „case control“ studija / Multicentric retrospective case-control study | 1408 | • 28% bolesnika s MDS-om imalo je AB / 28% od MDS patients had AD • Najčešća AB: hipotireoza (44%) / Most common AD: hypothyroidism (44%) • AB se češće javljaju u žena, u onih s MDS RA i RCMD-om; povezane su s manjom ovisnošću o transfuzijama / AD more common in women with MDS RA and RCMD, associated with less transfusion dependence • Bolje preživljenje u bolesnika s AB / Better survival of patients with AD • Manje transformacija u AML kod bolesnika s AB / Less AML transformations in patients with AD |
| Seguier J, et al. / et al. (14) | 2019. | Monocentrična retrospektivna „case control“ studija / Monocentric retrospective case-control study | 801 | • 11% bolesnika s MDS-om imalo je AB / 11% of patients with MDS had AD • Najčešća AB: poliartritis (25%) / Most common AD: polyarthritis (25%) • Bolje preživljenje u bolesnika s AB kod MDS-a niskog rizika / Better survival in patients with AD and low-risk MDS • Lošije preživljenje ukoliko AB prethodi pojavi MDS-a / Worse survival if AD evolves before MDS |
| Montoro J, et al. / et al. (15) | 2018. | Monocentrična retrospektivna „case control“ studija / Monocentric retrospective case-control study | 142 | • 27,5% bolesnika s MDS-om imalo je kliničku AB / 27.5% of patients with MDS had a clinically overt AD • Najčešća AB: hipotireoza (26,2%) / Most common AD: hypothyroidism (26.6%) • Lošije preživljenje kod bolesnika s AB, posebno kod onih s MDS-om niskog rizika / Worse survival in patients with AD, especially in low-risk MDS • AB su povezane sa ženskim spolom, izraženijom anemijom i višim R-IPSS-om / AD associated with female sex, worse anemia and higher R-IPSS |
Kratice: AB – autoimunosna bolest, MDS – mijelodisplastični sindrom, OR – odds ratio, R-IPSS – revidirani internacionalni prognostički skoring sustav, RA – refraktorna anemija, RCMD – refraktorna citopenija s multilinijskom displazijom
Ako je autoimunosnu manifestaciju pridruženu MDS-u prema kliničkoj procjeni potrebno liječiti, intenzivna imunosupresivna terapija glukokortikoidima pokazala se učinkovitom (1–2 mg/kg/dnevno prednizona). (17) Koriste se i nesteroidni imunosupresivni lijekovi (npr. azatioprin i ciklofosfamid), no češće u kontekstu pokušaja steroid sparinga. Što se tiče hematološkog odgovora samog MDS-a, rezultati studija su kontradiktorni, prema nekim studijama (18) imunosupresivno liječenje poboljšava i sam MDS (poboljšanje citopenije, smanjena potreba za transfuzijama, citogenetski odgovor), dok prema drugim studijama takvog učinka nema. (7)
Deregulacija imunosnog sustava zajednička je u autoimunosnim bolestima i MDS-u, što može objasniti njihovu čestu pridruženost. (10,19) Na to ukazuju česte pojave autoimunosnih fenomena prije postavljanja dijagnoze MDS-a. (12) U MDS-u niskog rizika dominira učinak citotoksičnih limfocita na stanice hematopoeze, a kod visokorizičnoga bijeg maligno promijenjenih stanica od nadzora imunosnog sustava. (19) Kod visokorizičnih pacijenata radi se o povećanom broju regulatornih limfocita T (20), što je povezano s lošijom prognozom, a poremećena funkcija NK-stanica doprinosi bijegu malignog klona imunosnom nadzoru. (21) Opažena je i poremećena diferencijacija limfocita B, što je u skladu s visokim postotkom pacijenata s MDS-om koji stvaraju autoantitijela. (22) Uočena je povećana koncentracija proupalnih citokina, kao što su TNF-α, IFN-γ, IL-6 i IL-8. (23,24)
Na opisane imunosne abnormalnosti djelomično se može utjecati hipometilirajućim agensima, koji smanjuju broj regulatornih limfocita T i pojačavaju tumor-supresorski efekt NK-stanica. (25,26) U nekim studijama zabilježen je povoljan klinički odgovor autoimune bolesti tijekom liječenja azacitidinom. (14) S druge strane, kod nekih autoimunosnih bolesti povezanih s MDS-om deplecija limfocita B rituksimabom može imati značajan klinički učinak. (27) Uz navedeno, prema nekim autorima postignut je značajan hematološki odgovor liječenjem antitimocitnim imunoglobulinom i ciklosporinom u mladih pacijenata s hipoplastičnom koštanom srži, trisomijom kromosoma 8 i prisutnim HLADR15. (28) Liječenje alemtuzumabom je isto tako kod nekih pacijenata s MDS-om rezultiralo dugotrajnim i održanim hematološkim odgovorima. (29) Dakle, moguće je da autoimunosna bolest povoljno odgovori na terapiju specifičnu za MDS, ali i obrnuto. (30)
Zaključak
Kod prikazane bolesnice radilo se o autoimunosnim manfestacijama i deregulaciji imunosnog sustava i prije postavljanja dijagnoze mijelodisplastičnog sindroma. Također, treba istaknuti da klinička prezentacija autoimunosne bolesti u ove bolesnice nije u skladu s onime što literatura navodi kao najčešće fenomene, a to su vaskulitični sindromi. Nadalje, postavlja se pitanje je li kontinuirana dugogodišnja terapija glukokortikoidom na neki način „maskirala“ imunosno zbivanje u koštanoj srži i dovela do kasnije dijagnoze mijelodisplastičnog sindroma, što otvara brojna druga pitanja za prospektivna istraživanja i buduće smjernice. Prognoza liječenja autoimunosne bolesti u kontekstu MDS-a nije sasvim razjašnjena, na što utječe svakako biološka i klinička heterogenost i jedne i druge skupine bolesti, te za sada nemamo jasne smjernice o tome kako započeti liječenje i kako će terapija utjecati na obje bolesti. S obzirom na to da je kvaliteta dokaza malog broja, većinom retrospektivnih studija ograničena, potrebna su prospektivna istraživanja temeljena na novim spoznajama o patofiziološkoj povezanosti s autoimunosnim fenomenima.