Uvod: Primarni hiperparatireoidizam liječi se kirurški. Opseg i uspješnost operacije ovise o točnosti prepoznavanja lokalizacije patološki promijenjene žlijezde dijagnostičkim pretragama prije operacije te o intraoperativnoj potvrdi uklanjanja izvora povišene koncentracije PTH.
Materijali i metode: Učinjena je retrospektivna analiza bolesnika s dijagnozom primarnog hiperparatireoidizma liječenih u Klinici za tumore u periodu od 2012. do 2019. Godine. Uključena su 54 bolesnika s dijagnozom primarnog hiperparatireoidizma, jedna bolesnica operirana je dva puta. Raspon normalnih koncentracija intaktnog PTH je 15 – 65 pg/mL, a ukupnog kalcija 2,14 – 2,53 mmol/L. Preoperativna koncentracija PTH mjerena je nakon uvoda u opću anesteziju. Intraoperativna koncentracija PTH mjerena je 15 minuta nakon vađenja žlijezde koju smo smatrali zahvaćenom. Kriterij uspješno učinjene operacije bio je pad koncentracije PTH veći od 50% u odnosu na početnu vrijednost. U slučaju izostanka pada koncentracije PTH, prema odluci kirurga, a ovisno o intraoperativnoj situaciji, operacija je produljena traženjem zahvaćene žlijezde, te ponavljanim mjerenjem.
Rezultati: Prosječna koncentracija PTH prije operacije bila je 117,4 (39,6 – 305,4) pg/mL, a ukupnog kalcija 2,75 (2,45 – 3,15) mmol/L. Prosječna koncentracija intraoperativnog PTH bila je 35,6 (8,1 – 198,6) pg/mL. Intraoperativne vrijednosti bile su 67,6% manje u odnosu na preoperativne. Kod 44 bolesnika bilo je dovoljno jedno intraoperativno mjerenje koncentracije PTH, dok je kod 11 bolesnika bilo potrebno više mjerenja. Prosječna koncentracija ukupnog kalcija šest mjeseci nakon operacije bila je 2,39 (1,96 – 2,7) mmol/L. Primjenom intraoperativnog određivanja PTH postignuta je uspješnost operacije kod 53 bolesnika (98,14%). Određivanje intraoperativnog pada koncentracije PTH ima visoku osjetljivost 88,7% i pozitivnu prediktivnu vrijednost 97,9%.
Zaključak: Intraoperativna potvrda pada koncentracije PTH povećava uspjeh kirurškog liječenja primarnog hiperparatireoidizma, posebno u skupini bolesnika s multiglandularnom bolesti. Zaključak je temeljen na skupini bolesnika kod kojih je bilo potrebno više od jednog određivanja intraoperativnog PTH.
Descriptors HYPERPARATHYROIDISM, PRIMARY – surgery; PARATHYROIDECTOMY; PARATHYROID HORMONE – blood; MONITORING, INTRAOPERATIVE; CALCIUM – blood; TREATMENT OUTCOME
Materijali i metode
Proveli smo retrospektivno istraživanje. Uključeni su bolesnici operirani zbog primarnog hiperparatireoidizma kod kojih smo koristili metodu intraoperativnog određivanja intaktnog PTH. Svi bolesnici operirani su u Klinici za tumore u periodu od 2012. do 2019. godine. Uvjeti za uključivanje bili su dijagnoza primarnog hiperparatireoidizma, dostupnost podataka o učinjenim lokalizacijskim pretragama, dostupnost nalaza PTH i Ca prije operacije, intraoperativnog PTH te Ca šest mjeseci nakon operacije.
Učinjene lokalizacijske pretrage bile su UZV, punkcija pod kontrolom UZV-a (citološka analiza i analiza PTH u punktatu) i scintigrafija sestamibijem. Za svakog bolesnika evidentiran je broj učinjenih lokalizacijskih pretraga s jednoznačnim nalazom (0 – 4).
Početna (preoperativna) koncentracija PTH mjerena je neposredno po uvodu u opću anesteziju. Intraoperativni PTH određivan je 15 minuta nakon vađenja žlijezde koju smo smatrali zahvaćenom. Za oba mjerenja korištena je ista metoda. Pad PTH veći od 50% u odnosu na početnu vrijednost smatran je potvrdom učinkovito učinjene operacije. Prema odluci kirurga, a ovisno o intraoperativnoj situaciji, u slučaju izostanka pada vrijednosti PTH operacija je produljena traženjem zahvaćene žlijezde te ponavljanim vađenjem krvi i određivanjem koncentracije PTH.
Uzorak za mjerenje intaktnog PTH jest puna periferna venska krv izvađena u epruvete koje kao protuzgrušavajući aditiv sadrže K2 EDTA. Predanalitičko vrijeme je reducirano centrifugiranjem na 10.000 okretaja u minuti u trajanju od svega dvije minute. Nakon toga se izuzima supernatant plazme u kojoj se mjeri koncentracija PTH na imunokemijskom analizatoru. Intaktni PTH određen je metodom elektrokemoiluminescencije na imunokemijskom analizatoru Cobase411 tvrtke Roche koristeći reagense, kalibratore i kontrolne uzorke proizvođača. Pritom se koriste streptavidinom obložene mikropartikle i monoklonsko protutijelo (s biotinom) na koje se veže kompleks s rutenijem u sekundarnoj indikatorskoj reakciji. Intenzitet elektrokemiluminiscencije stvorenog kompleksa izravno je proporcionalan koncentraciji PTH u uzorku. Ukupni kalcij mjeren je standardnom preporučenom metodom na automatskom analizatoru. Laboratorij kontinuirano koristi dva neovisna sustava kontrole kvalitete: CroQalm (Hrvatsko društvo medicinske biokemije i laboratorijske medicine) i Labquality (Helsinki, Finska). Raspon normalnih koncentracija našeg laboratorija za PTH je 15 – 65 pg/mL, a za Ca 2,14 – 2,53 mmol/L.
Ukupno vrijeme od vađenja zahvaćene žlijezde do nalaza intraoperativnog PTH jest oko trideset minuta. Prvih petnaest minuta je čekanje do trenutka vađenja krvi, pet minuta za transport uzorka do laboratorija i deset minuta za izradu nalaza. Svako ponavljanje inraoperativnog PTH produljuje operaciju za trideset minuta.
Svi prikupljeni podatci obrađeni su deskriptivnim statističkim metodama. Testirana je razlika u broju učinjenih određivanja intraoperativnog PTH između skupine bolesnika bez nedvosmislene lokalizacijske pretrage ili samo s jednom i skupine bolesnika s jednoznačnim nalazima dviju i više lokalizacijskih pretraga, Χ2 testom, te je ispitana osjetljivost i specifičnost testa.
Rezultati
Uključena su 54 bolesnika s dijagnozom primarnog hiperparatireoidizma. Jedna bolesnica operirana je dva puta. Svi bolesnici operirani su uz korištenje metode intraoperativnog određivanja PTH.
Prosječna dob bolesnika bila je 55 godina, raspon od 34 do 88 godina. Bilo je 48 (87,3%) žena i 7 (12,7%) muškaraca.
Kod svih bolesnika prije operacije određivane su koncentarcije PTH i Ca. Prosječna koncentracija PTH prije operacije bila je 117,4 (39,6 – 305,4) pg/mL, a Ca 2,75 (2,45 – 3,15) mmol/L.
Za svakog bolesnika određen je broj učinjenih lokalizacijskih pretraga prije operacije.
Kod šestero bolesnika nije bila poznata lokalizacija zahvaćene žlijezde prije operacije. Kod petero bolesnika bila je indicirana operacija štitnjače, preoperativno je laboratorijski postavljena dijagnoza primarnog hiperparatireoidizma, a ultrazvučno nije bila jasna lokalizacija zahvaćene žlijezde. Kod jedne bolesnice učinjeni su i UZV i scintigrafija sestamibijem, ali nije bilo moguće lokalizirati zahvaćenu žlijezdu, te je učinjena obostrana eksploracija.
Kod dvadeset bolesnika, kod kojih je dijagnoza bila potvrđena povišenim vrijednostima PTH i Ca, imali smo jednoznačan nalaz ili ultrazvučno ili na scintigrafiji sestamibijem.
Kod 21 bolesnika imali smo dva nedvosmislena nalaza pretrage ili UZV s punkcijom (ili citološka analiza ili PTH u punktatu) ili UZV (bez punkcije) i scintigrafiju sestamibijem.
Sedmero bolesnika imalo je jasnu lokalizaciju s trima pretragama: UZV s punkcijom (ili citološka analiza ili PTH u punktatu) i scintigrafija sestamibijem.
Samo jedna bolesnica imala je lokalizaciju zahvaćene žlijezde točno opisanu svim dostupnim pretragama: UZV-om s punkcijom (citološka analiza i PTH u punktatu) i scintigrafijom sestamibijem.
Kod 22 bolesnika bila je prisutna i bolest štitnjače, te je u istoj operaciji učinjena i potrebna operacija štitnjače.
Prosječna koncentracija intraoperativnoga intaktnog PTH bila je 35,6 (8,1 – 198,6) pg/mL. Intraoperativne vrijednosti bile su 67,6% manje u odnosu na preoperativne. Kod 44 bolesnika PTH je intraoperativno određen samo jednom, kod desetero bolesnika bila su potrebna dva određivanja, a kod jednog tri. Visoku intraoperativnu koncentraciju PTH (198,6 pg/mL) zabilježili smo kod bolesnice s adenomom veličine 40 mm, smještenim iza jednjaka. Prvoga postoperativnog dana koncentracija PTH bila je 10,24 pg/mL.
U ovoj skupini bolesnika nije zabilježen slučaj jatrogenog hipoparatireoidizma.
Prosječna koncentracija PTH 24 – 48 sati nakon operacije bila je 30,8 (3,7 – 98,9) pg/mL. Postoperativne vrijednosti bile su 68,6% manje u odnosu na preoperativne. Perzistentno visoku koncentraciju PTH prvoga postoperativnog dana (98,9 pg/mL) zabilježili smo kod bolesnice koja je imala dva adenoma. Nakon vađenja prvog adenoma došlo je do pada PTH za 52,1%, te je operacija završena. Patohistološki je potvrđena dijagnoza adenoma doštitne žlijezde. Bolesnica je ponovno operirana tri godine kasnije, jedina je u ovoj skupini operirana dva puta. U drugoj operaciji odstranjen je i drugi adenom doštitne žlijezde te su postignute uredne vrijednosti PTH i Ca.
Prosječna koncentracija Ca 24 – 48 sati nakon operacije bila je 2,40 (2,08 – 2,76) mmol/L. Prosječna koncentracija Ca šest mjeseci nakon operacije bila je 2,39 (1,96 – 2,7) mmol/L. Normalne vrijednosti Ca nađene su kod 51 (92,7%) bolesnika. Vrijednosti Ca bile su 13% manje u odnosu na preoperativne, i 24 – 48 sati nakon operacije i nakon šest mjeseci. Perzistentnu hiperkalcemiju, uzrokovanu adenomom paratireoidne žlijezde, riješena je drugom operacijom kod bolesnice s dva adenoma. Kod dva bolesnika radi se o slučajnim nalazima povišenih vrijednosti Ca, bolesnici u dugotrajnijem praćenju imaju uredne vrijednosti PTH i Ca. Jedna bolesnica s perzistentnom hiperkalcemijom imala je i porast PTH u dugotrajnom praćenju, patohistološki je potvrđena hiperplazija doštitnih žlijezda, te se vjerojatno radilo o recidivu bolesti. Uzimajući u obzir navedeno uspješno je izliječeno 53 bolesnika, a kod jedne bolesnice bile su potrebne dvije operacije.
Rezultati mjerenja PTH i Ca zbirno su prikazani u Table 1.
Ispitali smo ovisi li broj intraoperativnih određivanja PTH o broju preoperativnih lokalizacijskih pretraga s jednoznačnim nalazom. Bolesnici su podijeljeni u skupine ovisno o broju lokalizacijskih pretraga (Table 2). Bolesnika bez lokalizacijske pretrage ili samo s jednom bilo je 26 (47,3%). Kod 18/26 (69,3%) bolesnika bilo je dovoljno jedno intraoperativno mjerenje PTH, dok je kod 8/26 (30,7%) PTH bilo potrebno odrediti više puta. Prosječni broj intraoperativnih određivanja PTH u ovoj skupini bio je 1,35. U drugoj skupini bilo je 29 bolesnika (52,7%) s učinjene 2 – 4 lokalizacijske pretrage. Kod 26/29 (89,6%) bolesnika bilo je dovoljno jedno intraoperativno mjerenje PTH, dok je kod 3/29 (10,3%) PTH bilo potrebno odrediti više puta. Prosječni broj intraoperativnih određivanja PTH u ovoj skupini bio je 1,1. U skupini s većim brojem lokalizacijskih pretraga bilo je potrebno manje intraoperativnih određivanja PTH, razlika između skupina nije dosegla statističku značajnost (Χ2=3,5743, df=1, p=0,059).
Ispitali smo kolika je osjetljivost i specifičnost određivanja intraoperativnog PTH prema konačnom ishodu liječenja, odnosno normokalcemije u operiranih bolesnika šest mjeseci nakon operacije (Table 3). Intraoperativno snižavanje koncentracije PTH veće od 50% zabilježeno je kod 48 bolesnika, od kojih je 47 ostalo normokalcemično kroz prvih šest mjeseci praćenja. Kod sedmero bolesnika nije zabilježeno intraoperativno snižavanje koncentracije PTH veće od 50%. Kod tri bolesnika pad PTH bio je 30 – 50%, odstranjena je promijenjena žlijezda, te donesena odluka o završetku operacije. Kod dva bolesnika radilo se o tranzitornom porastu, te potom padu koji nije zadovoljio kriterij od 50%. Kod dva bolesnika radilo se o hiperplaziji doštitnih žlijezda, odstranjene su dvije žlijezde uz dva određivanja PTH, te završena operacija s padom PTH manjim od 50%. Ukupno je šest bolesnika ostalo normokalcemično kroz prvih šest mjeseci praćenja.
U analiziranoj skupini mjerenje intraoperativne koncentracije PTH ima visoku osjetljivost 47/53 = 88,7%, nisku specifičnost 1/2 = 25%, visoku pozitivnu prediktivnu vrijednost 47/48 = 97,9% te nisku negativnu prediktivnu vrijednost 1/7 = 14,3%.
U konačnom patohistološkom nalazu kod četiri bolesnika (7,4%) nije pronađena patološki izmijenjena doštitna žlijezda. Kod 33 bolesnika (61,1%) radilo se o adenomu koji je zahvatio samo jednu žlijezdu. Kod 17 bolesnika (31,5%) bolest je bila multiglandularna. Troje bolesnika imalo je multiple adenome, petero bolesnika imalo je adenom jedne žlijezde te hiperplaziju jedne ili više ostalih. Jedan bolesnik imao je adenom jedne i cistu druge doštitne žlijezde. Osmero bolesnika imalo je hiperplaziju koja je zahvaćala više od jedne žlijezde.
Primjenom intraoperativnog određivanja PTH postignuta je uspješnost operacije kod 53 bolesnika (98,14%).
Češće su bile zahvaćene donje žlijezde (60%). Prosječna veličina adenoma bila je 17,2 mm, dok su žlijezde zahvaćene hiperplazijom bile u prosjeku gotovo upola manje: 9,4 mm. Dva adenoma bila su lokalizirana intratiroidno. Kod jednog bolesnika paratiroidne stanice dokazane su imunohistokemijski unutar režnja štitnjače, bez formirane doštitne žlijezde.
Rasprava
Incidencija primarnog hiperparatireoidizma najviša je u zemljama u kojima se rutinski određuje vrijednost Ca, te se bolest češće otkriva u blažem simptomatskom ili asimptomatskom obliku. (2, 3) Očekivana prevalencija u europskim zemljama je oko 21/1.000 žena između 55 i 75 godina života. (1)
Prema literaturi omjer oboljelih žena i muškaraca je 3 – 4:1, a u našoj skupini udio žena je gotovo dvostruko veći (6,8: 1); vjerojatno je ovo odstupanje posljedica male ispitivane skupine bolesnika. (2, 3)
Većina objavljenih studija ima slične udjele različitih uzroka primarnog hiperparatireoidizma: oko 80% oboljelih ima solitarni adenom, 15% hiperplaziju, 4% dvostruke adenome te 1% karcinom. (2, 3) U našoj skupini gotovo trećina bolesnika imala je multiglandularnu bolest.
Većina bolesnika s primarnim hiperparatireoidizmom koji zadovoljavaju kriterije za operativno liječenje ima jasne nalaze lokalizacijskih pretraga. Kod većine bolesnika koje smo uključili u ovo istraživanje imali smo barem jedan jednoznačan lokalizacijski nalaz prije operacije te smo operaciju započinjali ciljano. Manji dio bolesnika zadovoljiti će kriterije za operaciju, a pretrage neće dati informaciju o lokalizaciji te je važno posumnjati na multiglandularnu bolest. (8)
Prema literaturi više od 50% bolesnika ima i bolest štitnjače. (13) Poseban problem predstavljaju bolesnici s kroničnim tireoiditisom, jer su lokalizacijske pretrage u ovoj skupini bolesnika manje precizne. (14) U našoj skupini udio bolesnika s istovremenom bolesti štitnjače bio je nešto manji od 50%.
Od prvih radova u kojima je opisana metoda intraoperativnog određivanja PTH do danas traje rasprava o optimalnom trenutku vađenja krvi nakon odstranjenja patološki promijenjene žlijezde te o padu koncentracije PTH koji je dovoljan za odluku o dovršetku operacije ili postavljanju sumnje na multiglandularnu bolest. (15, 16) Većina autora smatra da je pad koncentracije PTH veći od 50% dovoljan kako bi dovršili operaciju. Prema radu Foley i suradnika za isključenje multiglandularne bolesti pad bi morao biti veći od 72%. (17) Autori Khan i suradnici predlažu dodatno mjerenje koncentracije PTH dvadeset minuta nakon vađenja žlijezde u slučaju pada manjeg od 50%, kako bi izbjegli nepotrebnu bilateralnu eksploraciju. (18) U našoj skupini koristili smo mjerenje petnaest minuta nakon vađenja žlijezde, te smo uočili prosječni pad koncentracije PTH za 67,6%. Sve je više radova koji govore u prilog pada koncentracije većeg od 50%, ali s vađenjem krvi deset minuta nakon vađenja žlijezde. (15) Prema Rissu i suradnicima kod više od 70% bolesnika pad PTH veći od 50% događa se već pet minuta nakon vađenja izvora povišenog PTH. (19) Alternativno se može kao kriterij za završetak operacije postaviti i vrijednost PTH <40 pg/mL. (20) Problem predstavljaju bolesnici s inicijalno nižim vrijednostima PTH i Ca kod kojih je potrebno više vremena za pad PTH. (21)
Neki autori predlažu odustajanje od intraoperativnog određivanja PTH kod bolesnika s jasnim nalazima lokalizacijskih pretraga. (22, 23) Drugi naglašavaju da i u ovoj skupini bolesnika imamo do 20% neočekivanih lokalizacija patološki promijenjenih doštitnih žlijezda, te je operaciju potrebno nastaviti daljnjom eksploracijom. (24, 25) U našoj skupini dobili smo slične rezultate: kod jedanaest od 54 bolesnika nakon prvoga intraoperativnog određivanja PTH bila je potrebna daljnja eksploracija i ponovno mjerenje PTH. Bez intaroperativnog određivanja PTH kod jedanaest bolesnika bila bi učinjena nepotrebna opsežnija operacija ili bi imali ostatnu bolest.
Visoku intraoperativnu, a prvoga postoperativnog dana nisku koncentraciju PTH zabilježili smo kod bolesnice s velikim adenomom na neuobičajenoj lokalizaciji. Manipulacija žlijezdom može dovesti do tranzitornog porasta koncentracije i PTH. (26)
Uspjeh operacije definiran je kao normokalcemija šest mjeseci nakon operacije, zbog brojnih čimbenika koji utječu na koncentraciju PTH nakon operacije primarnog hiperparatireoidizma. (27)
Watchel i suradnici u skupini od 2.185 bolesnika dosegli su osjetljivost intraoperativnog PTH u predikciji normokalcemije šest mjeseci nakon operacije 93,7% uz specifičnost 40%. (28) Naše rezultate s obzirom na veličinu skupine možemo smatrati usporedivima.
U našoj skupini bolesnika postigli smo uspješnost operacije usporedivu sa svjetskim centrima, bez zabilježenih komplikacija. (11) Prema nedavno objavljenoj analizi baze podataka u Velikoj Britaniji intraoperativno mjerenje PTH značajno doprinosi postoperativnoj normokalcemiji. (29)
Patohistološku dijagnozu adenoma ili hiperplazije doštitnih žlijezda nije uvijek moguće postaviti temeljem makroskopskih i mikroskopskih osobina odstranjene žlijezde, nego i temeljem podatka o broju zahvaćenih žlijezda. (30) Hiperplaziju je diferencijalno dijagnostički potrebno razlikovati od adenoma, a sigurno možemo postaviti dijagnozu adenoma ako pet godina nakon operacije nije došlo do ponovne bolesti doštitnih žlijezda. (31)
Zaključak
Učinjena retrospektivna analiza naših podataka potvrđuje vrijednost intraoperativnog mjerenja PTH u povećanju uspjeha kirurškog liječenja primarnog hiperparatireoidizma. Uz ograničenja koja sve retrospektivne analize imaju loša je strana primjene intraperativnog mjerenja koncentracije PTH produljenje vremena operacije. Jednoznačni nalazi lokalizacijskih dijagnostičkih metoda povećavaju vjerojatnost pronalaženja patološki promijenjene žlijezde, ali imaju ograničenu vrijednost u skupini bolesnika s multiglandularnom bolesti. Primjenom intraoperativnog mjerenja koncentracije PTH u skupini bolesnika kod kojih je bilo potrebno više od jednog mjerenja postigli smo normalizaciju nalaza i izliječenje primarnog hiperparatireoidizma, što bez primjene ove metode ne bi bilo moguće.
DOPRINOS AUTORA
Koncepcija ili nacrt rada: MPG, PP, BS, LJM, VR
Prikupljanje, analiza i interpretacija podataka: MPG, PP, BS, LJM, VR, MG, SŠP, SL
Pisanje prve verzije rada: MPG
Kritička revizija: MPG, PP, BS, LJM, VR
LITERATURA
<jrn>27. Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, Lee JA, Asa SL, Duh QY, et al. The American Association of Endocrine Surgeons Guidelines for Definitive Management of Primary Hyperparathyroidism. JAMA Surg. 2016;151(10):959–68.PubMedhttps://doi.org/10.1001/jamasurg.2016.2310</jrn>
<jrn>28. Wachtel H, Cerullo I, Bartlett EK, Kelz RR, Karakousis GC, Fraker DL. What Can We Learn from Intraoperative Parathyroid Hormone Levels that Do Not Drop Appropriately? Ann Surg Oncol. 2015;22(6):1781–8.PubMedhttps://doi.org/10.1245/s10434-014-4201-9</jrn>
<jrn>29. Ishii H, Stechman MJ, Watkinson JC, Aspinall S, Kim DS. A Review of Parathyroid Surgery for Primary Hyperparathyroidism from the United Kingdom Registry of Endocrine and Thyroid Surgery (UKRETS). World J Surg. 2021;45(3):782–9.PubMedhttps://doi.org/10.1007/s00268-020-05885-5</jrn>
<jrn>30. Guilmette J, Sadow PM. Parathyroid Pathology. Surg Pathol Clin. 2019;12(4):1007–19.PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.path.2019.08.006</jrn>
<eref>31. Roychowdhury M. Parathyroid gland hyperplasia. PathologyOutlines.com website. Dostupno na: https://www.pathologyoutlines.com/topic/parathyroidpthhyper.html. [Pristupljeno 4. ožujka 2021.]</eref>
Table 1. PTH and Ca values (average and range) before, during and after surgery in 54 patients (55 cases, 1 patient had 2 surgeries)
Table 2. Group comparison according to localization diagnostic methods and number of intraoperative PTH measurements. One patient was operated twice. Chi square test was used for comparison.
Table 3. Intraoperative PTH decrease and eucalcemia šest months after surgery. Numbers represent number of patients. One patient was operated twice.