Uvod: Terapijska izmjena plazme (TPE, prema engl. therapeutic plasma exchange) ili plazmafereza je dugo primjenjivana terapija u liječenju po život opasnih stanja bolesnika s vaskulitisom povezanim s antineutrofilnim citoplazmatskim protutijelima (ANCA, prema engl. anti-neutrophil cytoplasmic antibody; AAV, prema engl. ANCA-associated vasculitis).
Materijali i metode: U ovom prikazu osam bolesnika s AAV-om, od kojih je šest liječenih s TPE-om, opisat ćemo njihove kliničke i histopatološke karakteristike te ishode njihova liječenja.
Rezultati: Različite studije došle su do varijabilnih zaključaka o koristi plazmafereze u liječenju opisanih stanja. Na primjer, studija PEXIVAS nije dokazala da primjena plazmafereze s ciljem brzog smanjenja titra ANCA ima povoljniji učinak u odnosu na oralne glukokortikoide. S druge strane, rezultati studije MEPEX pokazali su da je plazmafereza značajno smanjila rizik od progresije u zatajenje bubrega, iako na malom uzorku. U našem uzorku, šest od osam pacijenata podvrgnuto je plazmaferezi, a uz to je njih petero primalo ciklofosfamid, a troje kombinaciju ciklofosfamida i rituksimaba. Petero bolesnika završilo je na dijalizi, dvoje kasnije i na transplantaciji bubrega, a dvoje je doživjelo smrtni ishod. Iako na malom uzorku, nismo primijetili da je plazmafereza, uz dodatno nadomjesno i farmakološko liječenje, imala povoljniji ishod u odnosu na pacijente kod kojih nije primijenjena.
Zaključak: Plazmafereza je i dalje jedna od glavnih opcija liječenja, što je u skladu sa smjernicama ASFA iz 2021. godine i smjernicama KDIGO iz 2021. godine prema kojima imunosupresivno indukcijsko liječenje i plazmaferezu treba započeti što je prije moguće (u roku od 24 sata) od postavljanja dijagnoze brzonapredujućeg glomerulonefritisa (GN), pogotovo sa zahvaćenošću plućne bazalne membrane i s alveolarnim krvarenjem.
Descriptors ANTI-NEUTROPHIL CYTOPLASMIC ANTIBODY-ASSOCIATED VASCULITIS – complications, therapy; PLASMA EXCHANGE; GLOMERULONEPHRITIS – complications; KIDNEY – pathology; GLUCOCORTICOIDS – therapeutic use; CYCLOPHOSPHAMIDE – therapeutic use; RITUXIMAB – therapeutic use; TREATMENT OUTCOME
Materijali i metode
Analizirali smo osam bolesnika s dijagnozom AAV-a koji su hospitalizirani i liječeni u našem centru između 2011. i 2020. godine. Iz povijesti bolesti prikupili smo sljedeće podatke u trenutku postavljanja dijagnoze: spol, dob, zahvaćenost dišnog sustava u vidu plućnog krvarenja, početni testovi bubrežne funkcije, liječenje TPE-om i hemodijalizom, transplantacija, vrsta primijenjene imunosupresivne terapije, preživljenje, tip AAV-a te patohistološki podatci o bolesti. Prikupljeni klinički, laboratorijski i patohistološki podatci prikazani su u Table 1 i Table 2. Statistički izračuni (srednje vrijednosti, medijani) učinjeni su u programu Microsoft Office Excel.
Rezultati
Period praćenja trajao je od trenutka biopsije i postavljanja dijagnoze do 1. svibnja 2023., dakle prosječno 87,5 mjeseci (42 – 146 mjeseci). Uključeno je šest (75%) žena i dva (25%) muškarca. Medijan životne dobi bolesnika u trenutku biopsije iznosio je 68,5 godina (raspon 53 – 73 godina). Svi bolesnici klinički su se prezentirali brzonapredujućim nefritisom s proteinurijom nefrotskog ranga, od čega njih petero (62,5%) i hemoptizom. Medijan procijenjene glomerularne filtracije (eGFR, prema engl. estimated glomerular filtration rate) iznosio je 19,7 ml/min/1,73m2. Naknadno je kod sedam bolesnika utvrđeno je da se radi o AAV-u sa specifičnošću za mijeloperoksidazu (ANCA MPO, prema engl. ANCA directed against myeloperoxidase) dok je kod jednog bolesnika utvrđen ANCA-negativan AAV.
Uključenim bolesnicima učinjena je biopsija bubrega. Prosječan broj glomerula po biopsiji iznosio je 31,1 (raspon 12 – 66), od čega je u prosjeku 4,1 (19%) bio potpuno vezivno promijenjen. U prosječno 13 glomerula (41,2%) nalazili su se celularni i/ili fibrocelularni polumjeseci s ili bez nekroza, a u prosječno 1,9 glomerula (7,2%) fibrozni polumjeseci i/ili segmentalne skleroze. Prosječno 11,4 glomerula (27,7%) bilo je uredne morfologije. Intersticijska fibroza i tubularna atrofija (IFTA) prosječno su zahvaćale 15,6% parenhima kore bubrega. Prema promjenama na glomerulima, razvrstali smo dijagnosticirane AAV GN u iduće četiri kategorije prema klasifikaciji koju su predložili Berden i suradnici. ( 7) Fokalni AAV GN bio je samo jedan (12,5%), s polumjesecima ih je bilo četiri (50%), miješanih dva (25%), a sklerozirajućih jedan (12,5%). Prema Brixovom bodovanju rizika za razvoj zatajenja bubrega ( 8), koji uključuje eGFR u vrijeme biopsije bubrega, postotak urednih glomerula te postotak IFTA-e, u našem uzorku dva (25%) su bolesnika visokog rizika, četiri (50%) srednjeg, a još dva (25%) niskog rizika.
Liječenje TPE-om provedeno je u šest bolesnika neposredno po postavljanju dijagnoze (učinjeno je pet do sedam izmjena plazme u rasponu 5 – 14 dana). Liječenje hemodijalizom započeto je u pet bolesnika, od čega je četiri uključeno u prvih tjedan dana od postavljanja dijagnoze, a jedan nakon 25 mjeseci. Uz ostalo potporno liječenje, svih osmero bolesnika liječeno je pulsevima ciklofosfamida koji je u tri bole-
snika naknadno zamijenjen rituksimabom. Uspješna transplantacija bubrega provedena je u dva bolesni-
ka. Troje bolesnika je imalo trajnu remisiju. Od komplikacija povezanih s osnovnom bolešću preminula su dva bolesnika (jedan 26 dana nakon postavljanja dijagnoze, a drugi 50 mjeseci kasnije). Jedna bolesnica, u parcijalnoj remisiji, imala je povrat bolesti sedam godina nakon inicijalne te je rebioptirana, a u terapiju joj je nakon patohistološke potvrde povrata bolesti uveden rituksimab, nakon čega je ušla u remisiju. Iako uzorak nije dovoljno velik za donošenje statistički značajnih zaključaka, u ovom uzorku nije uočena razlika u ishodima između pacijenata koji su podvrgnuti plazmaferezi i onih koji nisu.
Rasprava
Različite studije došle su do varijabilnih zaključaka o koristi plazmafereze u liječenju opisanih stanja. Prednost u primjeni plazmafereze daje studija MEPEX, koje je randomizirala 137 pacijenata s AAV-om (52% MPO-ANCA i 43% PR3-ANCA) i serumskim kreatininom >5,8 mg/dl. Učinjeno je sedam izmjena plazme i/ili tri intravenozna pulsa metilprednizolona u dozi od 1 g kao terapija indukcije za remisiju. Izmjena plazme značajno je smanjila rizik od progresije zatajenja bubrega nakon 12 mjeseci (za 20%), ali to nije utjecalo na preživljenje bolesnika. Ovoj studiji za zamjerku se uzima mali broj ispitanika. ( 9) U našem, iako premalom uzorku, nismo primijetili da je plazmafereza, uz dodatno nadomjesno i farmakološko liječenje, utjecala na povoljniji ishod u odnosu na pacijente u kojih nije primijenjena.
Nadalje, studija PEXIVAS provela je ispitivanje bolesnika s AAV-om i oštećenjem bubrega s eGFR <50 ml/min/1,73m2 i/ili zahvaćenošću pluća s difuznim alveolarnim krvarenjem. Nije dokazala značajno povoljan učinak plazmafereze u smislu brzog smanjenja titra ANCA-e. ( 9) Osim toga, u studiji PEXIVAS učinak TPE pridodane imunosupresivnoj terapiji na klinički važne ishode kao što su smrt i ESRD, u usporedbi sa samom imunosupresivnom terapijom u bolesnika s teškim AAV-om, bio je neizvjestan. Učestalost smrti
ili ESRD-a nije bila niža pri kombiniranoj terapiji. ( 3, 5) Nadalje, smanjena doza oralnih glukokortikoida nije bila inferiornija u odnosu na standardne doze s obzirom na rizik od smrti ili ESRD-a i rezultirala je manjim rizikom od ozbiljnih infekcija u prvoj godini liječenja. ( 3)
Van Daalen i suradnici su na temelju navedenih studija proveli međunarodnu validacijsku studiju na novoprikupljenim podatcima te dodatno analizirali nalaze ove validacijske studije u metaanalizi koja je uključivala rezultate prethodno provedenih validacijskih studija. ( 10) Podaci o bolesnicima s histopatološkom dijagnozom ANCA GN-a prikupljeni su iz deset međunarodnih suradničkih ustanova, a prikupljeni bioptički materijal analiziran je u Sveučilišnom medicinskom centru u Leidenu. Određen je histopatološki tip ANCA GN-a, razina rizika i uspoređene vrijednosti eGFR-a u vrijeme biopsije i na kraju praćenja. Rezultati su pokazali da bolesnici sa sklerozirajućim ANCA GN-om imaju nepovoljan ishod, dok je kod bolesnika s ANCA GN-om s polumjesecima ishod povoljan. Nije nađena statistički značajna razlika između miješanog tipa i onoga s polumjesecima. Unatoč tomu što nije bilo razlike prema patohistološkoj slici, i dalje postoje morfološke razlike na temelju kojih su dva navedena tipa specificirana. Također, nađena je značajna razlika u eGFR-u – bolesnicima s ANCA GN-om s polumjesecima eGFR je u vrijeme biopsije bio znatno niži, a s vremenom se vratio na vrijednosti prije pojave ANCA GN-a, slično kao kod miješanog tipa. Prema Brixovoj procjeni rizika, tijekom trogodišnjeg praćenja bubrežna funkcija je ostala očuvana kod 100% bolesnika s niskim rizikom, 96% sa srednjim i 77% s visokim, što je, u usporedbi s osnovnim istraživanjem, puno povoljnije. Našim bolesnicima određeni su histološki tip bolesti i Brixov skor za procjenu rizika, međutim, zbog malog uzorka ne možemo sa sigurnošću usporediti karakteristike s rezultatima ove studije. Štoviše, čak su oba smrtna slučaja u našem uzorku inicijalno bila označena kao srednji rizik prema Brixu.
Na temelju ovih rezultata, American Society for Apheresis (ASFA) ažurirala je svoje smjernice iz 2019. godine gdje je TPE za brzonapredujućeg GN u AAV-u promijenjen iz kategorije I u prvoj liniji u kategoriju II u drugoj liniji liječenja. ( 1, 11) Osim toga, smjernice KDIGO iz 2021. godine preporučuju da se terapija glukokortikoidima i plazmafereza započne što je prije moguće (u roku od 24 sata od postavljanja dijagnoze) i da visoke doze glukokortikoida i plazmaferezu treba započeti prije povratka protutijela ANCA kada se sumnja na bolest. ( 1, 4, 5) Smjernice EULAR iz 2022. godine za indukciju remisije kod životno ugrožavajućih AAV-a preporučuju kombinaciju visokih doza glukokortikoida s rituksimabom ili ciklofosfamidom. Plazmafereza se može razmotriti u pacijenata s brzonapredujućim glomerulonefritisom, a azatioprin i metotreksat moguće su alternative biološkoj terapiji za održavanje remisije kod AAV-a. ( 12) Brza i precizna patohistološka dijagnoza omogućuje pravovremeno i adekvatno liječenje, a posebno je bitna kod ANCA-negativnih AAV-a.
ASFA –
American Society for Apheresis
eGFR –
procijenjena glomerularna filtracija (prema engl. estimated glomerular filtration rate)
DOPRINOS AUTORA
Koncepcija ili nacrt rada: DK, MH, MK
Prikupljanje, analiza i interpretacija podataka: DK, BC
Pisanje prve verzije rada: DK
Kritička revizija: DK, MH, MK
LITERATURA
<jrn>10. van Daalen EE, Wester Trejo MAC, Goceroglu A, Ferrario F, Joh K, Noel LH, et al. Developments in the Histopathological Classification of ANCA-Associated Glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(8):1103–11.PubMedhttps://doi.org/10.2215/CJN.14561119</jrn>
<jrn>11. Connelly-Smith L, Alquist CR, Aqui NA, Hofmann JC, Klingel R, Onwuemene OA, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice - Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Ninth Special Issue. J Clin Apher. 2023;38(2):77–278.PubMedhttps://doi.org/10.1002/jca.22043</jrn>
<jrn>12. Hellmich B, Sanchez-Alamo B, Schirmer JH, Berti A, Blockmans D, Cid M, et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2024;83:30–47.PubMedhttps://doi.org/10.1136/ard-2022-223764</jrn>
Table 1. Klinički podatci / Clinical data
TX – transplantacija bubrega / kidney transplantation; HD – hemodijaliza / hemodialysis; c – ciklofosfamid / cyclophosphamide; r – rituksimab / rituximab
Table 2. Patohistološki podatci / Histopathology data