Enzim kreatin kinaza (CK), u literaturi rjeđe poznat i kao kreatin fosfokinaza (CPK), važan je enzim koji katalizira reverzibilnu reakciju fosforilacije adenozin difosfata čime nastaje adenozin trifosfat, nukleotid bitan u unutarstaničnoj proizvodnji energije. CK je dimerna molekula koja se nalazi pretežno u miokardu, poprečnoprugastom odnosno skeletnome mišićju te u mozgu i plućima. Sastoji se od M i/ili
B-podjedinica1 tako da postoje tri različita izoenzima:
CK-MM, CK-MB i CK-BB. CK-BB ili CK1 specifičan je za tkivo mozga i pluća, CK-MB ili CK2 za miokard, dok je CK-MM ili CK3 specifičan za skeletnu muskulaturu. Kod zdravih osoba izoenzim CK-MM čini gotovo 100% cirkulirajuće kreatin kinaze, dok se izoenzimi MB i BB mogu naći samo pri oštećenju tkiva specifičnih za njih.1,2
Povišenje koncentracije serumskog CK može se očekivati prilikom svake tjelovježbe te namjerne ili nenamjerne traume (npr., intramuskularna injekcija ili udarac).
Povišene koncentracije CK biljeg su oštećenja mišića različitih etiologija.
Uz porast koncentracije CK mogu biti povišeni i drugi enzimi – alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST), aldolaza i laktat dehidrogenaza (LDH).1,2 Vrijednosti navedenih enzima valja pratiti jer njihova koncentracija korelira s aktivnosti upalnih miopatija.
U spektar reumatskih entiteta koji povisuju koncentracije CK ubrojene su bolesti iz skupine idiopatskih upalnih miopatija. One su rijetka, stečena stanja koja zahvaćaju ponajprije skeletne mišiće te imaju složenu i ne sasvim razjašnjenu patofiziološku osnovu. Idiopatske upalne miopatije uključuju tri entiteta – polimiozitis (PM), dermatomiozitis (DM), miozitis s inkluzijskim tjelešcima (engl. Inclusion body myositis – IBM)3–6 (tablica 1.). Prema pojedinim autorima, valja istaknuti postojanje i četvrtog entiteta – nekrotizirajuće autoimunosne miopatije.7
Polimiozitis je upalna bolest mišića koja je karakterizirana zahvaćanjem proksimalne muskulature, klinički se očituje kao slabost mišića, a uvjetovana je upalom na razini mišićnih vlakana. Za razliku od PM-a, dermatomiozitis uz afekciju proksimalnih mišića uključuje i promjene na koži. Tipične kožne promjene koje nalazimo u DM-u jesu heliotropni osip, Gottronove papule i eritematozne eflorescencije trupa.6–9 Miozitis s inkluzijskim tjelešcima (IBM) najrjeđi je oblik upalne miopatije, a karakteriziran je progresivnom slabošću proksimalne i distalne muskulature gornjih i donjih ekstremiteta. Bolest dolazi u dva oblika – nasljednom i sporadičnom, a oba neadekvatno reagiraju na imunosupresivnu terapiju te najčešće liječenje uključuje simptomatske mjere.9–11 Nekrotizirajuća autoimunosna miopatija (NAM) noviji je imunosno posredovan entitet koji uključuje histološku sliku mišićne nekroze bez znatne upalne komponente, a kao entitet obuhvaća do 20% svih upalnih miopatija.7 Patofiziološki mehanizam PM-a i IBM-a posredovan je limfocitima T (CD8+), dok je DM mikroangiopatija posredovana komplementom.3
Povišene vrijednosti CK mogu se detektirati i u različitim drugim stanjima.
Statinska miopatija čest je uzrok povišenja vrijednosti CK. Statini (lijekovi koji svoje djelovanje ostvaruju blokiranjem enzima 3-hidroksi, 3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktaze) mogu izazvati statinsku miopatiju u do 10% bolesnika koji uzimaju te lijekove.13 Infektivne bolesti, najčešće virusi, no i različite bakterije i gljive mogu povisiti koncentraciju CK u serumu. Tkivne parazitoze mogu dovesti do pojave miopatija, a najčešći uzročnici jesu Trichinella spiralis (trihineloza), Taenia solium (cisticerkoza) i Toxoplasma gondii (toksoplazmoza). Liječenje uključuje primjenu antimikrobnih lijekova.14 Endokrinološki uzrokovane miopatije nastaju zbog bolesti štitnjače, nadbubrežnih i paratiroidnih žlijezda.12 Amiloidna miopatija rijetko je stanje koje se često ne dijagnosticira jer se bioptati mišića rutinski ne boje Kongo-crvenilom. Klinički se uglavnom prezentira nespecifično, a najčešće je riječ o slabosti proksimalnih mišićnih skupina uz laboratorijski povišene koncentracije CK.15
Mialgija/mialgije, pa čak i miozitis mogu biti naznaka paraneoplastičkog sindroma te se preporučuje probir bolesnika na neoplazme ako za to postoji klinička indikacija.16
Koncentracije serumskog CK bit će povišene i u lizosomskim bolestima nakupljanja. Pompeova bolest ili bolest nakupljanja glikogena tipa 2 prva je opisana bolest nakupljanja. Manifestira se kao dječji ili klasični oblik koji se prezentira hipertrofičnom kardiomiopatijom; neklasični dječji, adolescentni i adultni oblik u kojima miokard nije zahvaćen. Koncentracija CK u većini će slučajeva u svim formama bolesti biti povišena iako katkad može biti i u referentnim vrijednostima kod adultnog tipa bolesti.17
Liječenje upalnih idiopatskih miopatija uključuje ponajprije primjenu glukokortikoida kao zlatnoga terapijskog standarda.18 Daljnja strategija liječenja ovisi o učinkovitosti glukokortikoida te se primjenjuju imunosupresivni lijekovi (metotreksat, azatioprin, ciklosporin A, ciklofosfamid i sl.), intravenski imunoglobulini, a u novije vrijeme i biološki lijekovi (blokatori TNF-alfa, rituksimab).19–22 U liječenju miopatija nezaobilazne su i nefarmakološke mjere liječenja (osobito ciljana fizikalna terapija jačanja mišića i sl.).23
Materijal i metode
U polikliničkoj ambulanti Zavoda za kliničku imunologiju i reumatologiju Klinike za unutarnje bolesti Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Kliničkoga bolničkog centra Zagreb, u razdoblju od 2 godine (2011. i 2012.) retrogradno su analizirani podaci prikupljeni od 23 bolesnika koji su upućeni zbog povišenih vrijednosti CK. Svim bolesnicima prethodno je isključena jasna kardiogena etiologija povišenog CK na temelju kliničke slike te kardiološkog pregleda koji je uključivao EKG i u nekim slučajevima ergometriju.
Rezultati
Retrogradno su tijekom dvije promatrane godine analizirani podaci za ukupno 23 bolesnika, od kojih su 16 bile žene, a 7 muškarci. Prosječna dob bolesnika iznosila je 53,43 godine (raspon 31 – 78 godina) (slika 1.). Svim bolesnicima učinjena je standardna laboratorijska obrada koja je uključila određivanje koncentracije CK. Najniža koncentracija CK prilikom prvog pregleda u reumatološkoj ambulanti bila je 193 U/l, a najviša 16.373 U/l (normalne koncentracije CK iznose < 177 U/l za muškarce i < 153 U/l za žene) (slika 2.). Svim bolesnicima učinjena je elektromioneurografija (EMNG). Do konačne dijagnoze pokušalo se doći neinvazivnim metodama, no u većini slučajeva ipak se pristupilo i invazivnom zahvatu. Biopsija mišića učinjena je u 18/23 bolesnika (78,26%). Mjesto biopsije poprečnoprugastog mišića izabrano je prema kliničkoj slici, tj. prema mišiću gornjeg ili donjeg ekstremiteta koji je bio najviše zahvaćen (najčešće se radilo o deltoidnome mišiću ili kvadricepsu natkoljenice). Nalaz EMNG-a također je pomagao prilikom odluke o mjestu uzimanja uzorka mišića, no uz napomenu da sama biopsija nije rađena netom nakon EMNG-a da bi se izbjegla moguća mehanička oštećenja mišića.
Upalna bolest mišića verificirana je u 13/23 (56,52%) bolesnika, od čega je u 10/13 (76,92%) postavljena dijagnoza polimiozitisa, a u 3/13 (23,08%) dermatomiozitisa. Nije utvrđen nijedan IBM (slika 3.). Nalaz biopsije mišića učinjene u 11/13 (84,61%) bolesnika s upalnom mišićnom bolešću pokazao je upalni infiltrat karakterističan za miozitis, odnosno upalnu miopatiju. U jednog bolesnika s polimiozitisom i jednog s dermatomiozitisom nije učinjena biopsija mišića, nego je dijagnoza postavljena na temelju ostalih neinvazivnih kriterija.
Od preostalih 10/23 (43,48%) bolesnika u trojice je postavljena dijagnoza definirane bolesti koja nije bila upalna idiopatska miopatija. U jednog je biopsijom potvrđena mitohondrijska miopatija, a u drugog je postavljena dijagnoza distrofične miotonije tipa 2 uz patohistološki nalaz poremećaja oksidativne enzimske aktivnosti. U trećeg bolesnika s dijagnozom sistemske skleroze biopsijom nije utvrđen upalni miopatski uzorak, već nakupljanje mitohondrija koje može biti fiziološka varijanta, ali je opisana i u bolesnika sa sistemskom sklerozom. U 7 bolesnika nije dokazana mišićna bolest – u prilog takvom zaključku govori i normalan nalaz biopsije mišića učinjen u 4 slučaja (biopsija je ipak učinjena zbog kliničke slike).
U skupini od ukupno 13 bolesnika s upalnom mišićnom bolešću bilo je 10 žena i 3 muškarca. Prosječna dob prilikom prvog pregleda bila je 53,43 godine (raspon 31 – 78 godina). Svim muškarcima u ovoj skupini postavljena je dijagnoza polimiozitisa. U 4 bolesnika s polimiozitisom utvrđeno je preklapanje s autoimunosnim bolestima ograničenima na jedan organ: Hashimotovim tiroiditisom u tri bolesnika i primarnom bilijarnom cirozom u jednog bolesnika. U jednog bolesnika s dermatomiozitisom otkriven je karcinom bubrega, a u dva bolesnika s polimiozitisom u anamnezi je bio poznat podatak o neoplazmi: karcinomu bukalne sluznice u jednog i kroničnoj B-limfocitnoj leukemiji u druge bolesnice.
Skupina bolesnika s upalnim miopatijama i ostali bolesnici imali su slične kliničke karakteristike bez značajne statističke razlike. Kliničke karakteristike uključivale su proksimalnu mišićnu slabost, mialgije, artralgije, atrofiju mišića, disfagiju, gastroezofagealnu refluksnu bolest, opće konstitucijske simptome (gubitak tjelesne težine, febrilitet), EMNG uzorak, laboratorijske nalaze – C-reaktivni protein (CRP) i sedimentaciju eritrocita (SE). Između dvije skupine analiziranih bolesnika atrofija mišićajedini je nekožni klinički znak prema kojemu su se bolesnici razlikovali, no statistički neznačajno, s napomenom da je riječ o nedovoljno specifičnoj pojavi karakterističnoj za različite mišićne bolesti (slika 4.).
Farmakološko liječenje upalnih mišićnih bolesti provedeno je u svih bolesnika osim u jednog s polimiozitisom u kojeg je došlo do spontane normalizacije tegoba i vrijednosti CK. Svih 12 liječenih bolesnika primalo je glukokortikoide (GK), 4/12 su uz GK dodatno liječena azatioprinom te po 2/12 dodatno metotreksatom, antimalarikom i intravenskim imunoglobulinima. Kombinacijom više od dva lijeka liječena su 2/12 bolesnika, i to kombinirano glukokortikoidom, metotreksatom i intravenskim imunoglobulinima, a uz navedeno je u jednog bolesnika uveden i antimalarik (slika 5.).
Rasprava
Jasno definirane upalne idiopatske miopatije ubrajaju se u rijetke bolesti s incidencijom od 1,16 do 19 na milijun na godinu i prevalencijom od 2,4 do 33,8/100.000 stanovnika.24 Za razliku od toga mialgije (najčešće polimialgije uz poliartralgije) učestali su simptom u općoj populaciji te se mogu javiti u brojnim patološkim stanjima različite etiologije – infektivne, upalne, mehaničke, neoplastičke i sl. Subjektivni osjećaj boli u mišićima svakako treba objektivizirati odgovarajućom laboratorijskom pretragom, a to je u ovome slučaju CK.
Prednosti određivanja koncentracije serumskog CK svakako su dostupnost ove rutinske pretrage, pouzdanost, nezahtjevnost i jeftinoća.
Povišena koncentracija serumskog CK učestali je razlog upućivanja bolesnika na daljnju obradu u reumatološku ambulantu, u prvom redu radi pravodobnog prepoznavanja upalnih miopatija te što ranijeg početka liječenja diferentnim lijekovima. Obrada zbog sumnje na upalnu miopatiju iziskuje pristup bolesniku u sklopu multidisciplinarnog okruženja nekliničkih i kliničkih specijalizacija.
S obzirom na to da su mialgije nespecifični simptomi, u rutinskoj laboratorijskoj obradi ne odredi se CK, ali se detektiraju povišene koncentracije AST-a i ALT-a. Nerijetko se zbog toga algoritam obrade usmjeri u krivi smjer, tj. prema mogućem oštećenju jetre (algoritam obrade „jetrene lezije“), što često dovodi do odgode ispravne dijagnoze.
Od presudnih invazivnih dijagnostičkih postupaka preporučuju se EMNG i biopsija mišića. EMNG služi u prvom redu za isključenje bolesti motornog neurona. Iako pretraga nije dovoljno specifična niti osjetljiva za sigurno isključivanje miopatije, miopatski uzorak na gornjim i/ili donjim ekstremitetima bitan je za postavljanje dijagnoze.
U većini slučajeva preporučuje se biopsija klinički zahvaćenog mišića gornjih ili donjih ekstremiteta, tzv. „slijepa“ biopsija. Odabir mjesta biopsije prema nalazu EMNG-a povećava mogućnost dobivanja uzorka prikladnog za analizu, jer nalaz katkad može biti histološki uredan s obzirom na to da je miozitis često karakteriziran segmentalnim lezijama mišića. Vrlo je bitno da bioptat bude prikladan i da sadržava dovoljno velik uzorak mišića te po mogućnosti i kože iznad mišića (ako sumnjamo na DM) za analizu. Uzorak valja pohraniti u fiziološku otopinu (nikako formalin) te što prije pripremiti za patohistološku analizu. U posljednje vrijeme sve veću ulogu u dijagnostičkom algoritmu imaju ultrazvuk, doplerski signal i magnetska rezonancija jer ne samo da mogu detektirati područja promijenjenih mišićnih skupina i omogućiti tzv. „ciljanu“ biopsiju već mogu pokazati i stupanj upalne aktivnosti te, prema nekim autorima, i razlikovati različite tipove upalnih miopatija (PM i DM).25,26 Ove metode još nisu rutinske metode obrade bolesnika sa sumnjom na upalne miopatije.
Ako postoji sumnja na malignu hipertermiju, preporučuje se učiniti biopsiju mišića popraćenu izvođenjem kontrakturnog testa (bioptat se in vitro izlaže agonistima rijanodinskih receptora, odnosno kofeinu i halotanu). Navedeni test nije u rutinskoj uporabi. No, katkad unatoč svoj obradi naposljetku se ili ne utvrdi uzrok ili se nađe da je riječ o benignom uzroku koji ne iziskuje daljnju obradu, terapiju i sl.27
Kada govorimo o povišenim koncentracijama CK bez dokazane bolesti mišića u podlozi, tada treba spomenuti entitet pod imenom hiperCKemija. Riječ je o stanju stalno povišene koncentracije CK kod inače asimptomatskog bolesnika.27 Kod ovih bolesnika biopsije mišića uglavnom nemaju dijagnostičke vrijednosti. Ako se i postavi određena dijagnoza, uglavnom je riječ o stanjima za koja nema odgovarajuće terapije kao što su neurološke bolesti (distrofija) ili metabolička miopatija benignog tijeka i ishoda. U dijagnostičkom pristupu ovakvim bolesnicima prvo treba utvrditi na individualnoj razini (dob, spol, rasa, konstitucija) jesu li uopće koncentracije CK klinički značajne – dogovorno se koncentracije 1,5 puta više od gornje granice i više smatraju patološkima. U ovim slučajevima treba učiniti kontrolu CK nakon što se bolesniku preporuči izbjegavanje fizičke aktivnosti tijekom 3 dana, a treba uzeti u obzir i eventualnu intramuskularnu aplikaciju terapije uoči vađenja krvi. Nadalje, treba isključiti ostale uzroke koji mogu dovesti do povišenja koncentracije CK (metabolički, endokrinološki, medikamentni – statini i sl.). Ako nije utvrđena jasna dijagnoza u pozadini povišenih koncentracija CK, onda takvog bolesnika svakako treba redovito pratiti, klinički i laboratorijski.
Sve veću važnost u obradi bolesnika sa sumnjom na upalnu idiopatsku miopatiju imaju protutijela specifična za miozitis (engl. Myositis-specific antibodies – MSA) i protutijela povezana s miozitisom (engl. Myositis-associated antibodies – MAA). Protutijela za sada nisu u rutinskoj laboratorijskoj uporabi, a pomažu u definiranju specifičnih kliničkih podentiteta te su povezana s kliničkom slikom, tijekom i prognozom bolesti.28–30 Preliminarna i sporadična iskustva u našoj ustanovi opravdavaju primjenu protutijela.
Zaključak
Povišene koncentracije serumskog CK učestali su razlog upućivanja bolesnika u reumatološku ambulantu, ponajprije zbog sumnje na upalnu miopatiju. Diferencijalna dijagnoza povišenih koncentracija CK uključuje i raznovrsna druga stanja koja se ne ubrajaju u skupinu upalnih miopatija. Detaljna reumatološko-internistička obrada i timski rad kliničara (reumatolog, internist, fizijatar, neurolog, patolog, specijalist fizikalne medicine) i nekliničara (laboratorijsko osoblje) potrebni su radi ranog postavljanja točne dijagnoze i ispravnog što ranijeg liječenja. Odgađanjem liječenja upalnih idiopatskih miopatija nepovratno se gubi mišićna masa i funkcija samih mišića.
