Adenokarcinom dvanaesnika izrazito je rijetka bolest i zaslužan je za samo oko 1,3% gastrointestinalnih tumora odnosno oko 0,2% svih malignih tumora u čovjeka. (1) Tanko crijevo općenito je rijetko sijelo malignih tumora, što se objašnjava bržim prolaskom crijevnog sadržaja, kraćim djelovanjem karcinogena iz hrane na crijevnu sluznicu, tekućom konzistencijom crijevnog sadržaja i manjom količinom bakterija u crijevu. (2) Incidencija adenokarcinoma tankog crijeva u općoj populaciji, prema jednoj je velikoj studiji, 3,7/1.000.000. (3) Najčešći maligni tumori tankog crijeva jesu karcinoid (44%) i adenokarcinom (33%). Rjeđe se mogu naći stromalni karcinomi (17%) te limfomi (8%). (4) Nešto više od polovine adenokarcinoma tankog crijeva nalazi se u duodenumu, i to većina u njegovu drugom segmentu, do oko 7 cm od Vaterove papile, što potiče rasprave o karcinogenosti pankreatično-bilijarnih sokova. (5) Bolesti koje povisuju rizik od nastanka ovoga rijetkog malignoma jesu obiteljska adenomatozna polipoza, nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom, Peutz-Jeghersov sindrom, Crohnova bolest i celijakija. (6–9)
Celijakija je kronična autoimunosna bolest uzrokovana preosjetljivošću crijevne sluznice na gluten te je povezana s povišenim rizikom od nastanka ponajprije limfoma tankog crijeva, ali i adenokarcinoma. Malignom kod pacijenata s celijakijom pojavljuje se u nešto ranijoj dobi nego kod opće populacije, a rizik se povisuje kod pacijenata koji se ne pridržavaju bezglutenske dijete. (10) Simptomi adenokarcinoma duodenuma nespecifični su (bol u trbuhu, mučnina, gubitak težine, anemija) pa je, nažalost, u većine bolesnika u trenutku dijagnosticiranja bolest već u uznapredovalom stadiju (stadij III. i IV. u 58% bolesnika). (11) Jedino potencijalno uspješno liječenje jest kirurška resekcija. Kod operabilnih karcinoma prvog i drugog segmenta duodenuma kirurško je liječenje jasno – cefalična pankreatikoduodenektomija. Kada je riječ o operabilnim karcinomima 3. i 4. segmenta duodenuma, treba reći da još nije dokazana prednost s obzirom na dulje preživljenje kod pacijenata s radikalnom operacijom kao što je pankreatikoduodenenktomija u odnosu prema pacijentima sa segmentalnom resekcijom dvanaesnika. (12–14)
Prikaz bolesnika
Prikazujemo 43-godišnjeg muškarca koji je primljen u našu bolnicu zbog intenzivnog povraćanja i do 30 puta na dan unatrag nekoliko dana, gubitka težine od oko 20 kg unatrag godinu dana uz nalaz blaže anemije (hemoglobin 110 g/L). Pacijentu je još u djetinjstvu dijagnosticirana celijakija. U 18. godini prekinuo je s bezglutenskom dijetom te je, budući da nije imao većih tegoba, nastavio s normalnom prehranom. Iz anamneze se doznalo da pacijent nije pušio, alkohol je konzumirao prigodno, a obiteljska mu anamneza nije bila opterećena karcinomom. Godinu dana prije prijma u našu bolnicu zbog simptoma dispepsije obavio je gastroskopiju u privatnoj ustanovi. Uzeta je biopsija s hiperemične sluznice antruma želudca koja je upozorila na infekciju bakterijom Helicobacter Pylori i kroničan gastritis bez znakova displazije. Endoskopski prikazana sluznica dvanaesnika bila je uredna, a biopsija nije uzeta jer pacijent liječnika nije obavijestio o povijesti celijakije. Nakon provedene propisane trojne terapije za infekciju s H. Pylori subjektivno je došlo do ublažavanja simptoma dispepsije.
Tijekom hospitalizacije u našoj je bolnici učinjena standardna gastroduodenoskopija do drugog segmenta duodenuma kojom se, osim znakova kroničnoga gastritisa, nisu našle druge patološke bolesti. Nalaz naknadno uzete biopsije antruma želudca bio je benigan, ali uz perzistiranje infekcije s H. Pylori. Rendgenskom obradom (RDG) s peroralno apliciranim kontrastom nađeni su izrazito dilatirani želudac te 1. i 2. segment duodenuma uz filiforman prolaz kontrasta kroz mjesto opstrukcije na horizontalnom dijelu duodenuma (Figure 1). Višeslojna kompjutorizirana tomografija (engl. Multislice computed tomography – MSCT) abdomena upozorila je na tumor dvanaesnika, veličine oko 3,7 cm, smješten ispod gornjih mezenterijskih žila (Figure 2 iFigure 3.. S obzirom na prijašnju neuspješnu endoskopsku vizualizaciju tumora, učinjena je enteroskopija kojom je u trećem segmentu duodenuma nađena opstruktivna tvorba s koje je uzet bioptat. Patohistološka dijagnostika (PHD) upozorila je na adenokarcinom (Figure 4). Eksplorativnom je laparotomijom nađen tumor dvanaesnika smješten ispod gornjih mezenterijskih žila i lijevo od njih. Mezenterijske žile nisu bile zahvaćene tumorom. Nađena su i 4 povećana limfna čvora mezenterija proksimalnog jejunuma i ascendentnog mezokolona bez drugih znakova rasadnica (metastaza). S obzirom na operabilan nalaz učinjena je klasična cefalična duodenopankreatektomija (Whippleova operacija), uz uklanjanje i navedenih udaljenih limfnih čvorova (Figure 5 iFigure 6). Pacijent je zahvat dobro podnio. Poslijeoperacijski je oporavak, osim prolaznoga dvodnevnog febriliteta, protekao uredno pa je pacijent 11. poslijeoperacijskog dana otpušten iz bolnice u dobrom općem stanju. Patohistološki nalaz potvrdio je da se radi o adenokarcinomu duodenuma koji je dopirao do gušterače, ali ju nije infiltrirao (T3N2M1). U 2 od 4 uklonjena udaljena limfna čvora nađeni su dijelovi metastatskog tumora. Također, opširnijom analizom sluznice dvanaesnika nađene su znatno izražena atrofija crijevnih resica, tipična za neliječenu celijakiju, i povišena koncentracija intraepitelnih limfocita. Poslijeoperacijski, još tijekom hospitalizacije, serološkim su testiranjem nađene znatno povišene vrijednosti protutijela na tkivnu transglutaminazu (tTg) (47 U/mL). Konzultirali smo gastroenterologa koji je pacijentu indicirao bezglutensku dijetu i educirao ga o bolesti. Nakon otpusta iz bolnice pacijent se javio onkologu koji je indicirao i proveo adjuvantnu kemoterapiju. U okviru onkološkog praćenja određene su vrijednosti tumorskih markera (CEA, CA 19-9, CA 125) dva i šest mjeseci poslije operacije, a koje su bile u granicama referentnih vrijednosti. Dva mjeseca poslije operacije obavljena je kolonoskopija čiji je nalaz, osim pronalaska ponekog divertikula sigmoidnog kolona, bio uredan. Šest mjeseci nakon operacije učinjen je MSCT abdomena koji je bio bez znakova recidiva tumora ili znakova rasadnica (metastaza). Na kontrolnome kirurškom pregledu 6 mjeseci poslije zahvata pacijent je bio u dobrom općem stanju. Uz pridržavanje bezglutenske dijete i redovite kontrole gastroenterologa pacijent nije imao simptome celijakije, a kontrolne vrijednosti tTg-a u krvi bile su u referentnim vrijednostima.
Rasprava
Najnovija istraživanja upućuju na to da je incidencija celijakije u porastu te se smatra da od ove bolesti boluje oko 1% opće populacije. (15) Sumnja na bolest postavlja se na temelju kliničke slike koja obuhvaća simptome kao što su proljev, napuhnutost, bol u trbuhu, malapsorpcija te zaostajanje u rastu kod djece. Nakon postavljene sumnje serološkim testiranjem krvi te biopsijom sluznice dvanaesnika bolest se i potvrđuje. Povišene vrijednosti protutijela na tkivnu transglutaminazu (anti-tTg) i endomizijskih (EMA) IgA-protutitijela visoko su specifične za celijačnu bolest, što usmjerava daljnju obradu k biopsiji sluznice dvanaesnika radi konačne potvrde bolesti. Histološkom analizom sluznice drugog segmenta duodenuma analiziraju se tipični znakovi celijakije kao što su atrofija crijevnih resica i povećan broj endoepitelnih limfocita te se na osnovi tih podataka procjenjuje i težina bolesti.
Na povezanost celijakije i adenokarcinoma tankog crijeva prvi je upozorio engleski liječnik Simon Kenwright još 1972. godine objavivši prikaz 30-godišnjeg pacijenta kojemu je dijagnosticirana celijakija. Pacijent se nije pridržavao preporučene bezglutenske dijete te mu je 5 godina poslije verificiran adenokarcinom početnog jejunuma tijekom hitnoga kirurškog zahvata zbog ileusa. (16)
Prvu veću seriju pacijenata s adenokarcinomom tankog crijeva u populaciji koja boluje od celijakije prikazao je Swinson sa suradnicima 1983. godine u Engleskoj. (17) U svojoj velikoj studiji, koja je analizirala 235 pacijenata s celijakijom u kojih se razvila maligna bolest, našao je 19 pacijenata s adenokarcinomom tankog crijeva te je relativan rizik od razvoja adenokarcinoma tankog crijeva u pacijenata s celijakijom procijenio na 82,6, što je bilo približno jednako riziku od razvoja adenokarcinoma debelog crijeva u općoj populaciji. Iako je jasno dokazao povišen rizik od razvoja adenokarcinoma tankog crijeva u pacijenata s celijakijom, možda je ova studija taj rizik u nekoj mjeri ipak precijenila budući da su analizirani podatci samo onih pacijenata u kojih se već razvila neka maligna bolest te s obzirom na činjenicu da se većina ispitanika iz 70-ih godina 20. stoljeća nije pridržavala bezglutenske dijete.
Na nešto realnije stanje danas upućuje velika metaanaliza iz 2015. godine koju je proveo Han sa suradnicima. (18) Oni su analizirali 79.000 pacijenata s celijakijom u 17 različitih studija provedenih u razdoblju od 1989. do 2015. godine te izračunali omjer izgleda za razvoj adenokarcinoma tankog crijeva kod pacijenata s celijakijom od 14,41 (95%-tni CI 5,53 – 37,60).
Patogeneza razvoja adenokarcinoma kod pacijenata s celijakijom nije sasvim jasna, ali najvažnijim se čimbenicima smatraju: kronična upala, povećana propusnost kancerogenih faktora, malapsorpcija zaštitnih faktora poput vitamina i narušen imunosni sustav. (19,20)
Zbog histološke sličnosti adenokarcinoma tankog crijeva i onoga debelog crijeva, poznata sekvencija adenom – karcinom koju viđamo kod debelog crijeva vjerojatno je razvojni put i kod karcinoma tankog crijeva premda takvu tezu ne možemo sa sigurnošću potvrditi s obzirom na rijetkost bolesti i činjenicu da je dosad objavljeno samo nekoliko prikaza bolesnika koji opisuju nalaz adenoma u pacijenata s celijakijom. (21,22)
Iako se većina istraživanja o adenokarcinomima tankog crijeva u pacijenata s celijakijom bazira na malenom broju bolesnika prikazanih u obliku pojedinačnih slučajeva, proučavanje literature ipak jasno upućuje na to da se bolest javlja uglavnom kod pacijenata koji se nisu pridržavali preporučene bezglutenske dijete ili u pacijenata s neotkrivenom celijakijom do trenutka dijagnoze adenokarcinoma. Tako ističemo istraživanje Caioa i suradnika, objavljeno 2019. godine, koje je jedna od najvećih studija provedenih u okviru jedne institucije. Oni su, naime, retrospektivno analizirali 770 pacijenata koji su zbog celijakije obrađivani u njihovoj bolnici u Bologni između 1995. i 2015. godine, a među njima je pronađeno i analizirano 5 pacijenata s adenokarcinomom tankog crijeva. (23) Prosječna dob oboljelih bila je 41,3 godine. Četiri su pacijenta imala tumor lociran u jejunumu, a samo jedan u drugom segmentu dvanaesnika. Kod 3 od 5 pacijenata celijakija je otkrivena istodobno s adenokarcinomom tankog crijeva, jedan se pacijent 30 godina nije pridržavao bezglutenske dijete unatoč celijakiji otkrivenoj na vrijeme i preporučenoj dijeti, a kod jednoga je, unatoč pridržavanju bezglutenske dijete od trenutka dijagnoze celijakije (2 godine prije dijagnoze adenokarcinoma), perzistirao histološki nalaz sluznice duodenuma koji upućuje na aktivnu celijakiju (slab odgovor bolesti na bezglutensku dijetu). Svih 5 pacijenata u trenutku otkrivanja adenokarcinoma tankog crijeva imalo je povišene vrijednosti protutijela na tTg i EMA u krvi, a nalaz biopsije sluznice dvanaesnika pokazivao je znakove uznapredovale celijakije (4 pacijenta sa suptotalnom atrofijom crijevnih resica – stupanj 3. C prema Marsh-Oberhüberovoj klasifikaciji, 1 pacijent sa stupnjem oštećenja 3. A prema Marsh-Oberhüberovoj klasifikaciji). Zanimljivo je da su samo dva pacijenta imala klasične simptome celijakije, dok je njih troje imalo nespecifične simptome u obliku sideropenične anemije, konstipacije ili neredovitih menstruacija.
Ova je studija jasno upozorila na problem neadekvatne prevencije adenokarcinoma tankog crijeva u pacijenata s celijakijom. Iako danas postoje brojne pretrage za evaluaciju tankog crijeva i eventualno rano otkrivanje karcinoma, kao što su enteroskopija dvostrukim balonom (engl. Double balloon enteroscopy – DBE), enteroskopija videokapsulom (engl. Video capsule endoscopy – VCE), enterografija magnetskom rezonancijom (MR enterografija), MSCT s peroralnim kontrastom, pozitronska emisijska tomografija – CT (PET-CT) te ultrazvuk tankog crijeva, ipak se ne uočava smanjenje incidencije adenokarcinoma tankog crijeva ni poboljšanje prognoze u pacijenata s tom bolesti. (24) Smisao prevencije adenokarcinoma tankog crijeva bilo bi otkrivanje bolesti u fazi adenoma slično kao što se to već desetljećima prilično uspješno provodi kod tumora debelog crijeva. Nažalost, praksa je pokazala da to nije moguće. Razlog tomu vjerojatno jesu činjenice da se najprikladnija pretraga za rano otkrivanje adenoma tankog crijeva, poput enteroskopije dvostrukim balonom, obavlja samo u visokospecijaliziranim centrima, iziskuje veliku vještinu liječnika, a malen se broj gastroenterologa bavi time zbog čega je trenutačno nerealno očekivati da se u svih pacijenata s celijakijom ova pretraga provodi redovito. S druge strane, manje invazivne pretrage poput enteroskopije videokapsulom, MR enterografije, MSCT-a ili ultrazvuka tankog crijeva nisu toliko specifične za otkrivanje adenoma, a neke od njih i relativno su skupe, što zasigurno smanjuje njihovu pristupačnost.
Do danas, nažalost, ne postoje jasne međunarodne smjernice za rano otkrivanje adenokarcinoma tankog crijeva u pacijenata s celijakijom, kao ni kod opće populacije. (25) Ipak, uzimajući u obzir dosadašnje spoznaje o ovoj temi koje idu u prilog činjenici da se adenokarcinom tankog crijeva kod pacijenata s celijakijom uglavnom javlja u onih s neadekvatno liječenom ili neliječenom celijakijom, većina se stručnjaka slaže da je za prevenciju adenokarcinoma tankog crijeva ključno izdvojiti pacijente s povišenim rizikom od nastanka te bolesti i prikladno ih obraditi prije navedenim specifičnim dijagnostičkim pretragama. U takve rizične skupine među pacijentima oboljelima od celijakije spadaju: svi novootkriveni pacijenti s celijakijom stariji od 45 godina, oni s prije dijagnosticiranom celijakijom koji se dugo nisu pridržavali preporučene bezglutenske dijete, pacijenti sa simptomima „crijevnog alarma“ (mučnina, povraćanje, gubitak težine, pozitivan test na okultno krvarenje), oni s atipičnom kliničkom slikom celijakije (sideropenična anemija, konstipacija, bol u trbuhu) te pacijenti kod kojih unatoč pridržavanju bezglutenske dijete perzistira aktivna bolest potvrđena pozitivnim serološkim testovima na protutijela (tTg i EMA) i histološkim nalazom sluznice dvanaesnika. Valja naglasiti da se i svi ostali pacijenti s celijačnom bolesti koji ne spadaju u navedene posebno rizične skupine moraju redovito kontrolirati u skladu s jasnim međunarodnim smjernicama koje je, među ostalima, izdalo i Europsko društvo za istraživanje celijakije (engl. European Society for the Study of Coeliac Disease). Posljednje izdane smjernice iz 2019. godine sažeto su prikazane naTable 1. (26)
U našeg se pacijenta adenokarcinom tankog crijeva razvio zbog dugogodišnjeg nepridržavanja preporučene bezglutenske dijete. Slučaj je dobar primjer „zamke“ u koju mogu upasti pacijenti kod kojih nakon puberteta unatoč nepridržavanju dijete tipični simptomi celijakije oslabe ili nestanu, što ih uvjeri da su ozdravili i ohrabri za daljnje nepridržavanje dijete. (21) Prvi simptomi bolesti u našeg pacijenta bili su posljedica razvoja okluzije duodenuma. Većina karcinoma duodenuma smještena je u periampularnoj regiji ili na njegovu silaznom kraku. U takvim slučajevima zbog blizine Vaterove ampule, odnosno distalnog dijela koledohusa, relativno brzo u tijeku bolesti dolazi do pojave prvih simptoma u obliku opstruktivnog ikterusa koji pacijenta dovedu liječniku. Kod našeg pacijenta karcinom dvanaesnika pojavio se na izrazito rijetkoj lokaciji, horizontalnom (trećem) segmentu duodenuma. Tumori tog segmenta nisu vidljivi tijekom standardne gastroduodenoskopije. Zbog veće udaljenosti od Vaterove ampule prvi specifičniji simptomi pojavili su se tek kada je došlo do opstrukcije dvanaesnika, što je, nažalost, već znak uznapredovalog stadija bolesti.
Zaključak
Adenokarcinom dvanaesnika, iako rijetka, kobna je komplikacija celijakije. Danas svjedočimo neprihvatljivo malenom postotku rano otkrivenih adenokarcinoma tankog crijeva kod pacijenata s celijakijom. Želimo naglasiti važnost redovitoga kliničkog praćenja bolesnika s celijakijom, njihova educiranja o dijeti te niskog praga za indiciranje dodatnih endoskopskih ili slikovnih pretraga pri promjeni kliničkog stanja ili slabom odgovoru na primijenjeno liječenje.