S obzirom na zabilježene slučajeve invazivne pneumokokne bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti uznapredovala stadija, Upravni odbor Hrvatskog društva za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju (HDNDT) Hrvatskoga liječničkog zbora donio je u svibnju 2017. godine odluku o izradi Smjernica za prevenciju pneumokoknih bolesti cijepljenjem u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti. Budući da je u Klinici za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ u Zagrebu tijekom protekloga petogodišnjeg razdoblja načinjena Baza oboljelih od invazivne pneumokokne bolesti (IPB) u kojoj je 5,95% bolesnika imalo i kroničnu bubrežnu bolest, a jedan bolesnik nadomještao je bubrežnu funkciju transplantatom, to je potrebu donošenja Smjernica dodatno aktualiziralo. Osim nefrologa, u izradu Smjernica uključeni su infektolozi i epidemiolozi. Smjernice se temelje na relevantnoj medicinskoj literaturi: smjernicama Europskog društva za kliničku mikrobiologiju i zarazne bolesti i Svjetskog udruženja za zarazne bolesti i imunosne poremećaje te na Programu imunizacije, seroprofilakse i kemoprofilakse za posebne skupine stanovništva Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo (Nacionalni program 2 – Program imunizacije, seroprofilakse i kemoprofilakse za posebne skupine stanovništva i pojedince pod povišenim rizikom od tuberkuloze, hepatitisa A i B, bjesnoće, žute groznice, kolere, trbušnog tifusa, tetanusa, malarije, streptokokne bolesti, hemofilusa influence – invazivne bolesti, meningokokne bolesti, infekcije HPV-om u 2017. godini Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske). Izrada ovih Smjernica nije bila financijski potpomognuta.
Streptococcus pneumoniae (pneumokok) inkapsulirana je gram-pozitivna bakterija koja uzrokuje širok spektar bolesti u ljudi. U mikroskopskom razmazu ima oblik diplokoka, a obavijen je polisaharidnom kapsulom koja je najvažniji čimbenik virulencije. Prema kapsularnom antigenu, razlikujemo više od 90 serotipova pneumokoka koji imaju različitu virulenciju, prevalenciju i antimikrobnu osjetljivost. (1) U odrasloj populaciji najvirulentniji su tipovi: 1, 3, 4, 6B, 7F, 9V, 11A, 14, 15C, 19A i 19F. (2) Pneumokok u ljudi uzrokuje dvije skupine bolesti: neinvazivne (sluznične) i invazivne. Način prijenosa pretežno je inhalacijski (kapljični) ili per continuitatem iz nazofarinksa. Naime, pneumokok kolonizira nazofarinks u 4 – 45% opće odrasle populacije, a kolonizacija nazofarinksa preduvjet je za mukoznu infekciju, osobito kada je respiratorni epitel promijenjen i oštećen prethodnom virusnom bolešću. (3)
Neinvazivne pneumokokne bolesti (sinusitis, otitis i nebakteriemijska pneumonija) pet su puta češće od invazivnih (bakteriemijska pneumonija, meningitis i sepsa) koje nastaju prodorom pneumokoka kroz sluznicu dišnog sustava u krvotok. (4)
Pneumokok je važan bakterijski čimbenik u nastanku upale pluća (izvanbolničke, ali i bolničke), vodećeg uzroka morbiditeta i mortaliteta u svijetu; oko 20% smrtonosnih infekcija donjega respiratornog trakta uzrokovano je pneumokokom. (5–7) Smrtnost bolesnika sa pneumokoknim meningitisom, bakteriemijom/sepsom kreće se od 23 do 25%. (5) Na rizik od invazivne pneumokokne bolesti (IPB) i pneumokokne upale pluća utječu čimbenici povezani s domaćinom i okolišni čimbenici (Table 1).
* HIV = virus humane imunodeficijencije / human immunodeficiency virus
** COPD = chronic obstructive pulmonary disease
Uznapredovala dob (> 65 godina) neovisni je čimbenik rizika od pneumokokne upale pluća, a komorbiditeti poput kronične opstruktivne plućne bolesti, kardiovaskularne bolesti, jetrene bolesti, kronične bubrežne bolesti te šećerne bolesti znatno dodatno povisuju rizik od pobola. Stopa hospitalizacije bolesnika s izvanbolničkom upalom pluća u zemljama EU-a i SAD-a iznosi od 30 do 60%, a u starijih od 60 godina rizik od smrti jest 10%. (15–17)
Mogućnosti prevencije pneumokoknih bolesti
Pneumokokna upala pluća i IPB mogu se spriječiti cijepljenjem, koje je vrlo učinkovita javnozdravstvena strategija jer može smanjiti pobol, a time i sniziti troškove liječenja pneumokokne bolesti. (18, 19)
U SAD-u je 2010. godine u kalendar cijepljenja (dječja dob) uvedeno 13-valentno konjugirano pneumokokno cjepivo (engl. 13-valent pneumococcal conjugate vaccine – PCV13), a zatim i 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo (engl. 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine – PPSV23) koje ima antigene 12 serotipova sadržanih u PCV13 uz još 11 drugih serotipova pneumokoka. Uvođenje cijepljenja protiv pneumokoka rezultiralo je i padom incidencije rezistentnih serotipova pneumokoka, vjerojatno zato što je cijepljenje dovelo do pada cirkulacije rezistentnih serotipova sadržanih u cjepivu. (9, 20)
Istraživanje provedeno u Klinici za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ u Zagrebu (2) pokazalo je da su u populaciji koja nije bila cijepljena protiv pneumokoka incidencija i smrtnost od IPB-a znatne. Tijekom ispitivanoga četverogodišnjeg razdoblja (2010. – 2013.) hospitalizirano je 130 bolesnika s dokazanim IPB-om od kojih je sepsu imalo njih 8,4%, meningitis 33,1%, a bakteriemijsku pneumoniju 58,5% bolesnika. Ukupna smrtnost od IPB-a iznosila je 16,9%, u bolesnika s meningitisom 13,9%, sa pneumonijom 17,1%, a u onih sa sepsom 27,3%. Smrtnost bolesnika u dobi ≥ 75 godina iznosila je 29,4%, a onih u dobi ≥ 85 godina čak 75%. S obzirom na to da su među kliničkim izolatima dokazanima u bolesnika dominirali serotipovi sadržani u cjepivima PCV13 (82,1%) i PPSV23 (94%), (2) jasno je da bi cijepljenje odrasle populacije protiv pneumokoka pridonijelo sniženju stopa morbiditeta i mortaliteta od IPB-a i u Hrvatskoj.
U Republici Hrvatskoj dostupne su dvije vrste pneumokoknog cjepiva koje se mogu primijeniti za odrasle. (21) Karakteristike i razlike pneumokoknih cjepiva navedene su na Table 2 A i Table 2 B{ label needed for table-wrap[@id='t2__B'] }.
PCV = pneumokokno konjugirano cjepivo / pneumococcal conjugate vaccine = 13-valentno konjugirano cjepivo = PCV13
PPSV = pneumokokno polisaharidno cjepivo / pneumococcal polysaccharide vaccine = 23-valentno polisaharidno cjepivo = PPSV23
{ label needed for table-wrap[@id='t2__B'] }
PPSV = pneumokokno polisaharidno cjepivo / pneumococcal polysaccharide vaccine = 23-valentno polisaharidno cjepivo = PPSV23
PCV = pneumokokno konjugirano cjepivo / pneumococcal conjugate vaccine = 13-valentno konjugirano cjepivo = PCV13
Na Table 3 navedena je shema cijepljenja odraslih protiv pneumokoknih bolesti u Hrvatskoj, a temelji se na Smjernicama za primjenu pneumokoknih cjepiva u kliničkoj praksi koje su izradili:
PPSV = pneumokokno polisaharidno cjepivo / pneumococcal polysaccharide vaccine = 23-valentno polisaharidno cjepivo = PPSV23
PCV = pneumokokno konjugirano cjepivo / pneumococcal conjugate vaccine = 13-valentno konjugirano cjepivo = PCV13
*Bolesnici s asplenijom ili bolešću srpastih stanica; bolesnici s primarnim imunodeficijencijskim poremećajima; bolesnici s infekcijom HIV-om; bolesnici sa solidnim ili hematološkim tumorima; bolesnici podvrgnuti presađivanju hematopoetskih matičnih stanica; kandidati za presađivanje solidnih organa i primatelji takvih organa; terminalna faza srčane, bubrežne, jetrene ili plućne bolesti; bolesnici s kroničnom upalnom bolešću koji primaju imunosupresivnu terapiju; kandidati za ugradnju umjetne pužnice. / Patients with asplenia or sickle cell disease; patients with primary immunodeficiency disorders; patients with HIV infection; patients with solid or hematological tumors; patients who undergo transplantation of hematopoietic stem cells; candidates for the transfer of solid organs and recipients of such organs; terminal phase of cardiac, renal, liver or pulmonary diseases; patients with chronic inflammatory disease receiving immunosuppressive therapy; and candidates for artificial insemination.
Skupina za ispitivanje cjepiva Europskog društva za kliničku mikrobiologiju i zarazne bolesti (ESCMID Vaccine Study Group – EVASG),
Europsko društvo za gerijatrijsku medicinu (European Geriatric Medicine Society – EUGMS),
Svjetsko udruženje za zarazne bolesti i imunosne poremećaje (World Association for Infectious Diseases and Immunological Disorders – WAidid).
Na međunarodne smjernice referira se i Program Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo iz 2016. godine o provođenju aktivne imunizacije radi prevencije pneumokoknih bolesti u visokorizičnih bolesnika. Cijepljenje protiv pneumokoknih bolesti nije obvezatno (na teret HZZO-a, distribucija preko HZJZ-a). (23)
Na temelju dosadašnjih spoznaja, literaturnih podataka i Programa Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo iz 2016. godine o provođenju aktivne imunizacije radi prevencije pneumokoknih bolesti u visokorizičnih bolesnika i osoba starijih od 65 godina možemo zaključiti:
Rizik od pneumokokne pneumonije i IPB-a povišen je u djece mlađe od 5 godina i odraslih starijih od 65 godina, u odraslih osoba s kroničnom plućnom bolesti, u onih sa srčanom, jetrenom i bubrežnom bolesti te pri stanjima imunodeficijencije (1A). (9, 10, 12, 13, 22, 23)
Okolišni faktori poput virusne infekcije (npr., gripe) mogu povisiti rizik od razvoja IPB-a ili pneumokokne pneumonije (1A). (10, 23)
Cijepljenjem odraslih protiv pneumokoknih bolesti smanjuje se pobol od IPB-a i pneumokokne pneumonije. Učinkovitost cjepiva nešto je manja u osoba starijih od 65 godina te u imunokompromitiranih bolesnika (1B). (22–25)
U imunokompromitiranih bolesnika, kao i kod osoba starijih od 65 godina cijepljenje protiv pneumokoknih bolesti polisaharidnim cjepivom PPSV23 manje je učinkovito pri smanjenju pobola od IPB-a, a nema sigurnih dokaza o uspješnosti sprječavanja pneumokokne pneumonije (1B). (26–28)
Cijepljenjem protiv pneumokoknih bolesti osoba starijih od 65 godina konjugiranim cjepivom PCV13 postiže se bolja zaštita nego kad se rabi polisaharidno cjepivo PPSV23, jer dolazi do smanjivanja kolonizacije pneumokokom u gornjim dišnim putovima i smanjivanja pobola ne samo od IPB-a nego i od pneumokokne pneumonije (1B). (29)
Ove se tvrdnje temelje na razinama i stupnjevima dokaza utvrđenima u smjernicama KDIGO (engl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes) (Table 4 i Table 5). (30)
Prevencija pneumokoknih bolesti u kroničnih bubrežnih bolesnika
HDNDT preporučuje provesti cijepljenje u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti: (23)
koji su kandidati za transplantacijsko liječenje ili su transplantirani (cijepljenje provesti prije transplantacije ili 2 – 6 mjeseci nakon nje),
koji nadomještaju bubrežnu funkciju hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom,
koji su u završnom (V.) stadiju bubrežne bolesti i liječe se konzervativno,
koji su u stadijima I. – V. kronične bubrežne bolesti i imaju jedan ili više komorbiditeta (kronična plućna bolest, kronična srčanožilna bolest, kronična uznapredovala jetrena bolest, šećerna bolest),
koji su u stadijima I. – V. kronične bubrežne bolesti s primarnim imunodeficijencijama,
koji su u stadijima I. – V. kronične bubrežne bolesti i inficirani su virusom HIV-a,
koji su u stadijima I. – V. kronične bubrežne bolesti i splenektomirani su (cijepljenje provesti prije splenektomije ili 2 mjeseca nakon nje),
koji su u stadijima I. – V. kronične bubrežne bolesti sa solidnim ili hematološkim tumorima (cijepljenje provesti 3 mjeseca nakon završetka kemoterapije),
koji su u stadijima I. – V. kronične bubrežne bolesti s kroničnom upalnom bolešću i primaju imunosupresivnu terapiju.
Plan i provedba cijepljenja protiv pneumokoknih bolesti u kroničnih bubrežnih bolesnika
13-valentno konjugirano pneumokokno cjepivo (PCV13) primjenjuje se jednokratno, intramuskularno (R Prevenar 13, Pfizer).
23-valentno polisaharidno cjepivo (PPSV23) primjenjuje se intramuskularno ili supkutano jedanput u 5 godina, ali za starije od 65 godina u trenutku prvog cijepljenja primjenjuje se jednokratno (R Pneumo 23, Pneumovax 23, Merck Sharp & Dohme Corp).
Opće kontraindikacije za cijepljenje jesu akutne bolesti, febrilna stanja, preosjetljivost na komponente cjepiva.
Potrebno je provjeriti je li bolesnik dosad cijepljen i kojom vrstom cjepiva (anamneza, lokalna epidemiološka služba, liječnici obiteljske medicine).
Ako bolesnik nije prije cijepljen, preporučuje se prvo primijeniti 13-valentno konjugirano pneumokokno cjepivo (PCV13) u jednoj dozi, intramuskularno, a zatim, nakon 6 mjeseci do godinu dana primijenite 23-valentno polisaharidno cjepivo (PPSV23) u jednoj dozi, intramuskularno ili supkutano (docjepljivanje cjepivom PPSV23 ponovite za 5 godina u mlađih od 65 godina).
Ako je bolesnik prije cijepljen 13-valentnim konjugiranim pneumokoknim cjepivom (PCV13), nakon 6 mjeseci do godinu dana primijenite 23-valentno polisaharidno cjepivo (PPSV23) u jednoj dozi, intramuskularno ili supkutano (docjepljivanje cjepivom PPSV23 ponovite za 5 godina u mlađih od 65 godina).
Ako je bolesnik prije cijepljen 23-valentnim polisaharidnim cjepivom (PPSV23), potrebno je nakon godinu dana primijeniti 13-valentno konjugirano pneumokokno cjepivo (PCV13) u jednoj dozi, intramuskularno (docjepljivanje cjepivom PPSV23 ponovite za 5 godina nakon prve primjene u mlađih od 65 godina).
Zaključak
Iako se cijepljenje smatra jednom od najdjelotvornijih i najisplativijih javnih zdravstvenih mjera koje se mogu poduzeti, stopa cijepljenja odraslih osoba ne zadovoljava. Prevencija pneumokoknih bolesti u odraslih osoba s kroničnim komorbiditetima i u starijih od 65 godina bez obzira na komorbiditete snižava stope pobola, hospitalizacija i smrtnosti, kao i zdravstvene troškove, a poboljšava kvalitetu života. Kronična bubrežna bolest vrlo je često praćena komorbiditetima, osobito u predzavršnom i završnom stadiju, kada se bubrežna bolest nadomješta transplantatom ili dijalizom. Cjepiva PCV13 i PPSV23 klinički su učinkovita, dobro su podnošljiva i mogu se rabiti za individualnu zaštitu odraslih osoba od pneumokokne pneumonije i IPB-a.
