hrcak mascot   Srce   HID

Pismo uredniku
https://doi.org/10.26800/LV-141-11-12-48

Novel anticoagulant drugs in obese patients

Dražen Pulanić ; Odjel za hemostazu i trombozu te benigne bolesti krvotvornog sustava, Zavod za hematologiju, Klinika za unutarnje bolesti Kliničkoga bolničkog centra Zagreb i Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Referentni centar Ministarstva zdravstva Republike Hr

Puni tekst: hrvatski, pdf (204 KB) str. 370-372 preuzimanja: 58* citiraj
APA 6th Edition
Pulanić, D. (2019). Novi antikoagulantni lijekovi u adipoznih bolesnika. Liječnički vjesnik, 141 (11-12), 370-372. https://doi.org/10.26800/LV-141-11-12-48
MLA 8th Edition
Pulanić, Dražen. "Novi antikoagulantni lijekovi u adipoznih bolesnika." Liječnički vjesnik, vol. 141, br. 11-12, 2019, str. 370-372. https://doi.org/10.26800/LV-141-11-12-48. Citirano 03.12.2020.
Chicago 17th Edition
Pulanić, Dražen. "Novi antikoagulantni lijekovi u adipoznih bolesnika." Liječnički vjesnik 141, br. 11-12 (2019): 370-372. https://doi.org/10.26800/LV-141-11-12-48
Harvard
Pulanić, D. (2019). 'Novi antikoagulantni lijekovi u adipoznih bolesnika', Liječnički vjesnik, 141(11-12), str. 370-372. https://doi.org/10.26800/LV-141-11-12-48
Vancouver
Pulanić D. Novi antikoagulantni lijekovi u adipoznih bolesnika. Liječnički vjesnik [Internet]. 2019 [pristupljeno 03.12.2020.];141(11-12):370-372. https://doi.org/10.26800/LV-141-11-12-48
IEEE
D. Pulanić, "Novi antikoagulantni lijekovi u adipoznih bolesnika", Liječnički vjesnik, vol.141, br. 11-12, str. 370-372, 2019. [Online]. https://doi.org/10.26800/LV-141-11-12-48

Rad u XML formatu

Hrčak ID: 232896

URI
https://hrcak.srce.hr/232896

▼ Article Information


Poštovani gospodine glavni uredniče!

Posljednjih godina traje uzbudljivo i posebno zanimljivo razdoblje u području koagulacijske medicine jer postaju dostupni novi oralni antikoagulansi (NOAK), lijekovi koji su znatno unaprijedili izbor i mogućnosti antikoagulantnog liječenja i profilakse. Unatoč tomu, o nekim se pitanjima kod tih novih lijekova, poput uporabe i doziranja NOAK-a u adipoznih i ekstremno adipoznih osoba, i dalje raspravlja u medicinskoj javnosti. Debljina je među najvećim zdravstvenim problemima današnjice i u svijetu i u Hrvatskoj. Stoga se nadam da će ovaj kratki osvrt biti zanimljiv Vašim čitateljima.

Novi oralni antikoagulansi nazivaju se i direktni antikoagulantni lijekovi jer djeluju izravno (ciljano) na jedan faktor koagulacije. Dijele se u dvije skupine prema mehanizmu djelovanja: 1) izravni inhibitori faktora IIa (trombina) (dabigatran) te 2) izravni inhibitori faktora Xa (rivaroksaban, apiksaban, edoksaban i betriksaban). Prikladniji su za uporabu u odnosu prema antagonistima vitamina K zbog fiksnog doziranja i izostanka potrebe za rutinskim praćenjem koagulograma, učinkoviti su i imaju brz nastup djelovanja, manje interakcija s hranom i drugim lijekovima te manju incidenciju intrakranijalnog krvarenja. (1)

Debljina u odraslih osoba definirana je, prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, indeksom tjelesne mase (ITM) od 30 kg/m2 ili višim. Riječ je o komorbidnom stanju koje je među najvećim javnozdravstvenim problemima i izazovima današnjeg društva s porastom prevalencije diljem svijeta. Primjerice, u Sjedinjenim Američkim Državama prevalencija adipoznih osoba jest 34,9% (78,6 milijuna), a ekstremno adipoznih (definiranih prema ITM-u > 40 kg/m2) 6,4%. (2) U Europi više od 40% odraslih ima prekomjernu tjelesnu težinu (definiranu prema ITM-u od 25 do 29,9 kg/m2), a njih oko 20% adipozno je. (3) U Hrvatskoj je adipozno 20,37% odraslog stanovništva, što našu zemlju svrstava u gornju trećinu prevalencija adipoznih odraslih osoba među razvijenim zemljama. (4) Poznato je da je debljina povezana s hipertenzijom, dijabetesom, metaboličkim sindromom, fibrilacijom atrija, venskim tromboembolijama, koronarnom bolesti, zatajenjem srca, ishemijskim moždanim udarom, rakom i drugim bolestima. (5) Valja naglasiti da je debljina stečeno hiperkoagulabilno stanje i bitan čimbenik rizika i od arterijske tromboze i od venske tromboembolije. (6) Primjerice, adipozne osobe imaju povišenu koncentraciju faktora VII, povišenu razinu trombina i kompleksa trombin-antitrombina, povišenu razinu tkivnog faktora, oslabljenu fibrinolizu te pojačano aktivirane trombocite. (6) Također, debljina se povezuje s rezistencijom na antitrombocitnu terapiju. (6) Dakle, osobe prekomjerne tjelesne težine i adipozne osobe česte su u kliničkoj praksi i mnogima će biti potrebna antikoagulantna profilaksa ili terapija.

Jedna od atraktivnosti primjene NOAK-a u odnosu prema antagonistima vitamina K jest fiksno doziranje te se ne navodi potreba modifikacije doze NOAK-a u osoba prekomjerne tjelesne težine i u adipoznih. Međutim, volumen distribucije lijeka teorijski može biti povećan s povećanjem tjelesne težine ili ITM-a, dovodeći do mogućega relativnog hipodoziranja lijeka. Farmakokinetičke i farmakodinamičke studije pokazale su da je sveukupni učinak ITM-a na NOAK-e malen, ali mjerljiv, (711) upozoravajući na reduciranu izloženost lijeku, nižu vršnu koncentraciju lijeka i njegov kraći poluživot u osoba veće tjelesne težine. (12) Adipozni bolesnici (ITM ≥ 30 kg/m2) nisu bili isključeni iz kliničkih studija faze III NOAK-a, no njihov udio i klasifikacija razlikovali su se između pojedinih kliničkih istraživanja i u studijama prevencije moždanog udara pri fibrilaciji atrija i u studijama venskih tromboembolija. Primjerice, 40% ispitanika u studiji ARISTOTLE i njih 35% u ENGAGE-AF-u imali su ITM ≥ 30 kg/m2, 10% ispitanika u studiji RE-LY imalo je ITM ≥ 36 kg/m2, u ROCKET-AF-u 37% ispitanika imalo je ITM ≥ 30 kg/m2, u AMPLIFY-ju bilo je 13% ispitanika s ITM-om > 35 kg/m2, dok su studije EINSTEIN DVT i PE te HOKUSAI imale 14% ispitanika s tjelesnom težinom > 100 kg. (1221)

Analiza podskupina adipoznih bolesnika u velikim studijama faze III NOAK-a, kao i objavljene metaanalize upućuju na to da je primjena NOAK-a sigurna i učinkovita i u adipoznih bolesnika. (12, 22, 23) Di Minno i suradnici objavili su metaanalizu procjene utjecaja tjelesne težine na sigurnost i učinkovitost NOAK-a u usporedbi s antagonistima vitamina K u bolesnika liječenih zbog akutne venske tromboembolije. (23) U tu metaanalizu uključeno je šest randomiziranih kontroliranih kliničkih studija s ukupno 27.023 bolesnika. Autori zaključuju da su učinkovitost i sigurnost NOAK-a usporedive s onima antagonista vitamina K u različitim težinskim kategorijama te da su NOAK-i učinkovita i sigurna terapijska opcija čak i u bolesnika s ekstremima u tjelesnoj težini. Ipak, autori se u zaključku ograđuju da je potrebno više studija koje bi specifično uključivale takve populacije bolesnika kako bi se potvrdio rezultat njihove metaanalize. (23)

Proietti je sa suradnicima objavio sustavni pregledni rad s metaanalizom uporabe NOAK-a u bolesnika s fibrilacijom atrija s obzirom na ITM bolesnika. (22) Verificiran je „paradoks debljine“ (engl. obesity paradox) pri čemu su bolesnici prekomjerne tjelesne težine i adipozni bolesnici imali nižu stopu moždanog udara/sustavnog embolijskog događaja i nižu stopu smrtnog ishoda (kardiovaskularne etiologije i druge etiologije) u odnosu prema drugim težinskim skupinama, posebno u randomiziranim kontroliranim istraživanjima. (22)

Zanimljiv je i rad Luise Tittl i suradnika koji je ispitivao utjecaj ITM-a na kliničke ishode bolesnika liječenih NOAK-ima izvan kliničkih kontroliranih studija, prospektivno prikupljajući podatke iz neinterventnog registra Dresden NOAC Registry. (11) U tom radu iz „realnog života“ uključena su 3432 bolesnika, od kojih je 61,3% primalo rivaroksaban, 20% apiksaban, 10,1% dabigatran, a 8,6% edoksaban. Analiza je pokazala da je s porastom ITM-a udio bolesnika koji su primali standardnu dozu NOAK-a (naspram reduciranoj dozi) porastao sa 64,7% (pothranjeni) na 78,9% (adipozni). Iako adipozni bolesnici imaju više kardiovaskularnih rizičnih čimbenika negoli bolesnici normalne tjelesne težine, kardiovaskularni ishodi, velika krvarenja i mortalitet svih uzroka bili su najmanji u bolesnika prekomjerne tjelesne težine i u adipoznih, upozoravajući i u tom radu na „paradoks debljine“. (11)

Mogu li se stoga NOAK-i primjenjivati u baš svih adipoznih osoba i u kolikoj dozi? Smjernice Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH) za uporabu NOAK-a u adipoznih osoba navode ovo: (12)

  • preporučuje se (engl. recommend) standardno doziranje NOAK-a u bolesnika s ITM-om ≤ 40 kg/m2 i tjelesnom težinom ≤ 120 kg za liječenje i prevenciju venske tromboembolije te za prevenciju ishemijskoga moždanog udara i sustavne arterijske embolije pri nevalvularnoj fibrilaciji atrija;

  • sugerira se (engl. suggest) ne rabiti NOAK-e u bolesnika s ITM-om > 40 kg/m2 ili s tjelesnom težinom > 120 kg;

  • rabe li se NOAK-i u bolesnika s ITM-om > 40 kg/m2 ili s tjelesnom težinom > 120 kg, sugerira se (engl. suggest) laboratorijska provjera vršne i najniže razine pojedinog lijeka (anti-FXa za rivaroksaban, apiksaban i edoksaban; ekarinsko vrijeme ili razrijeđeno trombinsko vrijeme s odgovarajućim kalibriranjem za dabigatran ili mjerenje razine lijeka masenom spektometrijom za bilo koji od NOAK-a); ako te razine budu u očekivanom rasponu, nastavak primjene NOAK-a čini se opravdanim; pokažu li specifična testiranja razinu lijeka nižu od očekivana raspona, smjernice ISTH-a preporučuju promjenu u antagonist vitamina K prije negoli prilagodbu doze NOAK-a. (12)

Tijekom nedavno održanoga velikog, međunarodnog XXVII. kongresa ISTH-a pitanje uporabe NOAK-a u osoba prekomjerne težine i adipoznih osoba bilo je tema više posterskih i usmenih prezentacija, (24) stoga je riječ o temi koja je i dalje posve aktualna. Valja očekivati nove studije, uz daljnji razvoj i dostupnost laboratorijskih metoda praćenja razine NOAK-a, što može pomoći pri specifičnim situacijama kao što su u adipoznih i posebno ekstremno adipoznih bolesnika koji trebaju primati antikoagulantne lijekove.

LITERATURA

1 

Vodanović M, Pulanić D, Boban A, Zadro R, Zupančić Šalek Z, Nemet D. Novi antikoagulantni lijekovi – mehanizam djelovanja, indikacije, antidoti. Bilten Krohema. 2016;8(1):19–23.

2 

Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalence of childhood and adult obesity in the United States, 2011-2012. JAMA. 2014;311:806–14. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.2014.732 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24570244

3 

Berghöfer A, Pischon T, Reinhold T, Apovian CM, Sharma AM, Willich SN. Obesity prevalence from a European perspective: a systematic review. BMC Public Health. 2008;8:200. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1471-2458-8-200 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18533989

4 

Musić Milanović S. Demografske, bihevioralne i socioekonomske odrednice debljine u odraslih u Hrvatskoj. Doktorska disertacija. Zagreb; Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu; 2010.

5 

Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet. 2005;366(9492):1197–209. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67483-1 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16198769

6 

Samad F, Ruf W. Inflammation, obesity, and thrombosis. Blood. 2013;122(20):3415–22. DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2013-05-427708 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24092932

7 

Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al. RE-LY Investigators. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY trial (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol. 2014;63(4):321–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.07.104 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24076487

8 

Upreti VV, Wang J, Barrett YC, et al. Effect of extremes of body weight on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of apixaban in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;76(6):908–16. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/bcp.12114 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23488672

9 

Yin OQ, Tetsuya K, Miller R. Edoxaban population pharmacokinetics and exposure-response analysis in patients with non-valvular atrial fibrillation. Eur J Clin Pharmacol. 2014;70(11):1339–51. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00228-014-1736-4 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25168620

10 

Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M, Mueck W. Body weight has limited influence on the safety, tolerability, pharmacokinetics, or pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in healthy subjects. J Clin Pharmacol. 2007;47(2):218–26. DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270006296058 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17244773

11 

Tittl L, Endig S, Marten S, Reitter A, Beyer-Westendorf I, Beyer-Westendorf J. Impact of BMI on clinical outcomes of NOAC therapy in daily care – Results of the prospective Dresden NOAC Registry (NCT01588119). Int J Cardiol. 2018;262:85–91. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.03.060 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29622509

12 

Martin K, Beyer-Westendorf J, Davidson BL, Huisman MV, Sandset PM, Moll S. Use of the direct oral anticoagulants in obese patients: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2016;14(6):1308–13. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/jth.13323 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27299806

13 

Sandhu RK, Ezekowitz J, Andersson U, et al. The ‘obesity paradox’ in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) trial. Eur Heart J. 2016;37(38):2869–78. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehw124 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27071819

14 

Boriani G, Ruff CT, Kuder JF, et al. Relationship between body mass index and outcomes in 21,028 patients with atrial fibrillation treated with edoxaban or warfarin in ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Eur Heart J 2016;37 (Supl. sažetaka):1199.

15 

Ezekowitz ME, Parise H, Connolly SJ, et al. The use of dabigatran according to body mass index: the RE-LY experience. Eur Heart J 2014;35 (Supl. sažetaka):1111.

16 

Balla SR, Cyr DD, Lokhnygina Y, et al. Relation of risk of stroke in patients with atrial fibrillation to body mass index (from patients treated with rivaroxaban and warfarin in the rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation trial). Am J Cardiol. 2017;119(12):1989–96. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2017.03.028 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28477860

17 

Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799–808. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1302507 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23808982

18 

Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499–510. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1007903 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21128814

19 

Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. EINSTEIN–PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366(14):1287–97. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1113572 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22449293

20 

Büller HR, Décousus H, Grosso MA, et al. Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(15):1406–15. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1306638 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23991658

21 

Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342–52. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0906598 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19966341

22 

Proietti M, Guiducci E, Cheli P, Lip GY. Is there an obesity paradox for outcomes in atrial fibrillation? A systematic review and meta-analysis of non-vitamin K antagonist oral anticoagulant trials. Stroke. 2017;48(4):857–66. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.015984 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28265017

23 

Di Minno MND, Lupoli R, Di Minno A, Ambrosino P, Scalera A, Dentali F. Effect of body weight on efficacy and safety of direct oral anticoagulants in the treatment of patients with acute venous thromboembolism: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Med. 2015;47:61–8. DOI: http://dx.doi.org/10.3109/07853890.2014.982064 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25665582

24 

ISTH. Sažetci radova s XXVII. kongresa Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu; 2019 Srp 6–10. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3 Supl. 1:1–228.


This display is generated from NISO JATS XML with jats-html.xsl. The XSLT engine is libxslt.

[hrvatski]

Posjeta: 134 *