Glaukom je kronična očna bolest koja podrazumijeva skupinu kliničkih entiteta različite etiologije, a zajedničko im je progresivno odumiranje živčanih vlakana mrežnice i vidnog živca. S tim su povezani odgovarajuće propadanje vidnog polja i posljedično narušavanje vidne funkcije. Glaukom je jedan od vodećih uzroka sljepoće u svijetu. (1) Smatra se da je povišen očni tlak glavni čimbenik rizika od razvoja bolesti. (2)
Pigmentni disperzijski sindrom (PDS) kliničko je anatomski entitet koji se odnosi na nalaz raspršenog pigmenta šarenice u predjelu prednjeg segmenta oka. (3) Karakterističan vertikalni rožnični pigment prvi je opisao Krukenberg davne 1900. godine. (4) Smatrao je da se radi o kongenitalnoj anomaliji uzrokovanoj adhezijom pupilarne membrane na rožnicu tijekom rane embriogeneze. Međutim, s vremenom se stanje definiralo kao trijas kliničkih znakova koji uključuje pigmentne depozite na endotelu rožnice (Krukenbergovo vreteno), radijalnu transiluminaciju srednje periferije šarenice i hiperpigmentaciju trabekularne mreže. (5) Akumulacija pigmenta također se može naći na površini šarenice i leće, u trabekularnoj mreži i na Schwalbeovoj liniji. PDS može biti izoliran klinički entitet, no zbog opstrukcije trabekularne mreže može biti povezan i s povišenim očnim tlakom. (5) U literaturi se navodi da između 25 i 50% pacijenata s pigmentnim disperzijskim sindromom ima rizik od razvoja okularne hipertenzije. (6)
Pigmentni glaukom (PG) oblik je sekundarnoga glaukoma otvorenog kuta, povezan s PDS-om u kojem dolazi do progresivnog odumiranja vidnog živca. Prevalencija je oko 1,5% svih glaukoma. (7,9) Bolest se češće javlja u muškoj populaciji, tipično u trećem ili četvrtom desetljeću. (7,8) Češća je u bijele rase, a kao rizični čimbenik navodi se kratkovidnost. (7) Rizik od razvoja PG-a iz PDS-a procjenjuje se na 10% u 5 godina i 15% u 15 godina. (10) Većina pacijenata s PG-om nema simptome. Međutim, neki se pacijenti mogu javljati zbog prolaznog povišenja očnog tlaka, glavobolje i epizode zamagljena vida ili vidne senzacije u obliku haloa, osobito nakon tjelesne aktivnosti. Vrijednosti očnog tlaka visoke su i teže fluktuacijama. (9) Pretpostavlja se da se sa starenjem vrijednosti očnog tlaka ipak snižavaju. (7,9) Campbell je 70-ih godina prošlog stoljeća iznio hipotezu o vjerojatnom patogenetskom mehanizmu nastanka bolesti. (3) Smatrao je da je ključna morfologija prednjeg segmenta oka koja se odnosi na nešto veći korijen šarenice, položen više posteriorno s insercijom u cilijarno tijelo. Obrnuti pupilarni blok naziv je kojim se opisuje takva konkavna anatomska varijacija korijena šarenice. (3) Zbog toga dolazi do trljanja pigmentnog sloja šarenice o lećne zonule i oslobađanja pigmenta melanina koji se nakuplja u strukturama cijeloga prednjeg segmenta oka te, nošen očnom vodicom prema odvodnom sustavu oka, dovodi do opstrukcije trabekularne mreže, a time i do povišenja očnog tlaka. (7) Nadalje, pokazalo se da tijekom treptaja dolazi do pomaka male količine očne vodice iz stražnje očne sobice u prednju, što rezultira povišenjem tlaka u prednjoj očnoj sobici. (11) Gradijent tlaka dovodi do stražnjeg uvijanja šarenice i povećanja iridolentikularnog kontakta. (11) Istraživanja na mikroskopskoj razini pokazala su da u razvoju bolesti sudjeluju i same endotelne stanice trabekularne mreže koje fagocitiraju pigmentne granule, što dovodi do apoptoze stanica. (12) Takve prepunjene stanice uklanjaju makrofagi. Gubitak normalne arhitekture i funkcije trabekularne mreže dovodi do opstrukcije odvodnje očne vodice te povišenja očnog tlaka. (12) Postoje spoznaje i o određenoj genskoj predispoziciji za nastanak bolesti, poduprte pojavom bolesti među nekim od krvnih rođaka, a moglo bi se raditi o autosomno-dominantnom nasljeđivanju s inkompletnom penetracijom. (13)
Topička primjena lijekova za snižavanje očnog tlaka obično je prva linija liječenja svih oblika glaukoma otvorenog kuta, pa tako i pigmentnoga glaukoma. (2) Alternativa topičkim lijekovima uključuje metode liječenja laserom kao što su argonska i selektivna laserska trabekuloplastika te periferna laserska iridotomija. (14) U obzir dolazi i liječenje kirurškom metodom trabekulektomije. (8) Kurwa je prvi, 1984. godine, opisao primjenu PLI-ja u bolesnika s PG-om. (15) No metoda je ušla u širu primjenu tek nakon što su Karickhoff i suradnici 1992. godine predstavili svoj rad u kojem su dokazali promjenu morfologije šarenice poslije tretmana laserom i povoljno djelovanje na tijek bolesti. (16)
Ciljevi našeg istraživanja bili su ispitivanje učinka PLI-ja na morfološke karakteristike prednjeg segmenta oka u ispitanika s pigmentnim glaukomom i utvrđivanje postojanja promjene vrijednosti očnog tlaka tijekom 6-mjesečnog praćenja.
Ispitanici i metode
Prospektivno presječno istraživanje proveli smo u Klinici za očne bolesti Kliničkoga bolničkog centra Zagreb tijekom 10 mjeseci, a u skladu s temeljima dobre kliničke prakse i Helsinške deklaracije. Sudjelovanje u istraživanju bilo je dobrovoljno, a u njega su uključeni svi punoljetni ispitanici koji su potpisanim pristankom informiranog pacijenta dali svoju suglasnost.
Glavni kriterij uključivanja ispitanika bila je dijagnoza PG-a. Bolest se utvrdila na temelju karakteristične anatomske varijacije prednjeg segmenta oka (rasap pigmentnih čestica u području prednjeg segmenta oka, radijalna transiluminacija srednje periferije šarenice, široko otvoren kut, gusta homogena tamnosmeđe pigmentirana trabekularna mreža), vrijednosti očnog tlaka više od 21 mmHg iz povijesti bolesti, karakteristične glaukomske neurooptikopatije (ekskavacija glave vidnog živca) i odgovarajućega pouzdanoga glaukomskog oštećenja vidnog polja prema kriterijima modificirane Hodapp-Parrish-Andersonove klasifikacije. (17) Kriterij za uključivanje u istraživanje bila je prisutnost stražnjeg uvijanja šarenice utvrđena metodom gonioskopije i optičkom koherentnom tomografijom prednjeg segmenta oka (engl. Anterior segment optical coherence tomography – AS-OCT). Uključeni ispitanici uzimali su otprije propisanu topičku terapiju za snižavanje očnog tlaka. Isključni kriteriji za istraživanje bili su druga očna patologija izuzev refrakcijske greške oka do ± 5,0 dioptrija sfere i prethodni laserski i kirurški zahvati na oku. Od ukupno 19 potencijalnih ispitanika kriterije nije zadovoljilo 4-ero ispitanika: jednom je prije učinjena selektivna laserska trabekuloplastika na oba oka, dvoje ih je imalo refrakcijsku grešku oka veću od -5,0 dioptrija sfere, a jedan je ispitanik imao strabizam. Tražene kriterije zadovoljilo je 15-ero ispitanika: 12 muškaraca i 3 žene. Istraživanje se provelo na uzorku od 30 fakičnih očiju usporedbom parametara među istim ispitanicima prije zahvata i 6 mjeseci poslije njega. Biometrijski parametri prednjeg segmenta oka, ispitivani s pomoću AS-OCT-a, bili su veličina kuta prednje očne sobice u temporalnom kvadrantu i centralna dubina prednje očne sobice. Očni tlak mjeren je standardnom metodom aplanacije prema Goldmannu i korigiran za vrijednost središnje debljine rožnice izmjerene pahimetrijom.
Svim je ispitanicima obavljen standardni oftalmološki pregled prije zahvata i poslije 6-mjesečnog praćenja. S pomoću indirektne oftalmoskopije pregledana je očna pozadina i utvrđen stupanj glaukomske neurooptikopatije. Pregledom očnog kuta gonioskopijom kod svih su ispitanika ustanovljene konkavna konfiguracija periferne šarenice (Figure 1) i gusta homogena tamno pigmentirana trabekularna mreža (Figure 2).
AS-OCT neinvazivna je slikovna metoda visoke rezolucije koja se temelji na interferenciji valova infracrvenog dijela spektra reflektiranih od struktura oka, čime se omogućavaju vizualizacija i mjerenje struktura prednjeg segmenta oka. (18) Istraživanje se provodilo s pomoću uređaja Visante™ OCT (Carl Zeiss Meditec, inačica 3.0.1.8.) i protokola za snimanje Enhanced Anterior Segment Single. Svi su ispitanici pregledani u sjedećem položaju, u prostoriji s ugašenim svjetlima, kako bi uvjeti osvjetljenja bili približno što sličniji. (19) Za kvantitativnu analizu kuta prednje očne sobice upotrijebljeni su alati AC Angle – 180º i AC Angle – 0º. Program uređaja automatski određuje kut s vrhom u skleralnom grebenu, gornjim krakom kuta koji je postavljen uzduž stražnje površine rožnice te donjim krakom kuta što je položen na prednju površinu šarenice. (19) Na snimkama AS-OCT-a dva su ispitivača ručno označila skleralni greben i modificirala krakove kuta. (18,19) Dubina prednje sobice definirana je kao duljina između endotela središnjeg dijela rožnice i prednjeg pola leće. (18) Analizirane su snimke koje su imale vidljivu jasnu središnju fiksaciju (jasan rožnični refleks), prisutnost kontinuiteta struktura prednjeg segmenta oka te odsutnost artefakata.
Nakon kompletnog oftalmološkog pregleda i dijagnostičke obrade svim su ispitanicima detaljno objašnjene standardna procedura izvođenja PLI-ja i moguće komplikacije zbog zahvata. Prije zahvata primijenjena je topička anestezija s pomoću 0,5%-tnih kapi tetrakaina da bi se na rožnicu moglo postaviti kontaktno Abrahamovo povećalo od 66 dioptrija. Zahvat je izveden laserskim uređajem Nd:YAG (engl. Neodymium-doped yttrium aluminum garnet), koji se sastoji od štapića itrij-aluminijeva granata s atomima dopiranog neodimija. S pomoću lasera stvoreni su otvori u gornjem perifernom kvadrantu šarenice. Veličina pečata bila je 200 µm, prosječna pojedinačna snaga primijenjenoga laserskog pečata iznosila je 3,2 mJ, a prosječno su izvedena ukupno 3 pečata. Znak da se postigla perforacija šarenice punom debljinom bilo je protjecanje pigmenta s očnom vodicom iz stražnje očne sobice u prednju kroz iridotomijski otvor. Neposredno nakon zahvata svim je ispitanicima jednokratno lokalno apliciran alfa-agonist (brimonidin) kako bi se spriječilo potencijalno prolazno povišenje očnog tlaka te je 2 sata poslije zahvata obavljeno kontrolno mjerenje očnog tlaka. (20) Provedena je protuupalna terapija topičkim deksametazonom četiri puta na dan tijekom pet dana. Nakon zahvata svima je u terapiju uveden analog prostaglandina lokalno. (21) Kontrola svih ispitanika bila je 6 mjeseci poslije zahvata, kada su im ponovljeni kompletan oftalmološki pregled te nalaz AS-OCT-a. Zatim je provedena statistička analiza dobivenih podataka.
Statistička analiza podataka
Svi podatci prikupljani su u računalni program Microsoft Office Excel 2007 (inačica 11. Microsoft Corporation, Redmond, WA, SAD), a za statističku analizu upotrijebljen je statistički program SPSS 20.0 (IBM Corp., Armonk, NY, SAD). Čimbenici za analizu bili su biometrijski parametri prednje očne sobice izmjereni AS-OCT-om, a to su veličina kuta prednje očne sobice u temporalnom kvadrantu, centralna dubina prednje očne sobice te vrijednost očnog tlaka. Ispitivanje normalnosti raspodjele vrijednosti parametara inicijalno se provelo s pomoću Shapiro-Wilkova testa (Table 1). Distribucije vrijednosti kutova prednje očne sobice i njezinih centralnih dubina prije PLI-ja i poslije njega zadovoljile su kriterij normalnosti raspodjele te se za analizu primijenio parametrijski test značajnosti razlika (t-test za zavisne uzorke). Distribucije vrijednosti očnih tlakova prije PLI-ja statistički su se značajno razlikovale (p = 0,027), dok se poslije PLI-ja nisu statistički značajno razlikovale od normalne distribucije (p = 0,071). Stoga je testiranje razlika u očnom tlaku provedeno neparametrijskim Wilcoxonovim testom značajnosti. Rezultati su prikazani kao srednja vrijednost i standardna devijacija. Razina vjerojatnosti od p < 0,05 uzeta je kao statistički značajna.
W – Shapiro-Wilkova vrijednost/Shapiro-Wilk value
Rezultati
U istraživanje je uključeno 15-ero ispitanika (ukupno 30 očiju) s dijagnozom PG-a kojima je obavljen zahvat PLI-ja. Osnovni demografski i klinički podatci ispitanika prikazani su naTable 2. Promjene su bile bilateralne u svih ispitanika, no s asimetričnom kliničkom prezentacijom bolesti. Biomikroskopskim pregledom u trećine očiju više su ili manje bili vidljivi pigmentni depoziti na rožničnom endotelu (Figure 3), a svi ispitanici imali su najmanje jedan defekt srednjeg dijela šarenice vidljiv pregledom u transiluminaciji na biomikroskopu.
Rezultati statističke analize pokazali su da su nakon 6-mjesečnog praćenja vrijednosti kuta prednje očne sobice, kao i vrijednosti njezine centralne dubine statistički značajno niže nakon PLI-ja (p < 0,001), što je prikazano naTable 3. Iz analize pojedinačnih razlika u dubini prednje očne sobice prije zahvata i poslije njega proizlazi da je kod 24 od 30 očiju došlo do smanjenja dubine prednje očne sobice, a kod 6 očiju nije bilo promjene. Ni u jednom oku nakon PLI-ja nije došlo do povećanja dubine prednje očne sobice. Nadalje, analizom je nađeno da je kod 25 očiju došlo do suženja kuta prednje očne sobice. Prema rezultatima, utvrđeno je postojanje statistički značajne razlike u vrijednostima očnih tlakova prije PLI-ja i poslije njega (p < 0,005). Dodatna analiza razlika u očnim tlakovima pokazala je da je u 23 oka (77%) došlo do sniženja očnog tlaka, u 2 oka nije bilo statistički značajne promjene, a u 5 očiju došlo je do povišenja očnog tlaka u razdoblju 6-mjesečnog praćenja. Rezultati deskriptivne statistike kvantitativnih podataka prikazani su naTable 4.
Mean – srednja vrijednost razlike/mean value of differences; SD – standardna devijacija/standard deviation
Mean – srednja vrijednost/mean value; SD – standardna devijacija/standard deviation
Rasprava
Na temelju rezultata istraživanja provedenoga na našem uzorku ispitanika s PG-om možemo zaključiti da PLI dovodi do biomehaničkih promjena u predjelu prednjeg segmenta oka i tako posredno povoljno djeluje na vrijednost očnog tlaka. U prilog tomu govore i rezultati istraživanja Niyadurupola i suradnika te Aptela i suradnika koji su dokazali da primjena PLI-ja dovodi do promjene anatomskih struktura u obliku izravnavanja konkaviteta šarenice i izjednačavanja tlaka između prednje i stražnje očne sobice, a time i smanjenja iridolentikularnog kontakta. (9,22) Annemarie Klingenstein i suradnici u svojem su radu također analizirali učinak PLI-ja u ispitanika s PG-om služeći se parametrima prednjeg segmenta oka dobivenima AS-OCT-om, ali uzimaju u obzir i biometrijske čimbenike rožnice kao što su kornealna histereza i kornealni faktor rezistencije. (25) Autori su dokazali statistički značajno smanjenje kuta prednje očne sobice, i to najizraženije u temporalnom kvadrantu, kao i volumena prednje očne sobice, naglašavajući pritom važnost biomehaničkih značajka rožnice u patogenezi PG-a.
Poslije zahvata svi su ispitanici tretirani lokalnom antiglaukomskom terapijom: primijenjen je topički analog prostaglandina latanoprost radi izjednačavanja vrijednosti očnog tlaka među ispitanicima. Analozi prostaglandina potentni su hipotenzivni lijekovi koji pospješuju uveoskleralno otjecanje, što je povoljno pri pigmentnom glaukomu. Mastropasqua i suradnici u svojem radu navode da je učinak analoga prostaglandina na sniženje očnog tlaka među ispitanicima s pigmentnim glaukomom bolji od učinka timolola. (21) Iako je poznato da analozi prostaglandina uzrokuju tamniju pigmentaciju šarenice, zapravo se radi o pigmentaciji melanocita strome šarenice, a ne njezina pigmentnog epitela koji je bitan za patogenetski mehanizam pigmentnoga glaukoma. (26) Teoretski, parasimpatomimetici bi mogli smanjiti relativni pupilarni blok i iridozonularni kontakt, no u svakodnevnom se životu slabije toleriraju jer su miotici povezani sa spazmom akomodacije i zamagljenjem vida u mlađe populacije. Međutim, primjena PLI-ja kao metode u liječenju pacijenata s pigmentnim glaukomom i dalje ostaje dvojbena. (23,24) Michelessi i Lindsleyeva sustavnim su pretraživanjem dostupne literature našli nedostatne dokaze o utjecaju PLI-ja na razvoj pigmentnoga disperzijskog sindroma i pigmentnoga glaukoma. (23) Navode da je zahvat siguran, s minimalnim neželjenim posljedicama, no upozoravaju na potrebu daljnjih istraživanja s obzirom na dugoročnu progresiju glaukomske neurooptikopatije i učinak na vidnu funkciju. (23) Prema sustavnom pregledu literature Juliette Buffault i suradnika, PLI povoljno djeluje na biomehaničke čimbenike i vrijednosti očnog tlaka u PDS-u i PG-u, ali bez jasnih prednosti u pogledu progresije oštećenja vidnog polja. (24) Do sličnih je rezultata došao Reistad sa suradnicima retrospektivnom analizom podataka u ispitanika s pigmentnim glaukomom kojima je izveden PLI. No, osvrćući se na manjkavu statističku obradu, autori i dalje ne isključuju dobrobit PLI-ja u tih bolesnika. (27)
Iako ovim radom predstavljamo svoje kliničko iskustvo, svjesni smo ograničenja istraživanja kao što su malen uzorak ispitanika, kratko razdoblje praćenja te uvođenje kontrolne skupine ispitanika. Treba ponoviti da u patogenetskom mehanizmu nastanka bolesti ulogu ima i sámo oštećenje trabekularne mreže. Da bi se utvrdio učinak PLI-ja, trebalo bi na neki način evaluirati funkcionalnost trabekularne mreže. Stoga se javlja pitanje pravodobne intervencije, odnosno u kojoj je fazi bolesti pravi trenutak za izvođenje zahvata. Treba li se PLI izvesti još u stadiju PDS-a, kada nema znakova glaukomskog oštećenja ili kad je bolest već uznapredovala? Zasigurno tomu ne ide u prilog činjenica da stanje u ranoj fazi često nema jasne simptome pa bolest može biti dijagnostički problem. Isto tako, pitanje je etičke prihvatljivosti izvođenja procedure u očima u kojima se bolest još nije razvila. Naime, tijekom izvođenja zahvata može doći do oslobađanja pigmentnih granula, oštećenja trabekularne mreže i prolaznog povišenja očnog tlaka. Dakle, trebalo bi utvrditi je li PLI profilaktička ili terapijska metoda u pristupu liječenja bolesnika s PG-om. Stoga su potrebna dodatna randomizirana kontrolirana prospektivna klinička istraživanja da bi se evaluirala uloga PLI-ja u liječenju pigmentnoga glaukoma.
Zaključak
Ovo je istraživanje pokazalo da je PLI metoda koja dovodi do morfoloških promjena struktura prednjeg segmenta oka i ima povoljan učinak na vrijednosti očnog tlaka u bolesnika s pigmentnim glaukomom kao dodatak lokalnoj hipotenzivnoj terapiji. Postupak je siguran i bezbolan za bolesnike, a može se izvoditi ambulantno u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Također, možemo zaključiti da je primjena AS-OCT-a u kliničkom radu korisna pri dijagnostici i analiziranju struktura prednjeg segmenta oka u bolesnika s PG-om.