Skoči na glavni sadržaj

Pregledni rad

https://doi.org/10.26800/LV-143-11-12-2

Kliničke smjernice za dijagnozu, liječenje i praćenje bolesnica oboljelih od zloćudnih tumora tijela maternice

Ana Fröbe orcid id orcid.org/0000-0002-5834-9841 ; Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice
Blanka Jakšić ; Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice
Višnja Matković ; Klinika za ženske bolesti i porode, Klinički bolnički centar Zagreb
Herman Haller ; Klinika za ginekologiju i porodništvo, Klinički bolnički centar Rijeka
Branka Petrić Miše ; Klinika za onkologiju i radioterapiju, Klinički bolnički centar Split
Dražan Butorac ; Klinika za ženske bolesti i porodništvo, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice
Goran Vujić ; Klinika za ženske bolesti i porode, Klinički bolnički centar Zagreb
Marina Kos ; Klinički zavod za patologiju i citologiju “Ljudevit Jurak”, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice
Tihana Boraska Jelavić ; Klinika za onkologiju i radioterapiju, Klinički bolnički centar Split
Snježana Tomić ; Klinički zavod za patologiju, sudsku medicinu i citologiju, Klinički bolnički centar Split
Vanda Paradžik Pašalić ; Klinika za ženske bolesti i porode, Klinički bolnički centar Zagreb
Ante Ćorušić ; Klinika za ženske bolesti i porode, Klinički bolnički centar Zagreb
Ani Mihaljević Ferari ; Klinika za radioterapiju i onkologiju, Klinički bolnički centar Rijeka
Ivana Canjko ; Zavod za onkologiju, Klinički bolnički centar Osijek
Angela Prgomet Sečan ; Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice
Danijela Vrdoljak-Mozetić ; Klinički zavod za patologiju i citologiju, Klinički bolnički centar Rijeka
Tanja Leniček ; Klinički zavod za patologiju i citologiju “Ljudevit Jurak”, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice
Gordana Lovrenčić-Prpić ; Klinički zavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, Klinička bolnica Merkur
Anastazija Aleksandrova Stanojević ; Klinika za ženske bolesti i porode, Klinički bolnički centar Zagreb
Eduard Vrdoljak ; Klinika za onkologiju i radioterapiju, Klinički bolnički centar Split


Puni tekst: hrvatski pdf 400 Kb

str. 404-415

preuzimanja: 44

citiraj

Preuzmi JATS datoteku


Sažetak

Rak tijela maternice, prema zadnjim podatcima Registra za rak iz 2017. godine u Republici Hrvatskoj, nalazi se na četvrtom mjestu po učestalosti, a na osmom mjestu po smrtnosti. Najčešće se dijagnosticira u postmenopauzalnih žena, većinom u dobi od 50. do 79. godine života. Dijagnoza karcinoma endometrija utvrđuje se patohistološkom analizom kiretmana ili bioptata sluznice maternice, a stupanj proširenosti bolesti primjenom slikovnih metoda. U većine bolesnica bolest se otkriva u lokaliziranom stadiju te se uspješno liječi operativno, a ovisno o patohistološkom nalazu i primjenom odgovarajuće adjuvantne terapije. Lokalno uznapredovala bolest najčešće se liječi operativno uz adjuvantnu terapiju, a metastatska primjenom kemoterapije ili hormonske terapije. Mezenhimalni tumori tijela maternice liječe se operativno uz dodatak sistemske terapije adjuvantno ili samo sistemskom terapijom u slučaju diseminirane bolesti. Ove kliničke upute pisane su u cilju postizanja najviših standarda i ujednačenja postupaka u dijagnosticiranju, liječenju i praćenju bolesnica sa zloćudnim tumorima tijela maternice u Republici Hrvatskoj.

Ključne riječi

Deskriptori TUMORI ENDOMETRIJA – dijagnoza, patologija, liječenje, SARKOM – dijagnoza, patologija, liječenje, STROMALNI SARKOM ENDOMETRIJA – dijagnoza, patologija, liječenje, TUMORI MATERNICE – dijagnoza, patologija, liječenje, PRAĆENJE BOLESNIKA, SMJERNICE – standardi, HRVATSKA

Hrčak ID:

269389

URI

https://hrcak.srce.hr/269389

Posjeta: 441 *




Inicijalni plan liječenja bolesnica sa zloćudnim tumorima tijela maternice treba donijeti multidisciplinarni tim koji se mora sastojati od: užeg specijalista ginekološke onkologije, onkologa, patologa i radiologa te prema potrebi i specijalista druge specijalnosti.

Liječenje se može započeti bez sastanka multidisciplinarnog tima samo u hitnim stanjima.

Pisanje ovih smjernica nije financijski potpomognuto.

Pojavnost i smrtnost

Godine 2017. u Republici Hrvatskoj zabilježeno je 717 novodijagnosticiranih slučajeva raka tijela maternice s dobno standardiziranom incidencijom 16,5 na 100.000 žena. Rak tijela maternice čini 6% svih novodijagnosticiranih slučajeva raka u žena u Republici Hrvatskoj. Godine 2017. zabilježeno je 113 smrtnih slučajeva od raka tijela maternice uz omjer mortaliteta i incidencije 0,157. (2)

RAK ENDOMETRIJA

Dijagnoza

Dijagnoza raka endometrija postavlja se patohistološkim pregledom tkiva dobivenog frakcioniranom kiretažom, biopsijom sluznice maternice uzete tijekom histeroskopije ili operacijom. (3)

Patologija

Patohistološki opis nakon kiretaže ili biopsije sluznice maternice mora sadržavati histološki tip i stupanj diferencijacije (gradus) tumora.

Patohistološki opis nakon operativnog zahvata mora biti strukturiran i sadržavati: tip kirurškog zahvata, cjelovitost uzorka, smještaj i veličinu tumora, histološki tip tumora, stupanj diferencijacije (primjenjuje se samo za endometrioidni i mucinozni histološki podtip), debljinu endometrija i dubinu invazije (u mm), zahvaćanje seroze, zahvaćanje strome cerviksa, zahvaćanje drugih tkiva i organa (jajnici, jajovodi, druga tkiva i organi upućeni na analizu), nalaz vaskularne invazije, status limfnih čvorova: lokacija, broj pregledanih limfnih čvorova i broj limfnih čvorova s presadnicama (definirati nalaze li se makrometastaze, mikrometastaze ili izolirane tumorske stanice). (4-6) Također, u slučaju lokoregionalno uznapredovalih, inoperabilnih ili diseminiranih tumora patohistološki nalaz treba imati izvješće o statusu mikrosatelitne stabilnosti, status hormonskih receptora (ER i PR) te BRCA 1 i 2 status kod seroznog karcinoma. (7)

Najčešći histološki tip raka endometrija jest endometrioidni karcinom, a znatno rjeđi su: svijetlostanični karcinom, serozni karcinom, nediferencirani/dediferencirani karcinom i karcinosarkom. (8)

Dijagnostička obrada

Početna dijagnostička obrada uključuje anamnezu, klinički i ginekološki pregled, transvaginalni ultrazvuk te laboratorijske pretrage (kompletna i diferencijalna krvna slika, biokemijske pretrage krvi) (V, A) (Razina dokaza i stupanj preporuke – Dodatak 1).

Daljnja dijagnostička obrada ovisi o planiranom kirurškom zahvatu: (9)

  1. RTG srca i pluća – u slučaju patološkog nalaza CT-a toraksa;

  2. MR zdjelice – za utvrđivanje ishodišta tumora (endometrij vs endocerviks), za utvrđivanje lokalne proširenosti bolesti (IV, A); (10, 11)

  3. CT toraksa, abdomena i zdjelice – za karcinome visokog gradusa, evaluacija postojanja metastatske bolesti (IV, C); (12)

  4. FDG PET/CT – evaluacija postojanja metastatske bolesti u slučaju nejasnog nalaza CT pretraga (IV, C).

Razmotriti druge dijagnostičke pretrage ovisno o simptomatologiji i kliničkoj slici (13) (Table 1 and Table 2).

Table 1 TNM and FIGO classification for uterine carcinomas and carcinosarcomas
TNM kategorije / TNM categoryFIGO stadiji / FIGO stage
TXPrisutnost primarnog tumora ne može se procijeniti / Primary tumor cannot be assessed
T0Nema dokaza primarnog tumora / No evidence of primary tumor
T1ITumor ograničen na tijelo maternice, uključujući zahvaćanje endocervikalnih žlijezda / Tumor confined to the corpus uteri, including endocervical glandular involvement
T1aIATumor ograničen na endometrij ili koji zahvaća manje od polovine miometrija / Tumor limited to the endometrium or invading less than helf the myometrium
T1bIBTumor koji zahvaća pola ili više od pola miometrija / Tumor invading one half of the myometrium
T2IITumor zahvaća stromu* vrata maternice, ali se ne širi izvan maternice. *Ne uključuje zahvaćanje površine niti endocervikalnih kripti. / Tumor invading the stromal connective tissue of the cervix but not extending beyond the uterus. Does not include endocervial glandular involvement.
T3IIITumor zahvaća serozu, adneksa, rodnicu ili parametrije / Tumor involving serosa, adnexa, vagina, or parametrium
T3aIIIATumor zahvaća serozu i/ili adneksa (izravno širenje ili presadnice) / Tumor involving the serosa and/or adnexa (direct extension or metastasis)
T3bIIIBTumor zahvaća rodnicu (izravno širenje ili presadnice) ili parametrije / Vaginal involvement (direct extension or metastasis) or parametrial involvement
T4IVATumor zahvaća sluznicu mokraćnog mjehura i/ili sluznicu crijeva (bulozni edem nije dovoljan za klasificiranje tumora kao T4) / Tumor invades bladder mucosa and/or bowel mucosa (bullous edema is not sufficient to classify a tumor as T4)
Regionalni limfni čvorovi / Regional lymph nodes
NXRegionalne limfne čvorove ne može se procijeniti / Regional lymph nodes cannot be assesed
N0Nema presadnica u regionalnim limfnim čvorovima / No metastatses in regional lymph nodes
N0(i+)Pojedinačne tumorske stanice u regionalnom/im limfnom/im čvoru/ovima ≤0,2 mm / Isolated tumor cells in regional lypmph nodes no greater than 0.2 mm
N1IIIC1Presadnice u zdjeličnim limfnim čvorovima / Regional lymoh node metastasis to pelvic lymoh nodes
N1miIIIC1Presadnice u zdjelične limfne čvorove veće od 0,2 mm, ali ne veće od 2 mm u promjeru / Regional lymph nodes metastases (greater than 0.2 mm but not greater than 2 mm in diameter to pelvic lymph nodes
N1aIIIC1Presadnice u zdjelične limfne čvorove veće od 2 mm u promjeru / Regional lymph nodes metastaseis (greater than 0.2 mm but not greater than 2 mm in diameter to pelvic lympoh nodes)
N2IIIC2Presadnice u paraaortalne limfne čvorove, s presadnicama u zdjeličnim limfnim čvorovima ili bez njih /Regional lymph nodes metastases to para-aortic lymph nodes, with or without positive pelvic lymph nodes
N2miIIIC2Presadnice u paraaortalne limfne čvorove, s presadnicama u zdjeličnim limfnim čvorovima ili bez njih, veće od 0,2 mm u promjeru, ali ne veće od 2 mm u promjeru / Regional lymph nodes metastases (greater than 0.2 mm but not greater than 2 mm in diameter) to para-aortic lymph nodes, with or without positive pelvic lymph nodes)
N2aIIIC2Presadnice u paraaortalne limfne čvorove, s presadnicama u zdjeličnim limfnim čvorovima ili bez njih, veće od 2 mm u promjeru / Regional lymph node metastases (greater than 2 mm in diameter) to paraaortic lymph nodes, with or without positive pelvic lymph nodes
Udaljene presadnice / Distant metastases
M0Nema udaljenih presadnica / No distant metastasis
M1IVBPrisutne udaljene presadnice (uključuje presadnice u ingvinalne limfne čvorove, potrbušnicu, pluća, jetru ili kosti; isključuje presadnice u zdjelične ili paraaortalne limfne čvorove, rodnicu, serozu maternice ili adneksa) / Distant metastases (includes metastases to inguinal lymph nodes, intraperitoneal disease, lung, liver or bone; it excludes metastases to pelvic or para aortic lymph nodes, vagina, uterine serosa, or adnexa)
Table 2 AJCC staging of uterine carcinoma and carcinosarcoma
TNM
Stadij I (Stage I)T1N0M0
Stadij IA (Stage IA)T1aN0M0
Stadij IB (Stage IB)T1bN0M0
Stadij II (Stage II)T2N0M0
Stadij III (Stage III)T3N0M0
Stadij IIIA (Stage IIIA)T3aN0M0
Stadij IIIB (Stage IIIB)T3bN0M0
Stadij IIIC1 (Stage IIIC1)T1-T3N1/N1mi/N1aM0
Stadij IIIC2 (Stage IIIC2)T1-T3N2/N2mi/N2aM0
Stadij IVA (Stage IVA)T4bilo koji N / any NM0
Stadij IVB (Stage IVB)bilo koji Tbilo koji N / any NM1

Terapijske opcije

Kirurško liječenje

Totalna abdominalna histerektomija s bilateralnom salpingo-ooforektomijom, s limfadenektomijom ili bez nje, čini primarno liječenje lokaliziranog karcinoma endometrija (IV, A). U bolesnica s diseminiranom bolešću dolazi u obzir palijativna histerektomija ili maksimalna redukcija tumora, poglavito kod bolesnica sa simptomatskom bolešću. (14)

Kirurški zahvat može biti učinjen: abdominalnim putem (laparotomija), laparoskopski, vaginalno ili robotskom kirurgijom (I, A). (15-17)

Limfadenektomija zdjeličnih limfnih čvorova, s disekcijom ili bez disekcije paraaortalnih limfnih čvorova, preporučuje se radi utvrđivanja točnog stadija bolesti iako rezultati provedenih randomiziranih kliničkih istraživanja nisu pokazali dobit u ukupnom preživljenju ili preživljenju bez povrata bolesti. (18, 19) Retrospektivni podatci ukazuju na dobit u ukupnom preživljenju u bolesnica u kojih je učinjena limfadenektomija, uglavnom za tumore visokog gradusa. (20, 21) Ukoliko je limfadenektomija indicirana, treba uključiti zdjelične limfne čvorove i paraaortalne limfne čvorove do razine bubrežnih krvnih žila jer su presadnice u paraaortalnim limfnim čvorovima moguće i bez presadnica u zdjeličnim limfnim čvorovima (IV, B). (22-25) Više od 10 limfnih čvorova mora biti odstranjeno kako bi se limfadenektomija smatrala adekvatnom. (20, 26)

Mapiranje limfnih čvorova čuvara (Sentinel Lymph Node Mapping), u usporedbi sa sustavnom limfadenektomijom, povećava stupanj otkrivanja presadnica u limfnim čvorovima s niskom stopom lažno negativnih limfnih čvorova, prema rezultatima prospektivnih i retrospektivnih kliničkih studija. (27) U bolesnica s endometrioidnim karcinomom ograničenim na maternicu može se razmotriti mapiranje limfnih čvorova čuvara mada se još uvijek smatra eksperimentalnim (IV, D). (28)

Tijekom kirurškog zahvata potrebna je vizualna evaluacija potrbušnice, ošita i seroznih površina uz biopsiju suspektnih lezija, kako bi se isključilo/potvrdilo postojanje bolesti izvan maternice.

U slučaju seroznog karcinoma endometrija ili karcinosarkoma, može se razmotriti omentektomija. (13, 29, 30)

Radioterapija

Brahiterapija

Brahiterapiju rodnice optimalno je započeti 6–8 tjedana nakon operacije, ne kasnije od 12 tjedana nakon operacije. Zrači se područje zaraslice i gornja 1/3 do 1/2 rodnice (ne više od gornje 2/3 rodnice). Doza se definira na površinu rodnice ili na 0,5 cm od površine rodnice. Brahiterapija velike brzine doze (HDR BT) kao monoterapija: 5 x 6 Gy ili 3 x 7 Gy; uz radioterapiju vanjskim snopom (boost): 2–3 x 4–6 Gy. Brahiterapija male brzine doze (LDR BT) kao monoterapija: do 60 Gy; uz radioterapiju vanjskim snopom (boost): 30 Gy. (31)

Radioterapija vanjskim snopom

Primjenjuje se 3D konformalna radioterapija temeljena na CT planiranju. Može se razmotriti primjena intenzitetno modulirajuće radioterapije (IMRT) uz svakodnevno slikovno navođenje (IGRT). Klinički ciljni volumen kod zdjelične radioterapije čine: donji zajednički ilijačni limfni čvorovi, vanjski ilijačni limfni čvorovi, unutarnji ilijačni limfni čvorovi, opturatorni limfni čvorovi, parametriji, gornji dio rodnice, okolno tkivo rodnice i presakralni limfni čvorovi u slučaju širenja bolesti na vrat maternice. Radioterapija proširenim poljem uključuje zdjeličnu radioterapiju, zajedničke ilijačne limfne čvorove u cijelosti i paraaortalne limfne čvorove. Gornja granica polja trebala bi biti barem 1–2 cm iznad razine renalnih krvnih žila. Optimalna doza adjuvantne radioterapije vanjskim snopom iznosi 45–50 Gy (za kontrolu mikroskopske bolesti). U slučaju postojanja makroskopske rezidualne bolesti nakon operacije, indicirana je dodatna doza na ostatno tkivo (boost) do ukupne doze od 60–70 Gy. Kod neoadjuvantne radioterapije primjenjuje se radioterapija vanjskim snopom u dozi od 45–50 Gy te 1–2 aplikacije brahiterapije velike brzine doze, do ukupne doze od 75–80 Gy. (31)

Sustavno liječenje

Preferirani kemoterapijski protokol u adjuvantnom liječenju te za liječenje recidivirajuće ili metastatske bolesti jest paklitaksel/karboplatin. (32)

Ostali preporučeni kemoterapijski protokoli jesu: docetaksel/karboplatin, cisplatin/doksorubicin, cisplatin/doksorubicin/paklitaksel, ifosfamid/paklitaksel (kategorija 1 za karcinosarkom), cisplatin/ifosfamid (za karcinosarkom), monokemoterapija cisplatinom, karboplatinom, doksorubicinom, paklitakselom, docetakselom, ifosfamidom (za karcinosarkom). (33, 34)

Preferirani protokoli hormonske terapije jesu: medroksiprogesteron acetat/tamoksifen (naizmjenično), megestrol acetat/tamoksifen (naizmjenično), medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, intrauterini sustav s levonorgestrelom (liječenje uz očuvanje plodnosti), inhibitori aromataze, tamoksifen. (35-37)

Liječenje stadija I endometrioidnog karcinoma endometrija

Identificirano je više rizičnih čimbenika za pojavu recidiva u ranom stadiju karcinoma endometrija: histološki podtip, gradus 3, invazija polovice ili više od polovice miometrija, invazija vaskularnih prostora, presadnice u limfnim čvorovima i promjer tumora veći od 2 cm. (38-40)

Prvi stadij bolesti dijeli se u tri kategorije rizika:

  • nizak rizik: stadij IA, endometrioidni tip, gradus 1 i 2;

  • srednji rizik: stadij IA, endometrioidni tip, gradus 3 ili stadij IB, endometrioidni tip, gradus 1 i 2;

  • visok rizik: stadij IB, endometrioidni tip, gradus 3 ili bilo koji stadij neendometrioidnog tipa.

Dodatni čimbenici koji utječu na rizik povrata bolesti jesu dob bolesnice (dob iznad 60 godina jest čimbenik visokog rizika) te zahvaćenost donjeg segmenta maternice.

Kirurško liječenje

Totalna abdominalna histerektomija s bilateralnom salpingo-ooforektomijom, s limfadenektomijom ili bez nje, čini primarno liječenje. (14)

Limfadenektomija zdjeličnih limfnih čvorova, s disekcijom ili bez disekcije paraaortalnih limfnih čvorova, preporučuje se u bolesnica stadija I srednjeg i visokog rizika.

U bolesnica s endometrioidnim karcinomom endometrija ograničenim na maternicu može se razmotriti mapiranje limfnih čvorova čuvara. (27)

Adjuvantno liječenje

U bolesnica stadija IA endometrioidnog adenokarcinoma endometrija gradusa 1 i 2 nije potrebno adjuvantno onkološko liječenje (I, A). (41) Ukoliko je prisutan jedan rizični čimbenik može se razmotriti brahiterapija rodnice. Ukoliko su prisutna dva rizična čimbenika preporučuje se brahiterapija rodnice (I, B). (42)

U bolesnica stadija IA endometrioidnog adenokarcinoma endometrija gradusa 3 indicirana je adjuvantna brahiterapija rodnice (III, B). (42) Opservacija je moguća ukoliko nema invazije miometrija niti limfovaskularne invazije.

U bolesnica stadija IB endometrioidnog adenokarcinoma endometrija gradusa 1 i 2 indicirana je adjuvantna brahiterapija rodnice (I, B). (42-45)

U bolesnica stadija IB endometrioidnog adenokarcinoma endometrija gradusa 3 indicirana je adjuvantna radioterapija vanjskim snopom (I, B). (46, 47) Može se razmotriti primjena adjuvantne brahiterapije rodnice kako bi se smanjila incidencija recidiva u rodnici (III, B). Također se može razmotriti i primjena adjuvantne sistemske terapije ovisno o prisutnim rizičnim čimbenicima (II, B). (48)

Terapija za očuvanje plodnosti

U odabranih bolesnica stadija IA endometrioidnog karcinoma endometrija gradusa 1 koje žele očuvati plodnost može se razmotriti kontinuirana terapija temeljena na progestinima (megestrol acetat, medroksiprogesteron, intrauterini sustav s levonorgestrelom), uz redovito uzorkovanje endometrija (biopsijom ili kiretažom) svakih 3–6 mjeseci (IV, B). (49) Totalnu histerektomiju s bilateralnom salpingo-ooforektomijom treba učiniti: nakon završetka rađanja, ukoliko se biopsijom dokaže progresija bolesti ili ako je karcinom endometrija prisutan nakon 6–12 mjeseci terapije temeljene na progestinima (IV, B). (50, 51)

Liječenje stadija II endometrioidnog karcinoma endometrija

Kirurško liječenje

Radikalna histerektomija s bilateralnom salpingo-ooforektomijom i zdjeličnom limfadenektomijom, s paraaortalnom limfadenektomijom ili bez nje, čini primarno liječenje. (52)

Adjuvantno liječenje

U bolesnica stadija II endometrioidnog adenokarcinoma endometrija gradusa 1 i 2 indicirana je adjuvantna brahiterapija rodnice (III, B). Ako je učinjena jednostavna histerektomija ili ukoliko je prisutna limfovaskularna invazija, indicirana je radioterapija vanjskim snopom (III, B). (53)

U bolesnica stadija II endometrioidnog adenokarcinoma endometrija gradusa 3 indicirana je adjuvantna radioterapija vanjskim snopom s adjuvantnom brahiterapijom rodnice ili bez nje. (51, 54) Savjetuje se primjena konkomitantne ili sekvencijske adjuvantne kemoterapije temeljene na platini (II, B). (55, 47)

Liječenje stadija III-IV endometrioidnog karcinoma endometrija

Kirurško liječenje

Maksimalna redukcija tumora indicirana je u bolesnica dobroga općeg stanja s resektabilnim tumorima. U bolesnica s metastatskom bolešću, dobrog općeg stanja, može se razmotriti palijativna kirurgija.

Adjuvantno liječenje

U bolesnica stadija IIIA – IIIC preporučuje se primjena kemoterapije temeljene na platini, konkomitantno ili sekvencijski s radioterapijom vanjskim snopom s brahiterapijom rodnice ili bez nje, ovisno o pozitivnosti resekcijskog ruba na zaraslici rodnice (I, A). (47, 48, 56, 57)

U bolesnica stadija IVA – IVB osnovu adjuvantnog liječenja čini kemoterapija. Dolazi u obzir i primjena radioterapije vanjskim snopom s brahiterapijom rodnice ili bez nje. (58)

Primarno liječenje

U bolesnica u kojih nije moguće učiniti operativni zahvat zbog neresektabilne bolesti ili medicinskih kontraindikacija indicirana je primarna radioterapija vanjskim snopom s intrakavitarnom brahiterapijom ili bez nje. (59)

U bolesnica s metastatskom bolešću indicirano je liječenje kemoterapijom ili hormonskom terapijom. U bolesnica lošijeg općeg stanja ili s komorbiditetima zbog kojih ne mogu primati kemoterapiju, indicirano je provođenje hormonske terapije. U svakom slučaju, preporučljiva je rana ordinacija suportivno-simptomatske terapije.

Lokoregionalni povrat bolesti

Liječenje lokoregionalnog povrata bolesti ovisi o prethodno provedenoj terapiji, vremenu proteklom od provođenja adjuvantne terapije ili operacije, dobi i općem stanju bolesnice.

Recidiv u rodnici kod bolesnica u kojih prethodno nije provedena radioterapija liječi se primjenom radioterapije vanjskim snopom uz brahiterapiju rodnice (III, A). (43, 60) Dolazi u obzir i kirurško liječenje. Ukoliko je do recidiva u rodnici došlo u bolesnice prethodno liječene zračenjem, indicirano je kirurško liječenje. (61, 62) Ukoliko uz recidiv u rodnici postoji i udaljeni rasap bolesti, indicirano je provođenje kemoterapije ili hormonske terapije.

Liječenje ostalih histoloških tipova karcinoma endometrija

Ostali histološki tipovi karcinoma endometrija jesu: svijetlostanični karcinom, serozni karcinom, nediferencirani/dediferencirani karcinom, miješani karcinom i karcinosarkom.

Primarno liječenje je kirurški zahvat, totalna abdominalna histerektomija s bilateralnom salpingo-ooforektomijom, zdjeličnom i paraaortalnom limfadenektomijom. Kod seroznog karcinoma endometrija i karcinosarkoma može se razmotriti omentektomija i multiple biopsije peritoneuma. (13) Ukoliko se radi o velikoj tumorskoj masi, treba razmotriti mogućnost maksimalne tumorske redukcije.

U bolesnica stadija IA bez invazije miometrija i bez limfovaskularne invazije (bolest nađena u kiretmanu, bez rezidualne bolesti u maternici nakon histerektomije) indicirana je adjuvantna brahiterapija rodnice bez kemoterapije (IV, C).

U bolesnica stadija IA s invazijom miometrija indicirana je kemoterapija s brahiterapijom rodnice. Dolazi u obzir i provođenje radioterapije vanjskim snopom s brahiterapijom rodnice ili bez nje s konkomitantnom i sekvencijskom kemoterapijom (II,B). (47)

U bolesnica stadija IB, II, III i IV, indicirana je adjuvantna kemoterapija s radioterapijom ili bez nje vanjskim snopom i/ili brahiterapijom rodnice. (47, 63-65)

U bolesnica koje nisu podobne za kirurško liječenje, primarno liječenje čini kemoterapija s ciljanom radioterapijom vanjskim snopom ili bez nje, s intrakavitarnom brahiterapijom ili bez nje.

Praćenje bolesnica

Tijekom prve dvije do tri godine praćenja indiciran je klinički pregled s uzimanjem anamneze uključujući ginekološki pregled svaka tri mjeseca, a potom svakih šest mjeseci do pet godina praćenja. (66) Jednom godišnje potrebno je uzeti bris sa zaraslice i iz rodnice za citološku analizu.

Ukoliko je bolesnica liječena s ciljem očuvanja plodnosti, potrebno je učiniti kontrolnu MR zdjelice nakon 6 mjeseci liječenja. Rutinska radiološka dijagnostika, osim u slučaju praćenja odgovora na terapiju u M+ bolesti, ne preporučuje se u praćenju karcinoma endometrija.

Ukoliko postoji sumnja na povrat ili rasap bolesti preporučuje se učiniti CT toraksa, abdomena i zdjelice, ovisno o simptomatologiji. U bolesnica koje su kandidati za lokoregionalnu terapiju, preporučuje se učiniti PET/CT s ciljem isključivanja postojanja udaljenog rasapa bolesti. Ukoliko u bolesnice nije prethodno učinjena histerektomija, a sumnja se na povrat bolesti, indicirano je učiniti MR zdjelice. (67)

SARKOMI MATERNICE

Dijagnoza

Dijagnoza uterinog sarkoma postavlja se nakon totalne histerektomije ili supracervikalne histerektomije s bilateralnom salpingo-ooforektomijom ili bez nje. (68, 69) Moguće je postavljanje dijagnoze i nakon miomektomije kao slučajan nalaz. Kod sumnje na sarkom ne preporučuje se ni biopsija niti fragmentacija odnosno morcelacija tumora. (70)

Patologija

Patohistološki opis mora biti strukturiran i sadržavati: tip kirurškog zahvata, cjelovitost uzorka, veličinu tumora, histološki tip tumora, histološki gradus i dubinu invazije miometrija (samo za adenosarkom), zahvaćanje drugih tkiva i organa (jajnici, jajovodi, vagina, parametriji, druga tkiva i organi), status resekcijskih rubova (udaljenost tumora od resekcijskih rubova u mm), nalaz vaskularne invazije, status limfnih čvorova: lokacija, broj pregledanih limfnih čvorova i broj limfnih čvorova s presadnicama (makrometastaze, mikrometastaze, izolirane tumorske stanice).

Najčešći histološki tipovi sarkoma uterusa jesu: leiomiosarkom, endometralni stromalni sarkom niskog gradusa, endometralni stromalni sarkom visokog gradusa, nediferencirani sarkom. (4, 71) Rijetki podtipovi sarkoma uterusa jesu: adenosarkom, PECom, rabdomiosarkom, UTROSCT i PNET. (4, 72)

Dijagnostička obrada

Početna dijagnostička obrada uključuje anamnezu, klinički i ginekološki pregled, transvaginalni ultrazvuk te laboratorijske pretrage (kompletna krvna slika, diferencijalna krvna slika, biokemijske pretrage krvi).

Daljnja dijagnostička obrada ovisi o planiranom odnosno učinjenom kirurškom zahvatu:

  1. CT toraksa, abdomena i zdjelice – evaluacija postojanja metastatske bolesti (IV, C) (14, 73)

  2. MR zdjelice – za evaluaciju lokalne proširenosti bolesti ili ostatnog tkiva u slučaju nepotpune resekcije uterusa ili adneksa (supracervikalna histerektomija, miomektomija, fragmentacija tumora, intraperitonealna fragmentacija) (IV, A) (14, 73)

  3. FDG PET/CT – evaluacija postojanja metastatske bolesti odnosno razjašnjavanje nejasnih nalaza CT-a/MR-a (IV, C) (14, 73)

  4. ostale dijagnostičke pretrage, ovisno o simptomima (14, 73, 74) (Table 3 and Table 4).

    Table 3 TNM and FIGO classification of uterine sarcoma
    TNM kategorije / TNM categoryFIGO stadiji / FIGO stage
    TXPrisutnost primarnog tumora ne može se procijeniti / Primary tumor cannot be assessed
    T0Nema dokaza primarnog tumora / No evidence of primary tumor
    T1ITumor ograničen na maternicu / Tumor confined to the uterus
    T1aIATumor najveće protežnosti 5 cm ili manje / Tumor 5 cm or less in greatest dimension
    T1bIBTumor veći od 5 cm / Tumor more than 5 cm
    T2IITumor se širi izvan maternice, unutar zdjelice / Tumor extends beyond the uterus, within the pelvis
    T2aIIATumor zahvaća adneksa / Tumor involves adnexa
    T2bIIBTumor zahvaća ostala tkiva zdjelice / Tumor involves other pelvic tissues
    T3IIITumor infiltrira abdominalna tkiva / Tumor infiltrates abdominal tissues
    T3aIIIAJedno sijelo / One site
    T3bIIIBViše od jednog sijela / More than one site
    T4IVATumor zahvaća mokraćni mjehur ili crijevo / Tumor invades bladder or rectum
    Regionalni limfni čvorovi / Regional lymph nodes
    NXRegionalne limfne čvorove ne može se procijeniti / Regional lymph nodes cannot be assesed
    N0Nema presadnica u regionalnim limfnim čvorovima / No metastasis in regional lymph nodes
    N0(i+)Pojedinačne tumorske stanice u regionalnom/im limfnom/im čvoru/ovima ≤0,2 mm / Isolated tumor cells in regional lypmph nodes no greater than 0,2 mm
    N1IIICPresadnice u regionalnim limfnim čvorovima / Lymph nodes metastases
    Udaljene presadnice / Distant metastases
    M0Nema udaljenih presadnica / No distant metastases
    M1IVBPrisutne udaljene presadnice (isključuje adneksa, zdjelična i abdominalna tkiva) / Distant metastases (excluding adnexa, pelvic and abdominal tissues)
    Table 4 AJCC staging of uterine sarcoma
    TNM
    Stadij I (Stage I)T1N0M0
    Stadij IA (Stage IA)T1aN0M0
    Stadij IB (Stage IB)T1bN0M0
    Stadij IC (Stage IC)T1cN0M0
    Stadij II (Stage II)T2N0M0
    Stadij III (Stage III)T3N0M0
    Stadij IIIA (Stage IIIA)T3aN0M0
    Stadij IIIB (Stage IIIB)T3bN0M0
    Stadij IIIC (Stage IIIC)T1-T3N1M0
    Stadij IVA (Stage IVA)T4bilo koji N / any NM0
    Stadij IVB (Stage IVB)bilo koji T / any Tbilo koji N / any NM1

Kirurško liječenje

Totalna abdominalna histerektomija s bilateralnom salpingo-ooforektomijom i en block resekcijom tumora te citološkom analizom ispiraka potrbušnice čini dio multimodalnog liječenja sarkoma. (75) Ovisno o intraoperativnom nalazu indicirani su ostali kirurški postupci. U bolesnica s uznapredovalom bolešću dolazi u obzir maksimalna redukcija tumora (debulking surgery).

Limfadenektomija nije obvezan dio primarnoga kirurškog zahvata jer sarkomi primarno diseminiraju hematogeno, a ne limfogeno. (76)

Sustavno liječenje

Preferirani kemoterapijski protokoli za liječenje sarkoma visokog gradusa su monoterapija doksorubicinom i kemoterapija gemcitabinom i docetakselom. (77, 78) Ostali preporučeni protokoli su: doksorubicin/ifosfamid, doksorubicin/dakarbazin, gemcitabin/dakarbazin i gemcitabin/vinorelbin. (79) Preporučeni lijekovi u monoterapiji su: dakarbazin, gemcitabin, epirubicin, ifosfamid, pazopanib (za leiomiosarkome), trabektedin (za leiomiosarkome nakon prethodnog liječenja protokolom koji sadrži antraciklin) (II, A). (72, 80)

U bolesnica s endometralnim stromalnim sarkomom ili leiomiosarkomom uterusa s pozitivnim hormonskim receptorima (ER/PR) preferirana je terapija aromataznim inhibitorima. (81) Ostali preporučeni lijekovi su: megestrol acetat, medroksiprogesteron acetat.

Adjuvantno liječenje

Endometralni stromalni sarkom niskog gradusa

U bolesnica stadija I indicirana je bilateralna salpingo-ooforektomija, ukoliko nije inicijalno učinjena. Potom slijedi praćenje.

U bolesnica stadija II, III i IVA indicirana je hormonska terapija. Može se razmotriti radioterapija vanjskim snopom (II, B). (72)

U bolesnica stadija IVB indicirana je hormonska terapija s palijativnom radioterapijom vanjskim snopom ili bez nje (V, B). (73, 82)

Endometralni stromalni sarkom visokog gradusa, leiomiosarkom, nediferencirani sarkom

U bolesnica stadija I indicirano je praćenje. Može se razmotriti primjena sistemske terapije (II, B). U slučaju pozitivnih ER, indicirana je hormonska terapija.

U bolesnica stadija II i III indicirana je sistemska terapija s radioterapijom vanjskim snopom ili bez nje (IV, C – V, C). (73, 82, 83)

U stadiju IVA indicirana je kemoterapija s radioterapijom vanjskim snopom ili bez nje. (72, 73)

U stadiju IVB indicirana je sistemska terapija s palijativnom radioterapijom vanjskim snopom ili bez nje (IV, B – V, C). (73)

Liječenje povrata bolesti

Loko-regionalni povrat bolesti (izolirani recidiv rodnice i/ili zdjelični recidiv)

Ukoliko u bolesnice prethodno nije provedena radioterapija, indicirana je kirurška eksploracija s resekcijom ili radioterapija vanjskim snopom s brahiterapijom rodnice i sistemskom terapijom ili bez nje. Prije kirurške resekcije može se razmotriti primjena predoperativne radioterapije vanjskim snopom sa sistemskom terapijom ili bez nje.

Ukoliko je prethodno provedena radioterapija, indicirana je kirurška eksploracija s resekcijom ili sistemska terapija. Iznimno, u odabranih bolesnica indicirana je reiradijacija vanjskim snopom i/ili brahiterapija.

Izolirane presadnice

Ukoliko su presadnice resektabilne, indicirana je resekcija ili lokalna ablativna terapija. Nakon resekcije treba razmotriti sistemsku terapiju i radioterapiju vanjskim snopom.

Ako su presadnice neresektabilne, indicirana je sistemska terapija s lokalnom terapijom ili bez nje (lokalna ablativna terapija ili radioterapija vanjskim snopom). Nakon provedene terapije indicirana je resekcija ukoliko je došlo do zadovoljavajuće regresije bolesti.

Diseminirana bolest

U bolesnica u kojih je nakon adjuvantnog liječenja došlo do udaljenog rasapa bolesti, indicirano je provođenje sistemske terapije s palijativnom radioterapijom ili bez nje. (84)

Praćenje bolesnica

Tijekom prve 2–3 godine praćenja indiciran je klinički pregled s uzimanjem anamneze uključujući ginekološki pregled svaka 3–4 mjeseca, a potom svakih 6–12 mjeseci do pet godina praćenja.

Tijekom prve tri godine praćenja indiciran je CT toraksa, abdomena i zdjelice svakih 3–6 mjeseci, a potom svakih 6–12 mjeseci sljedeće dvije godine, do pet godina praćenja. Tijekom sljedećih 5 godina, do ukupno 10 godina praćenja, preporučuje se kontrolni CT svake 1–2 godine, ovisno o histološkom gradusu i inicijalnom stadiju bolesti. (85)

Razmotriti PET/CT kod sumnje na rasap bolesti.

Sve preporuke za sarkome su kategorije II, A osim ako je drugačije naznačeno.

Dodatak 1 / Appendix 1

Razina dokaza / Levels of evidence

  1. Dokazi iz barem jednoga velikog randomiziranog, kontroliranog ispitivanja dobre metodološke kvalitete (niski potencijal za pristranost) ili metaanaliza dobro provedenih randomiziranih ispitivanja bez heterogenosti. / Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of well-conducted randomised trials without heterogeneity.

  2. Mala randomizirana ispitivanja ili velika randomizirana ispitivanja sa sumnjom na pristranost (niska metodološka kvaliteta) ili metaanaliza takvih pokusa ili ispitivanja s pokazanom heterogenosti. / Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity.

  3. Prospektivne kohortne studije. / Prospective cohort studies.

  4. Retrospektivne kohortne studije. / Retrospective cohort studies or case-control studies.

  5. Studije bez kontrolne skupine, izvješća o slučaju, mišljenja stručnjaka. / Studies without control group, case reports, expert opinions.

Stupanj preporuke / Grades of recommendation

  1. Snažan dokaz o djelotvornosti sa značajnom kliničkom koristi, snažna preporuka. / Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended.

  2. Snažan ili umjeren dokaz za učinkovitost, ali s ograničenom kliničkom koristi, općenita preporuka. / Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended.

  3. Nedostatni dokazi o učinkovitosti ili koristi ne nadilaze rizik od nedostataka (nuspojave, troškovi...), po izboru. / Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disadvantages (adverse events, costs, etc), optional.

  4. Umjereni dokazi protiv djelotvornosti ili nepovoljnih ishoda, općenito se ne preporučuje. / Moderate evidence against efficacy or for adverse outcome, generally not recommended.

  5. Snažan dokaz protiv djelotvornosti ili nepovoljnih ishoda, nikada se ne preporučuje. / Strong evidence against efficacy or for adverse outcome, never recommended.

Acknowledgements

Ove smjernice, njihovo drugo izdanje, napisane su za sve medicinske stručnjake koji sudjeluju u dijagnosticiranju, liječenju i praćenju bolesnica oboljelih od zloćudnih tumora tijela maternice.

Pisanje ovih smjernica nije financijski potpomognuto.

LITERATURA

1 

Karnjuš-Begonja R, Vrdoljak E, Ćorušić A, Haller H, Boraska Jelavić T, Matković V, et al. Kliničke upute za dijagnostiku, liječenje i praćenje bolesnica oboljelih od raka maternice hrvatskoga onkološkog društva i hrvatskog društva za ginekologiju i opstetriciju hrvatskoga liječnikog zbora te hrvatskoga ginekoloonkološkog društva. Lijec Vjesn. 2013;135:230–4. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24364198

2 

Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2016. Bilten 41. Zagreb; 2019.

3 

Krishnamurti U, Movahedi-Lankarani S, Birdsong GG, Chapman CN Jr, Djordjevic B, Klepeis V, et al. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma and carcinosarcoma of the endometrium. Northfield: College of American Pathologists; 2020.

4 

Kurman RJ, Carcangiu ML, Harrington CS, Young RH. ur. WHO Classification of Tumors of the Female Reproductive Organs. World Health Organization Classification of Tumors. 4. izd. Geneva: WHO Press; 2014.

5 

Hoang LN, Kinloch MA, Leo JM, Grondin K, Lee CH, Ewanowich C, et al. Interobserver agreement in endometrial carcinoma histotype diagnosis varies depending on the Cancer Genome Atlas (TCGA) – based molecular subgroup. Am J Surg Pathol. 2017;41(2):245–52. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000764 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28079598

6 

Thomas S, Hussein Y, Bandyopadhyay S, Cote M, Hassan O, Abdulfatah E, et al. Interobserver variability in the diagnosis of uterine high-grade endometrioid carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2016;140:836–43. https://doi.org/10.5858/arpa.2015-0220-OA PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27139150

7 

Longacre TA, Broaddus R, Chuang LT, Cohen MB, Jarboe EA, Mutter GL, et al. Template for Reporting Results of Biomarker Testing of Specimens From Patients With Carcinoma of the Endometrium. Arch Pathol Lab Med. 2017;141(11):1508–12. https://doi.org/10.5858/arpa.2016-0450-CP PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28301227

8 

Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin. 2010;60(5):277–300. https://doi.org/10.3322/caac.20073 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20610543

9 

Haldorsen IS, Salvesen HB. What is the best preoperative imaging for endometrial cancer? Curr Oncol Rep. 2016;18(4):25. https://doi.org/10.1007/s11912-016-0506-0 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26922331

10 

Vargas HA, Akin O, Zheng J, Moskowitz C, Soslow R, Abu-Rustum N, et al. The value of MR imaging when the site of uterine cancer origin is uncertain. Radiology. 2011;258(3):785–92. https://doi.org/10.1148/radiol.10101147 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21212371

11 

Sala E, Rockall AG, Freeman SJ, Mitchell DG, Reinhold C. The added role of MR imaging in treatment stratification of patients with gynecologic malignancies: what the radiologist neeeds to know. Radiology. 2013;266(3):717–40. https://doi.org/10.1148/radiol.12120315 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23431227

12 

Lakhman Y, Katz SS, Goldman DA, Yakar D, Vargas HA, Sosa RE, et al. Diagnostic performance of computed tomography for preoperative staging of patients with non-endometrioid carcinomas of the uterine corpus. Ann Surg Oncol. 2016;23(4):1271–8. https://doi.org/10.1245/s10434-015-4410-x PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25665953

13 

Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, González-Martín A, Ledermann J, et al. ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(1):16–41. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv484 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26634381

14 

American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin, clinical management guidelines for obstetrician-gynecologist, number 65, August 2005: management of endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2005;106:413–25. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16055605

15 

Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM, Eisenkop SM, Schlaerth JB, Mannel RS, et al. Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. J Clin Oncol. 2009;27(32):5331–6. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.22.3248 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19805679

16 

Galaal K, Bryant A, Fisher AD, Al-Khaduri M, Kew F, Lopes AD. Laparoscopy versus laparotomy for the management of early stage endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012; (9):CD006655. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006655.pub2 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22972096

17 

Scalici J, Laughlin BB, Finan MA, Wang B, Rocconi RP. The trend towards minimally invasive surgery (MIS) for endometrial cancer: an ACS-NSQIP evaluation of surgical outcomes. Gynecol Oncol. 2015;136(3):512–5. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.11.014 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25462206

18 

Benedetti Panici P, Basile S, Maneschi F, Alberto Lissoni A, Signorelli M, Scambia G, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs. no lymphadenectomy in early-stage endometrial cancer: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1707–16. https://doi.org/10.1093/jnci/djn397 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19033573

19 

ASTEC study group; Kitchener H, Swart AM, Qian Q, Amos C, Parmar MK. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet. 2009 January 10;373(9658):125–36. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61766-3 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19070889

20 

Kilgore LC, Partridge EE, Alvarez RD, Austin JM, Shingleton HM, Noojin F 3rd, et al. Adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of patients with and without pelvic node sampling. Gynecol Oncol. 1995;56:29–33. https://doi.org/10.1006/gyno.1995.1005 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7821843

21 

Trimble EL, Kosary C, Park RC. Lymph node sampling and survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol. 1998;71:340–3. https://doi.org/10.1006/gyno.1998.5254 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9887227

22 

Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, Homesley HD, Graham JE, Heller PB. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer. 1987;60(8) Suppl:2035–41. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19901015)60:8+<2035::AID-CNCR2820601515>3.0.CO;2-8 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3652025

23 

Abu-Rustum NR, Gomez JD, Alektiar KM, Soslow RA, Hensley ML, Leitao MM Jr, et al. The incidence of isolated paraaortic nodal metastasis in surgically staged endometrial cancer patients with negative pelvic lymph nodes. Gynecol Oncol. 2009;115:236–8. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2009.07.016 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19666190

24 

Dowdy SC, Aletti G, Cliby WA, Podratz KC, Mariani A. Extra-peritoneal laparoscopic para-aortic lymphadenectomy-a prospective cohort study of 293 patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2008;111:418–24. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2008.08.021 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18835020

25 

Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA, Gostout BS, Jones MB, Wilson TO, et al. Prospective assesssment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: a paradigm shift in surgical staging. Gynecol Oncol. 2008;109:11–8. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2008.01.023 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18304622

26 

Cragun JM, Havrilesky LJ, Calingaert B, Synan I, Secord AA, Soper JT, et al. Retrospective analysis of selective lymphadenectomy in apperent early-stage endometrial cancer. J Clin Oncol. 2005;23:3668–75. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.04.144 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15738538

27 

Ballester M, Dubernard G, Lecuru F, Heitz D, Mathevet P, Marret H, et al. Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO). Lancet Oncol. 2011;12:469–76. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(11)70070-5 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21489874

28 

Abu-Rustum NR. Sentinel lymph node mapping for endometrial cancer: a modern approach to surgical staging. J Natl Compr Canc Netw. 2014;12:288–97. https://doi.org/10.6004/jnccn.2014.0026 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24586087

29 

Vandenput I, Trovik J, Vergote I, Moerman P, Leunen K, Berteloot P, et al. The role of adjuvant chemotherapy in surgical stages I–II serous and clear cell carcinomas of the endometrium: a collaborative study. Int J Gynecol Cancer. 2011;21:332–6. https://doi.org/10.1097/IGC.0b013e3182094ded PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21270614

30 

Gokce ZK, Turan T, Karalok A, Tasci T, Ureyen I, Ozkaya E, et al. Clinical outcomes of uterine carcinosarcoma: results of 94 patients. Int J Gynecol Cancer. 2015;25:279–87. https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000000347 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25611900

31 

Klopp A, Smith BD, Alektiar K, Cabrera A, Damato AL, Erickson B, et al. The role of postoperative radiation therapy for endometrial cancer: executive summary of an american society for radiation oncology evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol. 2014;4:137–44. https://doi.org/10.1016/j.prro.2014.01.003 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24766678

32 

Miller D, Filiaci V, Fleming G, Mannel R, Cohn D, Matsumoto T, et al. Randomized phase III noninferiority trial of first line chemotherapy for metastatic or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study [abstract]. Gynecol Oncol. 2012;125:771. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2012.03.034

33 

Homesley HD, Filiaci V, Gibbons SK, Long HJ, Cella D, Spirtos NM, et al. A randomized phase III trial in advanced endometrial carcinoma of surgery and volume directed radiation followed by cisplatin and doxorubicin with or without paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2009;112:543–52. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2008.11.014 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19108877

34 

Homesley HD, Filiaci V, Markman M, Bitterman P, Eaton L, Kilgore LC, et al. Phase III trial of ifosfamide with or without paclitaxel in advanced uterine carcinosarcoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2007;25:526–31. https://doi.org/10.1200/JCO.2006.06.4907 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17290061

35 

Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, Lentz SS, Mannel R, Andersen W. Phase II trial of alternating courses of megestrol acetate and tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004;92:10–4. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2003.11.008 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14751131

36 

Altman AD, Thompson J, Nelson G, Chu P, Nation J, Ghatage P. Use of aromatase inhibitors as first- and second-line medical therapy inpatients with endometrial adenocarcinoma: a retrospective study. J Obstet Gynaecol Can. 2012;34:664–72. https://doi.org/10.1016/S1701-2163(16)35320-8 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22742486

37 

Singh M, Zaino RJ, Filiaci VJ, Leslie KK. Relationship of estrogen and progesterone receptors to clinical outcome in metastatic endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2007;106:325–33. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2007.03.042 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17532033

38 

Creutzberg CL, van Stiphout RG, Nout RA, Lutgens LC, Jürgenliemk-Schulz IM, Jobsen JJ, et al. Nomograms for prediction of outcome with or without adjuvant radiation therapy for patients with endometrial cancer: a pooled analysis of PORTEC-1 and PORTEC-2 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;91:530–9. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2014.11.022 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25680597

39 

Benedetti Panici P, Basile S, Salerno MG, Di Donato V, Marchetti C, Perniola G, et al. Secondary analyses from a randomized clinical trial: age as the key prognostic factor in endometrial carcinoma. Am J Obstetr Gynecol. 2014;210:363 e361–363 e310.

40 

Doll KM, Tseng J, Denslow SA, Fader AN, Gehrig PA. High-grade endometrial cancer: revisiting the impact of the tumor size and location on outcomes. Gynecol Oncol. 2014;132:44–9. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2013.10.023 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24183734

41 

Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 1991;40:55–65. https://doi.org/10.1016/0090-8258(91)90086-K PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1989916

42 

Nout RA, Smit VT, Putter H, Jürgenliemk-Schulz IM, Jobsen JJ, Lutgens LC, et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label non-inferiority, randomised trial. Lancet. 2010;375:816–23. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)62163-2 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20206777

43 

Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Wárlám-Rodenhuis CC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet. 2000;355:1404–11. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(00)02139-5 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10791524

44 

Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol. 1980;56:419–27. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6999399

45 

Blake P, Swart AM, Orton J, Kitchener H, Whelan T, Lukka H, et al. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review and meta-analysis. Lancet. 2009;373:137–46. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(08)61767-5 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19070891

46 

Randall ME, Filiaci V, McMeekin DS, Yashar CM, Mannel R, Salani R, et al. A Phase 3 Trial of Pelvic Radiation Therapy Versus Vaginal Cuff Brachytherapy Followed by Paclitaxel/Carboplatin Chemotherapy in Patients with High-risk Early-stage Endometrial Cancer. A Gynecology Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017 https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.09.008

47 

de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, Katsaros D, Bessette P, Haie-Meder C, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): patterns of recurrence and post-hoc survival analysis of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 September;20(9):1273–85. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30395-X PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31345626

48 

Hogberg T, Signorelli, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer-results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010;46:2422–31. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2010.06.002 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20619634

49 

Gunderson CC, Fader AN, Carson KA, Bristow RE. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol. 2012;125:477–82. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2012.01.003 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22245711

50 

Hubbs JL, Saig RM, Abaid LN, Bae-Jump VL, Gehrig PA. Systemic and local hormone therapy for endometrial hyperplasia and early adenocarcinoma. Obstet Gynecol. 2013;121:1172–80. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e31828d6186 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23812449

51 

Mehasseb MK, Latimer JA. Controversies in the management of endometrial carcinoma: an update. Obstet Gynecol Int. 2012;2012:676032. https://doi.org/10.1155/2012/676032 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22518164

52 

Wright JD, Fiorelli J, Kansler AL, Burke WM, Schiff PB, Cohen CJ, et al. Optimizing the management of stage II endometrial cancer: the role of radical hysterectomy and radiation. Am J Obstet Gynecol. 2009;200:419.e1. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.11.003 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19136095

53 

Klopp A, Smith BD, Alektiar K, Cabrera A, Damato AL, Erickson B, et al. The role of postoperative radiation therapy for endometrial cancer: executive summary of an American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol. 2014;4:137–44. https://doi.org/10.1016/j.prro.2014.01.003 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24766678

54 

Crosby MA, Tward JD, Szabo A, Lee CM, Gaffney DK. Does brachytherapy improve survival in addition to external beam radiation therapy in patients with high risk stage I and II endometrial carcinoma? Am J Clin Oncol. 2010;33:364–9. https://doi.org/10.1097/COC.0b013e3181b0c266 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20689365

55 

Greven K, Winter K, Underhill K, Fontenesci J, Cooper J, Burke T; Radiation Therapy Oncology Group. Preliminary analysis of RTOG 9708: adjuvant postoperative radiotherapy combined with cisplatin/paclitaxel chemotherapy after surgery for patients with high-risk endometrial cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;59:168–73. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2003.10.019 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15093913

56 

Secord AA, Geller MA, Broadwater G, Holloway R, Shuler K, Dao NY, et al. A multicenter evaluation of adjuvant therapy in women with optimally resected IIIC endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2013;128:65–70. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2012.10.010 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23085460

57 

Lee LJ, Viswanathan AN. Combined chemotherapy and radiation improves survival for node-positive endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2012;127:32–7. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2012.06.026 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22735786

58 

Mundt AJ, McBride R, Rotmensch J, Waggoner SE, Yamada SD, Connell PP. Significant pelvic recurrence in high-risk pathologic stage I–IV endometrial carcinoma patients after adjuvant chemotherapy alone: implications for adjuvant radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;50:1145–53. https://doi.org/10.1016/S0360-3016(01)01566-8 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11483323

59 

van der Steen-Banasik E, Christiaens M, Shash E, Coens C, Casado A, Herrera FG, et al. Systemic review: Radiation therapy alone in medical non-operable endometrial carcinoma. Eur J Cancer. 2016;65:172–81. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.07.005 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27501506

60 

Jhingran A, Burke TW, Eifel PJ. Definitive radiotherapy for patients with isolated vaginal recurrence of endometrial carcinoma after histerectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56:1366–72. https://doi.org/10.1016/S0360-3016(03)00414-0 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12873682

61 

Fleisch MC, Pantke P, Beckmann MW, Schnuerch HG, Ackermann R, Grimm MO, et al. Predictors for long-term survival after interdisciplinary salvage surgery for advanced or recurrent gynecologic cancers. J Surg Oncol. 2007;95:476–84. https://doi.org/10.1002/jso.20686 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17192947

62 

Barakat RR, Goldman NA, Patel DA, Venkatraman ES, Curtin JP. Pelvic exenteration for recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol. 1999;75:99–9102. https://doi.org/10.1006/gyno.1999.5536 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10502433

63 

Sagae S, Susumu N, Viswanathan AN, Aoki D, Backes FJ, Provencher DM, et al. Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for uterine serous carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2014;24(9) Suppl 3:S83–9. https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000000264 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25341586

64 

Hasegawa K, Nagao S, Yasuda M, Millan D, Viswanathan AN, Glasspool RM, et al. Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for clear cell carcinoma of the uterine corpus and cervix. Int J Gynecol Cancer. 2014;24(9) Suppl 3:S90–5. https://doi.org/10.1097/IGC.0000000000000297 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25341588

65 

Clayton Smith D, Kenneth Macdonald O, Gaffney DK. The impact of adjuvant radiation therapy on survival in women with uterine carcinosarcoma. Radiother Oncol. 2008;88:227–32. https://doi.org/10.1016/j.radonc.2007.11.029 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18160157

66 

Vrdoljak E, Jelavić TB, Miše BP. Optimal follow-up of endometrial cancer patients. MEMO 2015, DOI https://doi.org/10.1007/s12254-015-0202-z https://doi.org/10.1007/s12254-015-0202-z

67 

Salani R, Khanna N, Frimer M, Bristow RE, Chen LM, et al. An update on post-treatment surveillance and diagnosis of recurrence in women with gynecologic malignancies: Society of Gynecologic Oncology (SGO) recommendations. Gynecol Oncol. 2017;146:3–10. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.03.022 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28372871

68 

Amin MB, Edge SB, Greene FL, Byrd DR, Brookland RK, Washington MK, et al. AJCC Cancer Staging Manual 8th edition. New York: Springer; 2017.

69 

Prat J. FIGO staging for uterine sarcoma. Int J Gynaecol Obstet. 2009;104:177–8. https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2008.12.008 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19135669

70 

Bogani G, Cliby WA, Aletti GD. Impact of morcellation on survival outcomes of patients with unexpected uterine leiomyosarcoma: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol. 2015;137:167–72. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2014.11.011 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25462199

71 

Tropé CG, Abeler VM, Kristensen GB. Diagnosis and treatment of sarcoma of the uterus. A review. Acta Oncol. 2012;51:694–705. https://doi.org/10.3109/0284186X.2012.689111 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22793037

72 

Amant F, Coosemans A, Debiec-Rychter M, Timmerman D, Vergote I. Clinical management of uterine sarcomas. Lancet Oncol. 2009;10:1188–98. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70226-8 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19959075

73 

Casali PG, Abecassis N, Aro HT, Bauer S, Biagini R, Bielack S, et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO–EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29 Suppl 4:iv51–67. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy096 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29846498

74 

Group EESNW. Soft tissue and visceral sarcomas; ESMO Clinical Practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 (Suppl 7):vii 92–99.

75 

Rauh-Hain JA, del Carmen MG. Endometrial stromal sarcoma: a systematic review. Obstet Gynecol. 2013;122:676–83. https://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3182a189ac PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23921879

76 

Signorelli M, Fruscio R, Dell’ Anna T, Buda A, Giuliani D, Ceppi L, et al. Lymphadenectomy in uterine low-grade endometrial stromal sarcoma; an analysis of 19 cases and a literature review. Int J Gynecol Cancer. 2010;20:1363–6. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21051978

77 

Hensley ML, Wathen JK, Maki RG, Araujo DM, Sutton G, Priebat DA, et al. Adjuvant therapy for high-grade uterus-limited leiomyosarcoma: results of a phase 2 trial (SARC 005). Cancer. 2013;119:1555–61. https://doi.org/10.1002/cncr.27942 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23335221

78 

Hensley ML, Ishill N, Soslow R, Larkin J, Abu-Rustum N, Sabbatini P, et al. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages I–IV high-grade uterine leiomyosarcoma: Results of a prospective study. Gynecol Oncol. 2009;112:563–7. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2008.11.027 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19135708

79 

Hensley ML. Role of chemotherapy and biomolecular therapy in the treatment of uterine sarcomas. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011;25:773–82. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2011.06.003 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21752717

80 

Demetri GD, von Mehren M, Jones RL, Hensley ML, Schuetze SM, Staddon A, et al. Efficacy and safety of trabectedin or dacarbazine for metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of conventional chemotherapy: results of a phase III randomized multicenter clinical trial. J Clin Oncol. 2016;34(8):786–93. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.62.4734 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26371143

81 

George S, Feng Y, Manola J, Nucci MR, Butrynski JE, Morgan JA, et al. Phase 2 trial of aromatase inhibition with letrozole in patients with uterine leiomyosarcomas expressing estrogen and/or progesterone receptors. Cancer. 2014;120(5):738–43. https://doi.org/10.1002/cncr.28476 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24222211

82 

Thanopoulou E, Judson I. Hormonal therapy in gynecological sarcomas. Expert Rev Anticancer Ther. 2012;12:885–94. https://doi.org/10.1586/era.12.74 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22845404

83 

Reed NS, Mangioni C, Malmström H, Scarfone G, Poveda A, Pecorelli S, et al. Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stages I and II; an European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group Study (protocol 55874). Eur J Cancer. 2008;44(6):808–18. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2008.01.019 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18378136

84 

Karavasilis V, Seddon BM, Ashley S, Al-Muderis O, Fisher C, Judson I, et al. Significant clinical benefit of first-line palliative chemotherapy in advanced soft-tissue sarcoma: retrospective analysis and identification of prognostic factors in 488 patients. Cancer. 2008;112(7):1585–91. https://doi.org/10.1002/cncr.23332 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18278813

85 

McCabe MS, Bhatia S, Oeffinger KC, Mc Cabe MS, Bhatia S, Oeffinger KC, et al. American Society of Clinical Oncology Statement: achieving high-quality cancer survivorship care. J Clin Oncol. 2013;31(5):631–40. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.46.6854 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23295805


This display is generated from NISO JATS XML with jats-html.xsl. The XSLT engine is libxslt.