Hrvatske smjernice za farmakološko liječenje epilepsije izradila je radna skupina Hrvatske lige protiv epilepsije, Hrvatskoga neurološkog društva HLZ-a, Hrvatskog društva za dječju neurologiju HLZ-a, Hrvatske udruge za epilepsiju, Hrvatskog društva za EEG i kliničku neurofiziologiju HLZ-a, Referentnog centra Ministarstva zdravstva za epilepsiju, Referentnog centra Ministarstva zdravstva za predoperativnu obradu bolesnika s farmakorezistentnom epilepsijom i Referentnog centra Ministarstva zdravstva za epilepsiju i konvulzivne bolesti razvojne dobi. Izrada smjernica nije financijski potpomognuta od strane tvrtki, institucija niti udruga, a svi autori poriču sukob interesa.
Epilepsija je najčešća kronična neurološka bolest, a ujedno i jedina koja se lijekovima može u potpunosti staviti pod kontrolu, odnosno uvesti u dugotrajnu ili trajnu remisiju. Prema podatcima Svjetske zdravstvene organizacije, smatra se da u svijetu više od 65 milijuna ljudi živi s epilepsijom. (1) U općoj populaciji aktivnu epilepsiju ima 5 – 10 osoba na 1000 stanovnika, a dijagnoza epilepsije postavi se u oko 2,4 milijuna ljudi godišnje. (2,3) Prema procjenama, u Hrvatskoj oko 40.000 ljudi boluje od epilepsije. Također se smatra da oko 10% ukupne populacije diljem svijeta doživi jedan epileptički napad u životu. (4)
Farmakološko liječenje epilepsija podrazumijeva primjenu antiepileptičkih lijekova (AEL). Adekvatnim izborom i primjenom prvog AEL-a remisija se postiže u oko 50% bolesnika. U slijedećih dvadesetak posto bolesnika remisija se postiže zamjenskom monoterapijom ili racionalnom politerapijom. (5,6) Bolesnici koji unatoč uzimanju dvaju ili više adekvatno odabranih AEL-a primijenjenih u adekvatnim dozama i nadalje imaju napade, boluju od farmakorezistentnog oblika bolesti (farmakorezistentna epilepsija). (1,7) Farmakorezistentni bolesnici su kandidati za neku od neurokirurških metoda liječenja, nakon čega se kod značajnog broja bolesnika postiže zadovoljavajuća kontrola bolesti, naravno uz nastavak uzimanja AEL-a kroz dulje vrijeme (moguće i doživotno). (8-10) Općenito, bolest se smatra uvedenom u trajnu remisiju ukoliko je bolesnik bez napada 10 godina ili je 5 godina bez antiepileptičke terapije. Iako se ovakvi bolesnici mogu smatrati izliječenim, ovaj termin se izbjegava, budući da oni i dalje imaju veći rizik od zdrave populacije za ponovno javljanje epilepsije kasnije u životu. Stoga se po preporukama Internacionalne lige protiv epilepsije (engl. International League Against Epilepsy, ILAE) bolest smatra riješenom (engl. resolved), a ne izliječenom. (11)
Osnovni principi farmakološkog liječenja epilepsija
Antiepileptička farmakoterapija (AET) ima tri cilja:
kontrola napada,
izbjegavanje nuspojava,
održavanje ili obnavljanje kvalitete života. (12)
Preferira se primjena jednog AEL-a (monoterapija), kada god je to moguće. (13)
Početak liječenja
Kada započeti liječenje (kada uvesti AEL)?
AET se uvodi nakon postavljanja dijagnoze epilepsije.
Profilaktička primjena antiepileptika u principu nije opravdana.
Dijagnoza epilepsije načelno se postavlja nakon javljanja dvaju ili više neprovociranih ili refleksnih epileptičkih napada, koji su se dogodili u vremenskom razmaku duljem od 24 sata.
Iznimno, dijagnoza se postavlja već nakon prvog napada, ukoliko postoji velika vjerojatnost da će se napad ponoviti. Ovo se prvenstveno odnosi na bolesnike sa strukturalnim promjenama mozga (preboljeli moždani udar, infekcije SŽS-a, trauma mozga, tumori, greške kortikalnog razvoja, hipokampalna skleroza i slično), bolesnike s neurološkim deficitom ili poremećajem, EEG abnormalnostima te ukoliko se prvi napad dogodi u snu ili se postavlja dijagnoza epileptičkog sindroma.
Odluka o uvođenju AEL-a mora biti temeljena na procjeni vjerojatnosti ponavljanja napada, mogućih posljedica za bolesnika uslijed novih napada te koristima, ali i potencijalnoj štetnosti (nuspojave, toksičnost) odabranog AEL-a.
Konačna odluka o uvođenju i odabiru AEL-a donosi se nakon informiranog razgovora s bolesnikom, uz njegov pristanak i suradnju. (1,14,15)
Odabir inicijalnog AEL-a. Temelj uspješnog liječenja epilepsije jest točno prepoznavanje vrste napada, odnosno ispravna dijagnoza epilepsije ili epilepsijskog sindroma. Liječenje započinje primjenom jednog od AEL-a prve linije za dijagnosticirani oblik bolesti, koji po svojim farmakološkim svojstvima najviše odgovara specifičnim karakteristikama svakoga pojedinog bolesnika (dob, spol, komorbiditeti, komedikacija, profesija, životne navike i stil, intelektualni kapacitet i slično). (16–21)
Titracija. AEL se uvode postupno i sporo (engl. „start low – go slow“), odnosno započinje se malom dozom jednog lijeka te se doza postupno povećava do zadovoljavajućeg učinka (kontrola napada – minimalna učinkovita doza) ili javljanja nepodnošljivih nuspojava (maksimalna tolerabilna doza). (16,22)
Razgovor s bolesnikom. Prilikom započinjanja liječenja, bolesnika treba obavijestiti o prognozi i mogućim ishodima bolesti, uključujući i SUDEP (iznenadna i neočekivana smrt u bolesnika s epilepsijom, engl. Sudden unexpected death in epilepsy), mogućim komplikacijama liječenja te potencijalnim nuspojavama odabranog AEL-a. Pažljivi razgovor o SUDEP-u doprinijet će boljoj suradljivosti bolesnika (pridržavanje danih uputa i redovito uzimanje AET-a). Također je vrlo je važno informirati bolesnika o životnim ograničenjima koje ova bolest nosi sa sobom dok se ne stavi pod kontrolu (upravljanje motornim vozilom, rukovanje opasnim alatima ili strojevima, noćni rad, rad na visini, za trakom i slično), zatim o preporučljivom životnom stilu i navikama, prehrani, konzumaciji alkohola, planiranju trudnoće i slično. Tijekom razgovora potrebno je obratiti pozornost na psihološki profil bolesnika i mogući psihijatrijski komorbiditet te na destigmatizaciju bolesti. Nužno je upoznati bolesnika i njegovu obitelj s metodama samopomoći, postupcima ukoliko dođe do slijedećeg napada te rizičnim (provocirajućim) čimbenicima. (7,3,23-25)
Nastavak liječenja u slučaju neuspjeha inicijalnog AEL-a
Reevaluacija i samoanaliza. U bilo kojoj fazi liječenja, ukoliko je liječenje neuspješno, prije korekcije terapije potrebno je razmotriti slijedeće:
Jesmo li postavili ispravnu dijagnozu?
Postavljanje krive dijagnoze, odnosno neprepoznavanje vrste napada, epileptičkog sindroma ili neepileptičkih napada čest je uzrok neuspješnog liječenja. Prvi korak je ponovno i temeljito uzimanje anamneze i heteroanamneze s detaljnim opisom predosjećaja, tijeka napada i životnih situacija u kojima se javljaju. Ukoliko je ovo nedovoljno, drugi korak je učiniti video-EEG monitoriranje. (26–28)
Jesmo li odabrali adekvatan AEL?
Adekvatan odabir AEL-a podrazumijeva usklađivanje farmakološkog profila AEL-a učinkovitog za postavljenju dijagnozu s individualnim karakteristikama bolesnika (Table 1,Table 3).
Jesmo li AEL adekvatno primijenili i u adekvatnoj dozi?
Neadekvatna primjena AEL-a rezultira neučinkovitošću ili nuspojavama. (29) Subdoziranje AEL-a čest je razlog preranog odustajanja od pojedinog lijeka i krivog proglašavanja njegove neučinkovitosti. Optimalne terapijske ili maksimalne tolerabilne doze su individualne vrijednosti, ne mogu se unaprijed znati i ovise o utjecaju niza čimbenika, primjerice dobi, tjelesnoj težini, spolu, rasi, komorbiditetu, komedikaciji, genetskoj pozadini i drugima. (30–34) Određuju se za svakog bolesnika pojedinačno, pažljivom i sporom titracijom lijeka.
Kao pomoć mogu poslužiti definirane preporučljive terapijske i maksimalne dnevne doze te preporučljive serumske koncentracije za AEL koje koristimo. (35) Ipak, važno je imati na umu da ove unaprijed definirane vrijednosti nisu apsolutne i ne moraju nužno vrijediti za sve bolesnike. Dobivene su matematičkim izračunom učinka AEL u kliničkim studijama, a predstavljaju vjerojatan najučinkovitiji raspon doza za većinu bolesnika, međutim ne uvijek i za sve! Primjena nižih doza od preporučenog raspona ima manju vjerojatnost optimalnog učinka i obrnuto, primjena viših doza ima veću vjerojatnost javljanja nuspojava, ali to ne znači da se u nekih bolesnika optimalni učinak neće postići i pri nižim dozama, odnosno da će se u nekih bolesnika optimalni učinak postići tek primjenom viših doza od preporučenih (bez javljanja nuspojava). Stoga je titracija AEL-a i određivanje adekvatne doze lijeka za svakoga pojedinog bolesnika doista individualna! (34,35)
Serumske koncentracije AEL-a imaju veću pouzdanost u predviđanju ili određivanju uzroka nuspojava, zatim interakcija AEL-a i promjena bioraspoloživosti te potvrde suradljivosti bolesnika. Izrazito su bitne za titraciju AEL-a tijekom trudnoće, kada je „početne“ vrijednosti potrebno izmjeriti neposredno prije ili u samom početku trudnoće, a kasnija titracija lijeka usklađuje se s kontrolnim mjerenjima tijekom trudnoće, poglavito u trećem trimestru.36,37,38.
Važno je napomenuti kako serumska koncentracija AEL-a ne odražava nužno i njegovu koncentraciju u moždanom parenhimu, odnosno na mjestu djelovanja. Zbog interindividualnih razlika u propusnosti krvno mozgovne barijere, koncentracije AEL-a u moždanom parenhimu mogu značajno varirati među bolesnicima s jednakim serumskim koncentracijama lijeka. Upravo stoga je klinički učinak lijeka (kontrola napada ili nuspojave) najbitniji parametar u određivanju adekvatne doze AEL-a za svakoga pojedinog bolesnika. (39-41)
Uzima li bolesnik AEL kako je preporučeno?
Neučinkovitost liječenja može biti posljedica loše suradljivosti bolesnika, a česti uzroci su zabuna, uzimanje AEL-a u krivoj dozi ili neredovito uzimanje lijeka. Stoga je nužno razjasniti način uzimanja preporučenog lijeka te izmjeriti koncentracije AEL-a u serumu. (16,29)
Ukoliko su odgovori na prethodna pitanja potvrdni, prelazi se na sljedeći korak:
Zamjenska monoterapija. Ukoliko prvi lijek nije učinkovit ili ga bolesnik ne podnosi, preporučuje se zamjenska monoterapija, i to alternativnim AEL-om prve linije ili eventualno AEL-om druge linije za dijagnosticirani oblik bolesti, ovisno o individualnim karakteristikama bolesnika i dijagnozi. (7,42) Uvođenje zamjenskog AEL-a također mora biti postupno i sporo, a dinamika ukidanja neučinkovitog AEL-a ovisi o razlogu zamjene (neučinkovitost ili nuspojave) te o farmakološkim profilima obaju AEL-a (moguće interakcije, potenciranje nuspojava, toksičnosti i slično). (17,37,43,44) Ako je moguće, preporučuje se postupno povišenje doze zamjenskog AEL-a do učinkovite ili maksimalne tolerabilne doze, a potom postupno ukidanje prvog AEL-a. Tijekom zamjene AEL-a potreban je poseban oprez zbog moguće agravacije napada ili javljanja nuspojava. (45) Iznimno, već u ovoj fazi liječenja može se primijeniti dvojna terapija, i to ako je prvi AEL pokazao djelomičnu učinkovitost, uvođenjem drugog AEL-a postignuta potpuna kontrola bolesti, a nakon ukidanja inicijalnog AEL-a dolazi do ponovnog javljanja napada. Tada je racionalno ponovno vratiti u terapiju ukinut AEL i postupno ga titrirati do najniže učinkovite doze. (7)
Daljnja primjena AEL-a nakon drugoga neuspješnog pokušaja. Ako je i drugi AEL neučinkovit, može se postupno ukinuti ili prvi ili drugi lijek, ovisno o relativnoj učinkovitosti, nuspojavama te izboru slijedećeg AEL-a. Ukoliko su pokušaji monoterapije s dva ili više AEL-a neuspješni, potrebno je razmotriti kombinacijsku terapiju, odnosno istovremenu primjenu dvaju AEL-a. Istovremena primjena triju ili više AEL-a u principu se ne preporučuje, s obzirom na niz mogućih nepovoljnih interakcija, potenciranja nuspojava i toksičnosti. U ovoj fazi preporučljivo je započeti predoperativnu obradu, odnosno uputiti bolesnika u tercijarni centar.
U slučaju daljnjeg neuspjeha raznih kombinacija politerapije preporučljivo je vratiti se na terapijski oblik (monoterapija ili kombinacija) koji je pokazao najbolji omjer između redukcije broja napada i javljanja nuspojava. (1,7,37,42)
Farmakološko liječenje pojedinih epileptičkih napadaja i najčešćih sindroma
Prilikom započinjanja liječenja, kao i nastavka uslijed neuspješnosti prethodne terapije, izbor AEL-a je individualan i ovisi o nizu čimbenika prikazanih uTable 1. (1,28,46-49)
Načelno AEL dijelimo u dvije velike skupine: AEL širokog spektra s dokazanom učinkovitošću kod generaliziranih i žarišnih napada te AEL užeg spektra, koji bolju učinkovitost pokazuju u liječenju pojedinih vrsta napada (Table 2). (12,50,51)
* po nekim autorima lamotrigin, felbamat i rufinamid se svrstavaju u AEL užeg spektra djelovanja (najbolje djeluju na žarišne napade s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napade ili bez njih) / according to some authors, lamotrigine, felbamate and rufinamide are classified as narrow-spectrum AEDs (they are most efficient in focal and focal to bilateral tonic-clonic seizures)
Osnovne smjernice za izbor AEL-a s obzirom na tip napada ili sindrom
Za procjenu terapijskih preporuka AEL-a upotrebljena je klasifikacija Američke neurološke akademije (engl. American Academy of Neurology – AAN), klasa I-IV. Klasu I čini dobro dizajnirana randomizirana klinička studija u populaciji gdje je uzorak analiziran uniformno u vremenu, a evaluacija ishoda se procjenjuje neovisno (slijepo) u odnosu prema kliničkoj prezentaciji. Svi bolesnici imaju istu dijagnozu, isti dijagnostički ili terapijski postupak. U studiji klase II statistički uzorak bolesnika je randomiziran, ali ne populacijski, > 80% bolesnika ima istu dijagnozu, isti dijagnostički ili terapijski postupak procjene ishoda u odnosu prema bolesnikovu kliničkom prikazu. U studiji klase III uzorak je selektivan, hospitalizirani bolesnici praćeni su tijekom trajanja bolesti, a neki od bolesnika podvrgnuti su (određenom) istom dijagnostičkom ili terapijskom postupku. Procjenu ishoda provodi liječnik koji ne liječi bolesnika. Klasu IV čine mišljenje eksperta i prikaz bolesnika različit od onoga u klasama I – III. Snagu praktičnih preporuka temeljenu na analiziranoj literaturi prikazujemo pomoću četiriju razina: razina A – utvrđeno djelotvorna, nedjelotvorna ili štetna (ili utvrđeno korisna/prediktivna ili nekorisna/neprediktivna), razina B – vjerojatno djelotvorna, nedjelotvorna ili štetna (ili vjerojatno korisna/prediktivna ili nekorisna/neprediktivna), razina C – možda djelotvorna, nedjelotvorna ili štetna (ili možda korisna/prediktivna ili nekorisna/neprediktivna) te razina U prema kojoj su podatci neadekvatni, konfliktni, a terapija, test ili prediktor nedokazani. (52)
Preporuke odabira AEL-a u liječenju napada sa žarišnim početkom, s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napade ili bez njih
Uzimajući u obzir tolerabilnost, toksičnost i interakcijski potencijal, kao idealni AEL za većinu bolesnika u inicijalnoj monoterapiji žarišnih napada preporučuju se levetiracetam (razina dokaza: klasa IA), lamotrigin (razina dokaza: klasa IIIC) i okskarbazepin (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 3). U nekih bolesnika idealan inicijalni AEL može biti zonisamid (razina dokaza: klasa IA), rjeđe karbamazepin (razina dokaza: klasa IA) ili topiramat (razina dokaza: klasa IIIC). (1,28,53–61) U slučaju neuspjeha jednog od ovih lijekova, preporučuje se pokušati s drugim iz ove skupine ili lakozamidom, gabapentinom, pregabalinom ili natrijevim valproatom. (1,28,57–62) U odabiru drugog AEL-a preferira se izbor lijeka s različitim mehanizmom djelovanja i različitim profilom nuspojava. U slučaju više neuspješnih pokušaja preporučuje se primjena eslikarbazepina, tiagabina, vigabatrina, brivaracetama, perampanela, rufinamida ili klobazama, te eventualno acetazolamida ili felbamata, prvenstveno kao dodatne terapije. (63–69)
Obrazloženje: Karbamazepin je pojavom modernih antiepileptika izgubio prijašnje prvo mjesto u liječenju žarišnih napadaja, prvenstveno zbog inferiorne tolerabilnosti, izraženije toksičnosti i interakcijskog potencijala (induktor jetrenih enzima). (50,51,69,70) Lamotrigin ima povoljniji farmakološki profil od karbamazepina, ali je u postmarketinškim i „head-to-head“ studijama pokazao nešto slabiju učinkovitost. (54) Levetiracetam se zbog povoljnoga farmakološkog profila i visoke učinkovitosti često koristi kao lijek prvog izbora u liječenju žarišnih, ali i generaliziranih napada, poglavito u razvijenijim zemljama EU. Njegova visoka cijena bila je donedavno glavni razlog rjeđe primjene u RH, ali dolaskom generičkih oblika cjenovno se izjednačio s karbamazepinom. Kod primjene levetiracetama potreban je oprez zbog mogućih psihijatrijskih nuspojava. (70–72) Okskarbazepin ima jednaku učinkovitost, ali nešto bolju podnošljivost od karbamazepina, s kojim dijeli spektar nuspojava. (58,60,61) Zonisamid se u EU rjeđe koristi u inicijalnoj monoterapiji žarišnih napada vjerojatno zbog manjeg iskustva (u EU se primjenjuje od 2007. godine), ali i zbog mogućih kognitivnih nuspojava, poglavito u višim dozama. Ipak, kongnitivne nuspojave su manje izražene nego kod topiramata. Zonisamid, uz levetiracetam, jedini od modernih AEL-a ima najvišu razinu dokaza učinkovitosti u liječenju žarišnih napada u odraslih (ista razina dokaza za CBZ i PHT od tradicionalnih AEL-a). Prednost mu je mogućnost uzimanja u jednoj dnevnoj dozi te u bolesnika s komorbiditetom (pretilost, glavobolje). Dugo vrijeme poluraspada daje mu prednost u slučaju propuštanja doze, a široki spektar u liječenju bolesnika sa žarišnim i generaliziranim napadima. (50,73–75) Topiramat se rijetko koristi u inicijalnoj monoterapiji zbog kognitivnih nuspojava, ali i opserviranoga teratogenog potencijala. Prednost ima u bolesnika s komorbiditetom (pretilost, glavobolje) te u bolesnika kod kojih se javljaju žarišni i generalizirani napadi. (59,73,76) Lakozamid je indiciran u žarišnim napadima kao monoterapija i dodatna terapija, ali se još uvijek rijetko koristi kao inicijalna monoterapija. Parenteralna formulacija daje mu prednost u odnosu na većinu drugih AEL-a, s obzirom na mogućnost kratkotrajne zamjene kada oralna primjena nije moguća te u liječenju epileptičkog statusa. Niski potencijal interakcija daje mu prednost u kombinacijskoj terapiji. (77–81) Gabapentin se češće koristiti kao dodatna terapija zbog dokazane inferiornosti u postmarketinškim studijama, a potencijalna prednost mu može biti u bolesnika s glavoboljom ili drugim bolnim sindromima kao komorbiditetom. Niski potencijal interakcija s ostalim lijekovima može biti prednost kod polipragmazije. (50,73) Pregabalin ima sličan profil kao gabapentin, ali bolju bioraspoloživost neovisnu o dozi. Prednost u odnosu na gabapentin je jednostavnije titriranje i uzimanje. (50,73) Natrijev valproat se rjeđe koristi zbog teratogenosti, nuspojava i interakcija s drugim lijekovima (inhibitor jetrenih enzima). (50,63) Eslikarbazepin acetat prvenstveno se primjenjuje kao dodatna terapija, iako je u EU registriran i kao inicijalna monoterapija u odraslih (u djece iznad 6 godina samo kao dodatna terapija). (50,78) Felbamat*, fenobarbital i fenitoin se primjenjuje samo iznimno zbog izražene toksičnosti.50,60,82,83.
*Oprez: moguća aplastična anemija i zatajenje jetre te druge ozbiljne nuspojave.50,83.
Preporuke odabira AEL-a u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada
Natrijev valproat je za većinu bolesnika još uvijek lijek prvog izbora u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 4). Alternativni antiepileptici prvog izbora, u bolesnika kod kojih je kontraindicirana primjena valproata su levetiracetam§ (razina dokaza, klasa IIIC), zonisamid¥ (razina dokaza, klasa IIIC), lamotrigin§ (razina dokaza, klasa IIIC), topiramat* (razina dokaza, klasa IIIC). (84–86) Natrijev valproat treba izbjegavati u žena u generativnom razdoblju zbog teratogenog potencijala te se u ovoj populaciji preferira levetiracetam ili lamotrigin. (38,87–89) Potrebno je naglasiti kako je lamotrigin, osim što je pokazao najmanji teratogeni potencijal, pokazao i slabiju učinkovitost od valproata u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada. (90)
* Oprez kod žena u generativnom razdoblju zbog teratogenog potencijala. / Caution in women in the generative period due to teratogenic potential.
¥ Za sada bez dovoljno podataka o teratogenom potencijalu u ljudi. Na animalnom modelu pokazao je teratogeni potencijal. / Untill now without sufficient data on teratogenic potential in humans. Observed teratogenic potential in the animal model.
§ Napomena / Remark:
• Karbamazepin i okskarbazepin mogu agravirati apsanse, mioklone, toničko-kloničke i atoničke napade. / Carbamazepine and oxcarbazepine may aggravate absences, myoclonus, tonic-clonic and atonic seizures.
• Fenitoin, gabapentin, pregabalin i vigabatrin mogu agravirati apsanse i mioklone napade. / Phenytoin, gabapentin, pregabalin and vigabatrin may aggravate absences and myoclonic seizures.
• Lamotrigin i levetiracetam mogu agravirati mioklone napade. / Lamotrigine and levetiracetam may aggravate myoclonic seizures.
• Tiagabin i anegdotalno natrijev valproat mogu agravirati apsans napade. / Tiagabine and anecdotally sodium valproate may aggravate absence seizures.
Karbamazepin i okskarbazepin s oprezom se primjenjuju u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada jer mogu agravirati apsanse, mioklone, atoničke, ali i same toničko-kloničke napade, dok se fenobarbital rjeđe primjenjuje zbog svoje toksičnosti, poglavito neurotoksičnosti i hepatotoksičnosti. Stoga ova tri AEL-a spadaju u lijekove drugog izbora, dok se perampanel, klobazam, gabapentin, vigabatrin, acetazolamid, fenitoin te iznimno i felbamat primjenjuju tek u slučaju neuspjeha AEL-a prvog i drugog izbora, odnosno spadaju u AEL trećeg izbora u liječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada. (50,59,76,84,91–95)
Napomena: Karbamazepin i okskarbazepin primjenjuju se s oprezom u lječenju generaliziranih toničko-kloničkih napada, odnosno općenito u liječenju idiopatskih generaliziranih epilepsija, budući da mogu agravirati ili čak precipitirati javljanje novih napada (apsanse, mioklone, toničko-kloničke i atoničke napade). (92,93,96)
Preporuke odabira AEL-a u liječenju apsansa
Etosuksimid je lijek prvog izbora za apsanse (razina dokaza: klasa IA). (27,28,97) Ukoliko postoji vjerojatnost javljanja i generaliziranih toničko-kloničkih napada, prvi lijek izbora je natrijev valproat (razina dokaza: klasa IA) (Table 5). Pri primjeni valproata potrebno je voditi računa o mogućoj agravaciji apsansa. (98–101) Lamotrigin (razina dokaza: klasa IIIC) jest alternativni lijek prvog izbora budući da je pokazao manju učinkovitost u liječenju apsans napada od etosuksimida i valproata. Ako lijek prvog izbora nije učinkovit ili se javljaju nuspojave, može se razmotriti zamjenska monoterapija ili kombinacija dvaju od tri lijeka iz prve linije (etosuksimid, natrijev valproat ili lamotrigin). (100,101) Ukoliko se napadi i dalje javljaju potrebno je razmotriti uvođenje zonisamida, levetiracetama, topiramata, klobazama, klonazepama ili acetazolamida, najčešće kao dodatne terapije. (85,99–105) U liječenju apsansa ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, gabapentina, pregabalina, fenitoina, tiagabina i vigabatrina, zbog moguće agravacije napada. (93,95,106,107)
* Anegdotalni dokazi ukazuju na mogućnost agravacije apsansa natrijevim valproatom / Anecdotal evidence suggests the possibility of aggravation of absence seizure with sodium valproate
Preporuke odabira AEL-a u liječenju mioklonih napada
U liječenju mioklonih napada preferira se primjena natrijeva valproata (razina dokaza: klasa IIIC) kao AEL-a prvog izbora, poglavito ako se u bolesnika javljaju i drugi tipovi generaliziranih napada (Table 6). (56,58,62,84,91,94) Klonazepam (razina dokaza: klasa IIIC) se preporučuje kao monoterapija prvog izbora ukoliko se radi o izoliranim mioklonim napadima. Kao dodatna terapija preporučuje se u bolesnika kod kojih perzistiraju miokloni napadi nakon što su drugi oblici napada kupirani ranije uvedenim AEL-om. Zonisamid (razina dokaza: klasa IIIC) i levetiracetam (razina dokaza: klasa IIIC), bilo kao monoterapija ili dodatna terapija, AEL su drugog izbora, odnosno alternativni AEL prvog izbora kada primjena natrijeva valproata nije primjerena (žene u generativnom razdoblju). (108,109) Topiramat, klobazam, piracetam i lamotrigin primjenjuju se ukoliko su zakazali AEL prve i druge linije. (110,111) Ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, gabapentina, pregabalina, fenitoina, tiagabina i vigabatrina zbog moguće agravacije napada. Levetiracetam i lamotrigin primjenjuju se s oprezom budući da također mogu agravirati mioklone napade. (93,95,112) Primjena lakozamida za sada se ne preporučuje u liječenju mioklonih napada, budući da još nema dovoljno dokaza o njegovoj učinkovitosti te postoje andegdotalni dokazi o mogućoj agravaciji mioklonizama. (113,114)
* Oprez: levetiracetam i lamotrigin mogu agravirati mioklone napade. / Caution: levetiracetam and lamotrigine may aggravate myoclonic seizures.
Napomena: Za sada se ne preporučuje primjena lakozamida u liječenju mioklonih napada (postoje anegdotalna izvješća o učinkovitosti, ali i agravaciji mioklonih napada). / Note: For the time being, the use of lacosamide in the treatment of myoclonic seizures is not recommended (there are anecdotal reports of efficacy but also of aggravation of myoclonic seizures).
Preporuke odabira AEL-a u liječenju toničkih i atoničkih napada
Natrijev valproat je AEL prvog izbora u liječenju toničkih i atoničkih napada (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 7). (7,26,50) U slučaju njegova neuspjeha ili kontraindikacije, preporučuje se pokušati sa zonisamidom (razina dokaza: klasa IIIC), lamotriginom (razina dokaza: klasa IIIC) ili topiramatom (razina dokaza: klasa IIIC). Ukoliko zakažu AEL prvog i drugog izbora, može se pokušati s levetiracetamom, rufinamidom, acetazolamidom, klobazamom, klonazepamom, fenobarbitalom, primidonom, felbamatom i ketogenom dijetom, uz napomenu kako anegdotalna izvješća ukazuju na moguću agravaciju napada levetiracetamom, odnosno njegovu neučinkovitost u liječenju toničkih i atoničkih napada. (42,115,116) Ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, gabapentina, pregabalina, tiagabina i vigabatrina zbog moguće agravacije napada. (51,102,106)
* Anegdotalna izvješća sugeriraju agravaciju napada ili neučinkovitost levetiracetama u liječenju toničkih i atoničkih napada. Anecdotal reports suggest aggravation of seizures or ineffectiveness of levetiracetam in the treatment of tonic and atonic seizures.
Preporuke odabira AEL-a u liječenju infantilnih spazama
Nema dovoljno dokaza temeljem kontroliranih randomiziranih kliničkih studija o učinkovitosti pojedinih AEL-a ili drugih terapijskih opcija u liječenju infantilnih spazama. Lijekovi prvog izbora su ACTH (razina dokaza: klasa IIIC) ili vigabatrin (razina dokaza: klasa IIIC), a u slučaju tuberozne skleroze prednost se daje vigabatrinu (Table 8). (51,117,118)
* Napomena: everolimus za sada dozvoljen od Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) kao dodatna terapija za djecu stariju od 2 godine i odrasle u liječenju epileptičkih napada žarišnog početka povezanih s tuberoznom sklerozom. / Note: Everolimus is currently approved by the US Food and Drug Administration (FDA) as adjunctive therapy for the treatment of focal onset epileptic seizures associated with tuberous sclerosis in children over 2 years of age and in adults.
Kao alternativni lijek prvog izbora sugerira se prednizolon u visokim dozama. (102) Tradicionalni antiepileptici većinom nisu pokazali učinkovitost, a anegdotalna izvješća sugeriraju učinkovitost valproata, topiramata, zonisamida, levetiracetama, lamotrigina, sultiama, tiagabina, felbamata i okskarbazepina. (57,119,120) Okskarbazepin je pokazao moguću indukciju spazama te se kao niti karbamazepin, fenition i fenobarbital ne preporučuje u liječenju infantilnih spazama, zbog agravacije napada. Benzodijazepini se također ne preporučuju zbog povećanog morbiditeta i mortaliteta (aspiracijska pneumonija), unatoč anegdotalnoj učinkovitosti. (119,121,122) Everolimus, poglavito u kombinaciji s vigabatrinom, pokazao je visoku učinkovitost u liječenju epileptičkih napada povezanih s tuberoznom sklerozom. (123,124)
Preporuke odabira AEL-a u liječenju Dravetova sindroma
U liječenju Dravetova sindroma kao AEL prvog izbora preporučuju se natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC) i klobazam (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 9). (125,126) U slučaju njihova neuspjeha, preporučuje se primjena topiramata (razina dokaza: klasa IIIC) i stiripentola (razina dokaza, klasa IIIC) kao AEL-a drugog izbora, odnosno primjena ketogene dijete (razina dokaza: klasa IVU). (47,57,125) Primjena levetiracetama, bromida, zonisamida i kanabidiolola kao lijekova trećeg izbora rezervirana je za primjenu ukoliko AEL prvog i drugog izbora zakažu. (126–128) Ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, fenitoina, fenobarbitala, tiagabina, rufinamida i vigabatrina, zbog moguće agravacije napada. (119,129)
Preporuke odabira AEL-a u liječenju Doosova sindroma
Lijek prvog izbora u liječenju Doosova sindroma jest natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC) (Table 10). U slučaju neuspjeha preporučuje se primjena etosuksimida, topiramata, zonisamida, levetiracetama, lamotrigina te ketogene dijete. (121,130) Levetiracetam i lamotrigin primjenju se s oprezom zbog moguće agravacije mioklonizama. (95) Premda se lamotrigin izbjegava u liječenju bolesnika s mioklonizmima, male doze lamotrigina u kombinaciji s natrijevim valproatom pokazale su se učinkovitima u liječenju Doosova sindroma. (130) Kao AEL trećeg izbora, u slučaju neuspjeha prvih dviju linija, preporučuje se klobazam, acetazolamid, sultiam, bromidi, rufinamid ili felbamat. (64,66,121,130) Karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, fenitoin i vigabatrin se ne preporučuju u liječenju Doosova sindroma. (95)
* Oprez: mogu agravirati mioklone napade. / Caution: may aggravate myoclonic seizures.
Napomena: Iako je upotrebu lamotrigina u liječenju epilepsija s mioklonim napadima preporučljivo izbjegavati, poglavito u Dravetovu sindromu, male doze lamotrigina u kombinaciji s valproatom pokazale su se učinkovitima u liječenu Doosova sindroma. / Note: Although the use of lamotrigine in the treatment of epilepsy with myoclonic seizures is recommended to be avoided, especially in Dravet syndrome, small doses of lamotrigine in combination with valproate have been shown to be effective in the treatment of Doose syndrome.
Preporuke odabira AEL-a u liječenju Lennox-Gastaut sindroma (LGS)
Temeljem kontroliranih randomiziranih kliničkih studija nema dovoljno dokaza koji bi preferirali jedan AEL u odnosu na druge. Većina eksperata sugerira natrijev valproat kao lijek prvog izbora (razina dokaza: klasa IIB) (Table 11). Lamotrigin (razina dokaza: klasa IIB) i topiramat (razina dokaza: klasa IIB) smatraju se alternativnim lijekom prvog izbora ili prvom dodatnom terapijom. (57,102,121) AEL drugog izbora su zonisamid, levetiracetam, klobazam, rufinamid. (71,121,131) U slučaju čestih atoničkih napada, preferira se primjena rufinamida nad ostalim AEL-ima drugog izbora. (131–133) U liječenju LGS-a često se primjenjuje rana kombinacija dvaju ili maksimalno tri AEL-a. Više autora sugerira ranu kombinaciju natrijeva valproata i lamotrigina, a anegdotalni izvještaj u literaturi sugerira učinkovitost kombinacije natrijeva valproata, klobazama i levetiracetama. (134–136)
* Felbamat se rijetko primjenjuje zbog toksičnosti (aplastična anemija, zatajenje jetre i drugo). / Felbamate is rarely used due to toxicity (aplastic anemia, liver failure, etc.).
§ Primjenu vigabatrina treba razmotriti samo iznimno zbog retinalne toksičnosti, čime je ograničena dugotrajna primjena, a prije upotrebe potrebno je učiniti oftalmološki pregled te rutinske kontrole tijekom korištenja, kao i moguće agravacije apsansa i mioklonih napada. / The use of vigabatrin should be considered only exceptionally due to retinal toxicity, which limits long-term use, prior to its use it is necessary to make an ophthalmological examination and continue with routine controls during therapy. Aggravation of absences and myoclonic seizures is possible.
Felbamat, vigabatrin i kanabidiol se rijetko ili gotovo iznimno primjenjuju i spadaju u AEL trećeg izbora u liječenju LGS-a, rezervirane za teške i izrazito refraktorne slučajeve. (136–139) U slučaju neuspjeha primjene AEL-a, može se razmotriti ketogena dijeta, hormonska terapija, intravenski imunoglobulini i kirurška terapija (korpus kalozotomija i stimulator živca vagusa). (133,136) Karbamazepin, okskarbazepin, gabapentin, pregabalin, fenitoin, tiagabin i fenobarbital ne preporučuju se u liječenju LGS-a. (134,136,137) Lakozamid može egzacerbirati mioklone, toničke i atoničke napade, ali može biti učinkovit u kupiranju žarišnih i generaliziranih toničko-kloničkih napada. (136) Benzodijazepini se također primjenju s oprezom jer mogu inducirati tonički status. (134)
Preporuke odabira AEL-a u liječenju benigne epilepsije s centrotemporalnim šiljcima
Iako se u neke djece može izbjeći upotreba AEL-a, općenita je preporuka uvođenje antiepileptičke terapije (Table 12). Nema dovoljno dokaza potkrijepljenih randomiziranim klničkim studijama o superiornosti pojedinih AEL-a. (140–143) S obzirom na farmakološki profil u novije vrijeme sugerira se levetiracetam (razina dokaza: klasa IIIC) kao AEL prvog izbora. (71,141,144,145) Natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC) zbog farmakološkog profila više se ne sugerira kao AEL prvog, već drugog izbora. Osim njega, u AEL drugog izbora spadaju zonisamid, topiramat, pregabalin, gabapentin, sultiam, lamotrigin, okskarbazepin, karbamazepin, klonazepam. Pri tome se lamotrigin, okskarbazepin i karbamazepin primjenjuju s oprezom unatoč učinkovitosti, budući da mogu agravirati nove vrste napada. (140,141,143,146,147) AEL trećeg izbora su lakozamid, eslikarbazepin, klobazam, fenobarbital, tiagabin i vigabatrin. (23)
Preporuke odabira AEL-a u liječenju benigne epilepsije dječje dobi s okcipitalnim paroksizmima (Panayiotopoulosov sindrom)
U djece s rijetkim napadima može se izbjeći upotreba AEL-a. Nema dovoljno dokaza potkrijepljenih randomiziranim kliničkim studijama o superiornosti pojedinih AEL-a. (148,149) S obzirom na farmakološki profil u novije vrijeme sugerira se levetiracetam (razina dokaza: klasa IIIC) kao AEL prvog izbora. AEL drugog izbora su karbamazepin (razina dokaza: klasa IIIC), lamotrigin (razina dokaza: klasa IIIC), okskarbazepin (razina dokaza: klasa IIIC), zonisamid (razina dokaza: klasa IVU), topiramat (razina dokaza: klasa IIIC) i natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC). (148,150) U slučaju neuspjeha, kao AEL trećeg izbora preporučuju se lakozamid, gabapentin, pregabalin, eslikarbazepin, tiagabin, vigabatrin ili fenobarbital (23) (Table 13).
Preporuke odabira AEL-a u liječenju juvenilne mioklone epilepsije
Natrijev valproat (razina dokaza: klasa IIIC) je lijek prvog izbora u liječenju juvenilne mioklone epilepsije. (23,151) Natrijev valproat se ne preporučuje kod djevojaka i žena u generativnoj dobi (uključujući i djevojčice koje će vjerojatno trebati nastaviti uzimati terapiju i u generativnoj dobi), osim u slučajevima neučinkovitosti drugih AEL-a ili primjene adekvatne kontracepcije. Kao AEL drugog izbora, odnosno alternativni AEL prvog izbora kada primjena natrijeva valproata nije primjerena, preporučuju se lamotrigin (razina dokaza, klasa IVU), levetiracetam (razina dokaza, klasa IVU), zonisamid (razina dokaza, klasa IVU) i topiramat (razina dokaza, klasa IIIC). Lamotrigin i levetiracetam mogu agravirati mioklonizme; levetiracetam, zonisamid i topiramat slabije djeluju na apsanse, a topiramat ima nepovoljniji farmakološki profil i veći teratogeni potencijal. (100,109–112,151) Kao AEL trećeg izbora preporučuju se klonazepam, klobazam, etosuksimid, acetazolamid, fenobarbital i primidon. Etosuksimid je učinkovit u liječenju apsansa, klonazepam mioklonih napada, a primjena fenobarbitala i primidona gotovo je napuštena u razvijenim zemljama zbog nepovoljnog farmakološkog profila. (23,108,109,111)
Ne preporučuje se primjena karbamazepina, okskarbazepina, gabapentina, pregabalina, fenitoina, tiagabina i vigabatrina zbog moguće agravacije napada (28,152–154) (Table 14).
* mogu agravirati mioklone napade / can aggravate myoclonic seizures
§ učinkovit u liječenju apsans napada / effective in treating absence seizures
¥ u razvijenim zemljama gotovo je napuštena njihova primjena / in developed countries application is almost abandoned
Racionalna politerapija
U liječenju epilepsija preferira se monoterapija kada god je to moguće. U slučaju dvaju neuspješnih pokušaja monoterapije s adekvatno odabranim i primijenjenim AEL-om, preporučuje se racionalna politerapija, odnosno istovremena primjena dvaju različitih AEL-a. (7,13,50,155) Odabir kombinacija ovisi o individualnim karakteristikama svakoga pojedinog bolesnika, ali se načelno preferiraju kombinacije AEL-a različitih mehanizama djelovanja, prvog ili eventualno drugog izbora za postavljenju dijagnozu, niskoga interakcijskog potencijala, različitog profila nuspojava i sinergističkog ili aditivnog djelovanja (Table 15). (7,12,17,18,26) Dokazi o sinergističkom djelovanju AEL-a većinom su dobiveni na animalnim modelima, dok su u ljudi najčešće na anegdotalnoj razini. Kao najučinkovitija kombinacija navode se natrijev valproat i lamotrigin. (7,156,157) Sinergističko djelovanje pokazale su također kombinacije lamotrigina i topiramata, levetiracetama i okskarbazepina, levetiracetama i topiramata, karbamazepina i topiramata. (158–160)
Primjena originalnih i generičkih AEL-a
Prilikom prve primjene lijeka (uvođenja u terapiju), nema razlike između korištenja originalnih ili generičkih lijekova. (161,162)
Tijekom titracije terapije i kasnije, nakon postizanja stabilne doze ili ukidanja terapije, strogo se ne preporučuje međusobna zamjena generičkih pripravaka, zbog mogućih velikih odstupanja (do 45%) parametara bioraspoloživosti aktivne tvari, čime se značajno povećava rizik od javljanja nuspojava ili relapsa (epileptičkih napada). (163–166)
Zamjena generika i originatora ili obrnuto također se ne preporučuje. (164,166)
Iznimno, u slučaju neophodne zamjene AEL-a (nedostupnost na tržištu i sl.), preporučuje se zamjena generičkog u originalni oblik lijeka ili obrnuto, budući da je rizik od nuspojava ili relapsa napada u ovom slučaju manji nego pri međusobnoj zamjeni dva generička oblika AEL-a (moguća odstupanja parametara bioraspoloživosti aktivne tvari do 25%). (161,163)
Preporuke za ukidanje antiepileptičke terapije
Ne postoje jasne i sigurne smjernice za ukidanje terapije, stoga se ova odluka donosi na individualnoj razini, u dogovoru s bolesnikom i njegovom obitelji uz informiranje o koristima i rizicima ukidanja AET-a. Rizik relapsa nakon ukidanja terapije je velik, a najveći je tijekom smanjivanja doze i unutar godine dana od prestanka uzimanja AEL-a. (4,167–169) U donošenju odluke o ukidanju terapije potrebno je razmotriti slijedeće:
Duljina perioda bez napada – što je ovaj period dulji, manji je rizik od relapsa nakon ukidanja terapije. Ukidanje terapije ne treba razmatrati prije isteka perioda od minimalno dvije godine bez epileptičkih napada. (167,168,170)
Dob bolesnika – djeca općenito imaju manji rizik relapsa od odraslih. U odrasloj populaciji, manji rizik relapsa imaju bolesnici kod kojih je kompletna remisija nastupila prije 30. godine života. (168,171)
Trajanje aktivne bolesti – dulji period od početka bolesti do postizanja remisije i veća frekvencija napada povećavaju rizik od relapsa nakon ukidanja terapije. (171,172)
Vrsta epileptičkih napada i etiologija – miokloni napadi, žarišni napadi s prelaskom u bilateralne toničko-kloničke napade te istovremena pojava više vrsta napada povezani su s povećanim rizikom od relapsa. Epilepsijski sindromi za koje je karakteristična spontana remisija, primjerice dječja apsans epilepsija i benigna epilepsija s centrotemporalnim šiljcima, imaju manji rizik od relapsa, za razliku od juvenilne mioklone epilepsije, refleksnih epilepsija i epilepsija strukturalne etiologije, koji imaju veliki rizik od relapsa. (171,172)
Neurološki deficit kao i kognitivno oštećenje (mentalna retardacija) povećavaju rizik od relapsa nakon ukidanja terapije. (4,173,174)
Elektroencefalografija – abnormalni EEG nalaz u trenutku ukidanja i neposredno nakon ukidanja povećavaju rizik od relapsa. (167,173–175)
Duljina perioda redukcije terapije – nema jasnih preporuka o duljini perioda ukidanja. Dulji period ukidanja nosi manji rizik od relapsa. Terapija se ukida postupno i sporo, preporučljivo tijekom perioda ne kraćeg od šest mjeseci, a često i duljeg. Ako je bolesnik na politerapiji, potrebno je postupno ukidati jedan po jedan antiepileptik. (174,176)
Stav bolesnika prema ukidanju terapije – odluka o ukidanju terapije donosi se u dogovoru s bolesnikom. Bolesniku je potrebno objasniti koristi i rizike ukidanja terapije te ga uputiti o životnim ograničenjima koja bi trebala trajati barem godinu dana nakon potpunog ukidanja terapije. (4,176)