Skoči na glavni sadržaj

Izvorni znanstveni članak

https://doi.org/10.26800/LV-143-3-4-5

Gordon Holmesov sindrom prvi put dijagnosticiran u Hrvatskoj

Vesna Brinar orcid id orcid.org/0000-0003-1446-2989
Karin Zibar Tomšić ; KBC Zagreb
David Ozretić ; KBC Zagreb
Franko Stepčić ; Neurology Clinic


Puni tekst: hrvatski pdf 986 Kb

str. 103-107

preuzimanja: 783

citiraj

Preuzmi JATS datoteku


Sažetak

Prikazuje se 38-godišnja bolesnica koja se klinički prezentirala ataksijom, kognitivnom disfunkcijom i sekundarnom amenorejom, s izraženim hiperintenzivnim promjenama na magnetskoj rezonanciji mozga (MR). Klinički simptomi počeli su u dobi od 20 godina razvojem sekundarne amenoreje, nestabilnosti u hodu i kognitivnom disfunkcijom. Iako je ovakav skup povezanih simptoma ataksije, primarne/sekundarne amenoreje uslijed hipogonadotropnog hipogonadizma i kognitivne disfunkcije poznat kao Gordon Holmesov sindrom (GHS), takav do sada nije opisan u Hrvatskoj. Zbog navedenog, dotadašnja klinička dijagnostika u različitim neurološkim institucijama koja je bila u početku usmjerena primarno na ataksiju, kognitivni poremećaj te nalaz hiperintenzivnih promjena na MR-u mozga, zanemarujući sekundarnu amenoreju, bila je neuspješna. Analizom velike grupe autosomno-recesivnih cerebelarnih ataksija naša grupa uočila je podudarnost skupa kliničkih simptoma: cerebelarne ataksije, kognitivne disfunkcije i hipogonadotropnog hipogonadizma, uz karakterističan MR nalaz specifičnih subkortikalnih hiperintenzivnih promjena bijele tvari, talamusa i moždanog debla i cerebelarne atrofije, koji čine sindrom uzrokovan mutacijom gena ATM RNF216, Gordon Holmesov sindrom. Sekvencijska genomska analiza učinjena u Variantyx laboratoriju u SAD-u pokazala je u naše bolesnice složenu heterozigotnu mutaciju RNF216 što je potvrdilo dijagnozu GHS-a, prvi put dijagnosticiranog u Hrvatskoj.

Ključne riječi

Deskriptori CEREBELARNA ATAKSIJA – genetika, komplikacije; HIPOGONADIZAM – genetika, komplikacije; AMENOREJA – etiologija; GONADOTROPIN OSLOBAĐAJUĆI HORMON – genetika, nedostatak; MUTACIJA; UBIKVITIN-PROTEIN LIGAZE – genetika; UBIKVITINACIJA; SPOZNAJNI POREĆAJ – komplikacije; MOZAK – dijagnostički slikovni prikaz, patologija; MAGNETSKA REZONANCIJA; SINDROM

Hrčak ID:

256838

URI

https://hrcak.srce.hr/256838

Datum izdavanja:

29.4.2021.

Posjeta: 2.721 *




Gordon Holmes je 1908. godine prvi put opisao i publicirao rijetku autosomno-recesivnu neurodegenerativnu bolest koja nastupa u odrasloj dobi, nazvanu Gordon Holmesov sindrom (GHS). Tipična klinička prezentacija ovog sindroma karakterizirana je ataksijom, kojoj ponekad prethodi dizartrija, hipogonadotropnim hipogonadizmom uz usporenje puberteta i slabiju razvijenost sekundarnih spolnih osobina te u početku blagim kognitivnim poremećajem s postupnim razvojem demencije. (1) GHS najčešće započinje u odrasloj dobi, no može se manifestirati od djetinjstva, pa sve do četrdesete godine života. (28) Gotovo stotinu godina nakon prvog opisa GHS-a napredak u genetskom testiranju omogućio je genetsku karakteristiku ovog fenotipa uzrokovanog mutacijom gena RNF216. (9,10) RNF (engl. Really Interesting New Gene finger) su proteini koji se nalaze u stotinama proteina s vrlo važnom ulogom u transmisiji ubikvitina prema drugim tvarima kao i prema samim RNF proteinima. RNF216 gen dešifrira E3 ubikvitin-protein ligazu koja je uključena u autofagocitozu i celularnu homeostazu. (913) Brojna istraživanja bolesnika s GHS-om potvrdila su mutaciju gena RNF216. (1113) Daljnja istraživanja identificirala su digeničku homozigotnu mutaciju u genu RNF216 i OTUD4 koji dešifriraju proteine odgovorne za regulaciju ubikvitinacije, ukazujući da se radi o poremećaju koji je odgovoran za homeostatske stanične procese i koji može uzrokovati patološke poremećaje malog mozga, hipokampalne, hipotalamičke regije mozga te hipofizno-reproduktivne funkcije, kao i oštećenja bijele tvari mozga. (913) Osim mutacije RNF216 i OTUD4 povezane s ubikvitinacijom, nešto recentnije nađena je i mutacija gena STUB1. (14)

Pokazalo se da izolirana ili kombinirana mutacija gena RNF216 uzrokuje tipičnu kliničku simptomatiku GHS-a, s mogućnošću razvoja i drugih neuroloških ili neneuroloških poremećaja poput poremećaja pokreta ili korioidalne distrofije (Bouchard Neuhauseova bolest, Huntington-like GHS), ali i drugih mogućih kombinacija simptoma. (1518)

Prikaz bolesnika

Bolesnica je rođena 1982. godine, od 16. godine života razvijala je povremene migrenske atake s popratnom senzornom aurom. U dvadesetim godinama života razvila je sekundarnu amenoreju. Migrenske glavobolje tada postaju rjeđe, usprkos hormonskoj nadomjesnoj terapiji. U to vrijeme primjećuje razvoj kognitivnog poremećaja koji se pogoršavao i onemogućio joj daljnje fakultetsko obrazovanje. Nakon nekoliko godina bezuspješnog nastojanja da završi započeto obrazovanje započela je radnu aktivnost asistenta u nastavi za djecu s teškoćama u razvoju. U dobi od 34 godine počinje razvijati nejasniji govor te nestabilnost u hodu. Nakon godinu dana dolazi do daljnje postupne progresije tegoba te bolesnica započinje neurološku obradu u raznim neurološkim institucijama u Hrvatskoj, koja nije dovela do dijagnoze poremećaja. U tadašnjim dijagnostičkim istraživanjima uzrok sekundarne amenoreje nije ispitan, niti je uključen u dijagnostičko razmatranje.

Prilikom naše evaluacije utvrdili smo sljedeće značajke:

Anamneza i somatski status

Menarhe s 15 godina, od 20. godine života sekundarna amenoreja, urednih vitalnih funkcija i somatskog statusa, prisutne uredno razvijene sekundarne spolne osobine, uredna kontrola sfinktera.

Neurološki pregled

Oštrina vida obostrano uredna VOU 20/20. Periferno vidno polje ispitano orijentacijski (prstom), također uredno.

Ishiara test 10/10 prikaza, obostrano uredno.

Oftalmološki okularna koherentna tomografija, uredan nalaz.

Bulbomotorika urednog nalaza s potpunim kretnjama bulbusa desno, lijevo te u vertikalnim kretnjama.

Nistagmus i dvoslike nisu registrirani.

Bez poremećaja inervacije ostalih mozgovnih živaca.

Motorička snaga na udovima uredna 5/5, tonus muskulature uredan, održavanje udova u antigravitacijskom položaju uredno.

Mišićni refleksi obostrano simetrični 2+. Trbušni i plantarni refleksi prisutni, simetrični.

Testovi koordinacije prst – nos, peta – koljeno, diskretno dismetrični obostrano, izrazitije na lijevim udovima, uz naznačen intencijski tremor.

Senzorne funkcije površinskog, dubokog i integrativnog osjeta uredne.

Registrirana je blaža disartrija.

U pokusu prema Rombergu nesigurnost – titubacija, u hodu i u tandem Rombergu izražena nestabilnost.

Kognitivno testiranje MoCA test

Vizuospacijalne i egzekutivne funkcije

  1. Naizmjenično povlačenje između brojka i slova

  2. Vizualno-konstrukcijske sposobnosti (crtanje kocke)

  3. Vizualno-konstrukcijske sposobnosti (crtanje sata)

  4. Imenovanje 3/3

  5. Pojmovi koje treba upamtiti – bez bodovanja

  6. Pažnja

    1. Ponavljanje serije brojeva

      • unaprijed i unatrag 2/2

    2. Budnost 1/1

    3. Serija oduzimanja broja 7 1/3

  7. Govor

    • Ponavljanje rečenice 1/2

    • Tečnost govora 0/1

      1. Apstraktnost 1/2

      2. Odgođeno sjećanje 2/5

      3. Orijentacija 5/6

Rezultat testa: 19/30 (normalno >25/30)

Nalaz MR mozga: konfluirajući hiperintenziteti bijele tvari čeonog i tjemenog režnja bez zahvaćanja U-vlakana. Periventrikularna bijela tvar pokazuje hiperintenzivna oštećenja s ekstenzijom u posteriorni dio kapsule interne s mrljastim hiperintenzitetima u talamusu, te supkortikalnoj tvari temporalnih režnjeva, tegmentuma ponsa i malog mozga. Prisutna je cerebelarna atrofija (Figure 1.).

Figure 1 Brain MRI: axial FLAIR (a-d) and T2 (e) slices. Confluent hyperintensity is seen in white matter of frontal and parietal lobes, with sparing of U-fibers (a). Periventricular white matter is also affected with extension to posterior limb of internal capsule (b), patchy hyperintensities are seen in thalami (b), subcortical white matter of temporal lobes (c), tegmentum of pons (d), and cerebellar white matter (e). Cerebellar atrophy (e).
LV-143-103-f1

Endokrinološkom obradom utvrđen je hipogonadotropni hipogonadizam – niska koncentracija estradiola uz nisku koncentraciju gonadotropina (estradiol < 37 pmol/l, FSH 0,5 IU/L, LH 0 IU/L) koji je uzrok sekundarnoj amenoreji. Očuvana je funkcija ostalih stanica prednjeg režnja hipofize.

Rasprava

Klinički i diferencijalno-dijagnostički pristup bolesniku s izoliranom ataksijom ili ataksijom u kombinaciji s drugim neurološkim i neneurološkim simptomima ozbiljan je dijagnostički izazov. Bolesnica koju prikazujemo prezentirala se trunkalnom i apendikularnom ataksijom, dizartrijom i kognitivnom disfunkcijom koje mogu uzrokovati različiti neuropatološki poremećaji, zbog čega je inicijalno obrađivana u više neuroloških institucija. U tom diferencijalno-dijagnostičkom razmatranju nije uključena činjenica da je u dobi od 20 godina razvila sekundarnu amenoreju niti je u tom smislu provedena dijagnostička obrada. Štoviše, ukinuta je nadomjesna hormonska terapija bez objašnjenja.

Kako je sestrična bolesnice bolovala od multiple skleroze (MS), a ataksija je bila jedan od izraženih kliničkih simptoma, radna dijagnoza u početcima obrade bila je MS, te je učinjena obrada likvora i MR mozga. Likvorski nalaz bio je uredan, a nalaz MR-a svakako nije bio tipičan za MS.

Ekstenzivne hiperintenzivne promjene u MR-u uz anamnezu migrenskih glavobolja sa senzornom aurom implicirale su drugu diferencijalno-dijagnostičku mogućnost – CADASIL (cerebralna autosomno dominantna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom).

CADASIL je hereditarna bolest koja se javlja u odrasloj dobi, a karakterizirana je izraženom genetskom penetracijom s razvojem malih duboko smještenih infarkta uzrokovanih okluzijom malih arterija mozga, koja se prezentira izraženom i progresivnom akumulacijom hiperintenzivnih promjena u mozgu. Klinički se manifestira motoričkim simptomima i kognitivnim poremećajem. CADASIL je izravno povezan s mutacijom gena NOTCH 3 na kromosomu 19. (19,20) Obiteljska anamneza kao i genetska analiza u bolesnice bili su negativni i dijagnoza CADASIL-a je isključena.

Sljedeća diferencijalno-dijagnostička mogućnost temeljena dominantno na neuroradiološkom nalazu bio je MELAS (sindrom mitohondrijske encefalomiopatije, laktocidoze i epizode poput moždanog udara). MELAS sindrom je najčešći maternalno nasljedni mitohondrijski poremećaj koji nastaje mutacijom gena MR-TL1 koji dešifrira mitohondrijski tRNA uzrokujući oštećenje mitohondrijskog stvaranja energije. Posljedica je disfunkcija u više organa kao i stvaranje difuznih hiperintenziteta u mozgu. Klinički se manifestira poremećajima sličnim moždanom udaru, demencijom, laktacidozom te ponavljajućim glavoboljama. Laktat i piruvat u serumu, kao i mišićna biopsija (engl. Ralled red fibers – RRF) bili su negativni, (21,22) te je i ova dijagnostička mogućnost odbačena.

Daljnja dijagnostička obrada nastavljena je u našoj grupi te je razmatrana mogućnost adultnog oblika Krabbeove bolesti (globoidna leukodistrofija). Krabbeova bolest karakterizirana je globoidnim nakupinama oko cerebralnih krvnih žila te u bijeloj tvari mozga. (23) U adultnom obliku klinički se manifestira sporo napredujućom ataksijom, poremećajem govora, kognitivnom disfunkcijom, ali i optičkom neuropatijom i motoričkom slabosti karaktera parapareze. U MR-u se nalaze izražene hiperintenzivne promjene bijele tvari mozga. Krabbeova bolest je nasljedna autosomno-recesivna demijelinizacijska bolest uzrokovana deficitom lizozomskog enzima galaktocerebrozidaze. (23,24) Premda su klinički simptomi i nalaz MR-a ukazivali na mogućnost adultnog oblika Krabbeove leukodistrofije dijagnoza je isključena, budući da je verificirana uredna aktivnost galaktocerebrozidaze.

Budući da je uz ataksiju i kognitivnu disfunkciju te specifičan MR nalaz s opsežnim supratentorijskim i mrljastim infratentorijskim hiperintenzivnim promjenama uz cerebelarnu atrofiju postojala i nejasna sekundarna amenoreja, zbog čega do tada nije dijagnostički obrađivana, učinjena je i endokrinološka obrada. Učinjenim pretragama utvrđen je hipogonadotropni hipogonadizam. Analizirajući veliku grupu mogućih autonomno-recesivnih cerebelarnih ataksija karakteriziranih popratnom kognitivnom disfunkcijom i amenorejom uz karakteristične hiperintenzivne promjene u MR nalazu, uočili smo podudarnost s kliničkim i MR nalazima u grupi autosomno-recesivnih ataksija koje odgovaraju sindromu uzokovanom mutacijom gena RNF216 – Gordon Holmesovom sindromu. (2527)

MR nalaz karakterističan za Gordon Holmesov sindrom opisan je s konfluirajućim subkortikalnim talamičkim i pontinim mrljastim hiperdenzitetima te atrofičnim promjenama malog mozga, kakav je bio i MR nalaz naše bolesnice. Dosadašnja istraživanja hipogonadotropnog hipogonadizma pokazala su uzročnu povezanost s oštećenjem na hipotalamičko-hipofiznoj razini reproduktivne osovine, bez drugih oštećenja stanica prednjeg režnja hipofize. U istraživanjima se pokazalo da pulsna, repetitivna stimulacija primjenom agonista GnRH ne dovodi do povećanja FSH i LH, što upućuje na primarni hipofizni poremećaj. (4-6)

Klinička dijagnoza Gordon Holmesovog sindroma potvrđena je sekvencijskom genomskom metodom kojom je u bolesnice utvrđena složena hereterozigotna varijanta RNF216 gena (c.1816G>C; c.1482C>A) koja uzrokuje Gordon Holmesov sindrom (Variantyx laboratorij SAD).

Zaključak

U prezentirane bolesnice klinički simptomi cerebelarne ataksije, kognitivnog poremećaja te hipogonadotropnog hipogonadizma s posljedičnom sekundarnom amenorejom uputili su na Gordon Holmesov sindrom, koji je i potvrđen genetskom analizom. Radi se o vrlo rijetkom obliku autosomno-recesivne cerebelarne ataksije uzrokovanom mutacijom izazvanom inaktivacijom gena RNF216 koji sâm ili u kombinaciji s drugim genetskim mutacijama uzrokuje poremećaj ubikvinitinacije s posljedičnim razvojem neurodegeneracije i reproduktivne disfunkcije. Ovaj prikaz slučaja upućuje na značaj egzomskog sekvencioniranja koji uz pažljivu kliničku analizu omogućuje detekciju genetske promjene koja uzrokuje rijetku karakterističnu bolest.

LITERATURA

1 

Holmes G. A form of familial degeneration of the cerebellum. Brain. 1908;30:466–89. https://doi.org/10.1093/brain/30.4.466

2 

Volpé R, Metzler WS, Johnston MW. Familial hypogonadotrophic eunuchoidism with cerebellar ataxia. J Clin Endocrinol Metab. 1963;23:107–15. https://doi.org/10.1210/jcem-23-1-107 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13997834

3 

Lowenthal A, Bekaert J, Van Dessel F, van Hauwaert J. Familial cerebellar ataxia with hypogonadism. J Neurol. 1979;222:75–80. https://doi.org/10.1007/BF00313001 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/93634

4 

Berciano J, Amado JA, Freijanes J, Rebollo M, Vaquero A. Familial cerebellar ataxia and hypogonadotropic hypogonadism: evidence for hypothalamic LHRH deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1982;45:747–51. https://doi.org/10.1136/jnnp.45.8.747 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6813427

5 

Fok AC, Wong MC, Cheah JS. Syndrome of cerebellar ataxia and hypogonadotrophic hypogonadism: evidence for pituitary gonadotrophin deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1989;52:407–9. https://doi.org/10.1136/jnnp.52.3.407 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2494301

6 

Abs R, Van Vleymen E, Parizel PM, et al. Congenital cerebellar hypoplasia and hypogonadotropic hypogonadism. J Neurol Sci. 1990;98:259–65. https://doi.org/10.1016/0022-510X(90)90267-Q PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2243234

7 

De Michele G, Filla A, Striano S, Rimoldi M, Campanella G. Heterogeneous findings in four cases of cerebellar ataxia associated with hypogonadism (Holmes’ type ataxia). Clin Neurol Neurosurg. 1993;95:23–8. https://doi.org/10.1016/0303-8467(93)90087-W PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8453811

8 

Seminara SB, Acierno JS, Abdulwahid NA, Crowley WF, Margolin DH. Hypogonadotropic hypogonadism and cerebellar ataxia: detailed phenotypic characterization of a large, extended kindred. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:1607–12. https://doi.org/10.1210/jcem.87.4.8384 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11932290

9 

Pickart CM. Mechanisms underlying ubiquitination. Annu Rev Biochem. 2001;70:503–33. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.70.1.503 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11395416

10 

Margolin DH, Kousi M, Chan YM, et al. Ataxia, dementia, and hypogonadotropism caused by disordered ubiquitination. N Engl J Med. 2013;368:1992–2003. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1215993 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23656588

11 

Xu C, Feng K, Zhao X, et al. Regulation of autophagy by E3 ubiquitin ligase RNFL216 through BECN1ubiquitination. Autophagy. 2014;10:2239–50. https://doi.org/10.4161/15548627.2014.981792 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25484083

12 

Alqwaifly M, Bohlega S. Ataxia and hypogonadotropic hypogonadism with intrafamilial variability caused by RNF216 mutation. Neurol Int. 2016;8(2):6444. https://doi.org/10.4081/ni.2016.6444 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27441066

13 

Seenivasan R, Hermanns T, Blyszcz T, Lammers M, Praefcke G, Hofmann K. Mechanism and chain specificity of RNF216/TRIAD3, the ubiquitin ligase mutated in Gordon Holmes syndrome. Hum Mol Genet. 2019;28(17):2862–73. https://doi.org/10.1093/hmg/ddz098 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31087003

14 

Shi CH, Schisler JC, Rubel CE, et al. Ataxia and hypogonadism caused by the loss of ubiquitin ligase activity of the U box protein CHIP. Hum Mol Genet. 2014;23:1013–24. https://doi.org/10.1093/hmg/ddt497 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113144

15 

Boucher BJ, Gibberd FB. Familial ataxia, hypogonadism and retinal degeneration. Acta Neurol Scand. 1969;45:507–10. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.1969.tb01261.x PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5806782

16 

Neuhäuser G, Opitz JM. Autosomal recessive syndrome of cerebellar ataxia and hypogonadotropic hypogonadism. Clin Genet. 1975;7:426–34. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.1975.tb00353.x PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1149314

17 

Ling H, Unnwongse K, Bhidayasiri R. Complex movement disorders in a sporadic Boucher– Neuhauser syndrome: phenotypic manifestations beyond the triad. Mov Disord. 2009;24:2304–6. https://doi.org/10.1002/mds.22831 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19845013

18 

Santens P, Van Damme T, Steyaert W, et al. RNF216 mutations as a novel cause of autosomal recessive Huntington-like disorder. Neurology. 2015;84:1760–6. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001521 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25841028

19 

Joutel A, Tournier-Lasserve E. Molecular basis and physiopathogenic mechanisms of CADASIL: a model of small vessel diseases of the brain. J Soc Biol. 2002;196:109–15. https://doi.org/10.1051/jbio/2002196010109 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12134625

20 

Buffon F, Porcher R, Hernandez K, et al. Cognitive profile in CADASIL. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77:175–80. https://doi.org/10.1136/jnnp.2005.068726 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16421118

21 

Lorenzoni PJ, Werneck LC, Kay CS, Silvado CE, Scola RH. When should MELAS (Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) be the diagnosis? Arq Neuropsiquiatr. 2015;73(11):959–67. https://doi.org/10.1590/0004-282X20150154 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26517220

22 

Murakami H, Ono K. MELAS. Brain Nerve. 2017;69(2):111–7. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28202819

23 

Cousyn L, Law-Ye B, Oytigorskaya N, et al. Brain MRI features and scoring in leukodystrophy in adult onset Krabbe disease. Neurology 2019;13;93(7):647–52.

24 

Tomás J, Durães J, Lacerda L, Macário MC. Adolescent-onset Krabbe disease with an initial diagnosis of multiple sclerosis and a novel mutation. BMJ Case Rep. 2015;2015:bcr2015210625. https://doi.org/10.1136/bcr-2015-210625 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26396125

25 

Beaudin M, Klein CJ, Rouleau GA, Dupre N. Systematic review of autosomal recessive ataxias and proposal for a classification. Cerebellum Ataxias. 2017;4:3. https://doi.org/10.1186/s40673-017-0061-y PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28250961

26 

Beaudin M, Soong M, Pedroso J, et al. The Classification of Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias: a Consensus Statement from the Society for Research on the Cerebellum and Ataxias Task Force. Cerebellum. 2019;18:1098–125. https://doi.org/10.1007/s12311-019-01052-2 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31267374

27 

Manto M, Gandini J, Feil K, Strupp M. Cerebellar ataxias: an update. Curr Opin Neurol. 2020 February;33(1):150–60. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000774 PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31789706


This display is generated from NISO JATS XML with jats-html.xsl. The XSLT engine is libxslt.