Tumori zametnih stanica testisa relativno su rijetka maligna bolest koja čini 1% svih zloćudnih tumora i 5% svih tumora urološkog sustava. Međutim, to je najčešća maligna bolest solidnih organa u muškaraca između 15 i 35 godina. Prema najnovijoj klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO, engl. WHO) iz 2016. godine, tumori testisa se dijele u tumore zametnih stanica nastale iz neoplazije in situ, tumore zametnih stanica koji nisu povezani s neoplazijom in situ, tumore spolnog tračka, tumore koji imaju elemente tumora zametnih stanica i spolnog tračka, hematolimfoidne tumore te ostale rijetke tumore testisa. (1) U Hrvatskoj su 2017. godine novodijagnosticirana ukupno 193 tumora testisa, od čega su 132 bila lokalizirana, 18 regionalno proširenih, 8 s udaljenim metastazama, dok je za 34 pacijenta stadij bolesti nepoznat. Stopa incidencije na 100.000 stanovnika iznosila je 9,7. (2)
Spermatocitni tumori su rijetka neoplazma testisa koja se pojavljuje u starijih muškaraca (medijan je 54 godine) te spadaju u grupu tumora zametnih stanica koji nisu povezani s neoplazijom in situ, a u prethodnim klasifikacijama nazivani su spermatocitnim seminomima. Za razliku od ostalih tumora testisa, nisu povezani s kriptorhizmom. Podrijetlo spermatocitnih tumora je nepoznato, a misli se kako nastaju od stanica koje su sposobne sazrijevati barem do stadija spermatogonija-pahitena spermatocite. Mikroskopski je ovaj tumor dobro ograničen, okružen kapsulom te rijetko infiltrira paratestikularno meko tkivo. Sastoji se od tri tipa stanica, predominantno od stanica srednje veličine (15 do 20 μm), varijabilne količine guste eozinofilne citoplazme, često s finim granularnim kromatinom. Druga vrsta stanica su male stanice (6 do 8 μm), tamno obojenih jezgara te rijetke eozinofilne citoplazme. Treći tip stanica su velike (80 do 100 μm), mononuklearne ili multinuklearne stanice okrugle, ovalne ili udubljene jezgre. Spermatocitni tumori rijetko daju metastaze te je orhidektomija terapija izbora. (3,4)
Pregledom baze podataka naše ustanove od 1. siječnja 2000. do 31. ožujka 2020. godine pronašli smo 466 tumora zametnih stanica nastalih iz neoplazije in situ, 16 tumora strome i spolnog tračka, 14 hematolimfoidnih tumora, 6 ostalih rijetkih tumora te 3 tumora zametnih stanica koji nisu povezani s neoplazijom in situ, odnosno spermatocitna tumora, od kojih jedan ovdje prikazujemo.
Prikaz bolesnika
Četrdesetsedmogodišnji muškarac krajem veljače 2020. godine dolazi na pregled zbog kvržice desnog testisa koju palpira unazad sedam dana. Navodi da ne osjeća bolove u području skrotuma. Iz osobne anamneze saznaje se da je u djetinjstvu operirao ingvinalnu herniju. U statusu se palpira tvrda tvorba veličine do 2 cm u središnjem dijelu desnog testisa. Ultrazvučno i CT-om toraksa, gornjeg abdomena i zdjelice s intravenskim kontrastom u središnjem dijelu desnog testisa prikaže se relativno ograničena tvorba duljine do 17 mm, dok je lijevi testis homogene strukture parenhima. Bolesnik se hospitalizira na Klinici za urologiju KBC-a Sestre milosrdnice i učini se desnostrana ingvinalna orhidektomija. Na patohistološku analizu primljen je testis s funikulusom. Sam testis bio je veličine 7 x 3 x 2 cm, dok je funikulus bio duljine 7 cm, a promjera do 2 cm. Na presjeku kroz testis nalazio se dobro ograničen, bjelkasti tumor promjera do 1,2 cm koji ne probija kapsulu. Mikroskopski je opisani tumor građen od difuzne mase solidnih tumorskih stanica, gdje su najbrojnije stanice intermedijarne veličine, okruglih jezgara, fino granuliranog kromatina, nukleola koji se tek naziru te umjereno obilne citoplazme. Uz njih se mjestimično nalaze manje stanice, a samo ponegdje krupnije stanice okruglih do ovalnih jezgara, grubljeg kromatina, uz žarišno prominentne nukleole. Tumorske stanice žarišno pokazuju do pet mitoza na jedno veliko vidno polje. Opisane tumorske nakupine pregrađene su tankim vezivnim tračcima u kojima se mjestimice nalazi oskudni infiltrat mononukleara. Unutar samog tumora nalazi se nekoliko kanalića koji ne pokazuju drugih osobitih promjena. Neoplazije zametnih stanica in situ se ne vidi. Spermatogeneza je održana, a u okolnom parenhimu testisa ne vidi se drugih osobitih promjena. Tumorske stanice ne probijaju tuniku niti zahvaćaju rete, epididimis niti funikulus. Imunohistokemijske reakcije na sve učinjene markere (calretinin, CD3, CD20, CD30, CD68, CD99, CD117, CD138, CK-PAN, desmin, inhibin, LCA, melan A, PLAP, SMA, synaptophysin, OCT 3/4) negativne su, a proliferacijska aktivnost mjerena s Ki-67 iznosi oko 50%. Na temelju dostupnih kliničkih podataka, histološke slike i imunohistokemijske analize zaključeno je da se radi o spermatocitnom tumoru (Figure 1).
Rasprava
Spermatocitni tumor testisa prvi je opisao Masson 1946. godine. Klinički i patološki je različit entitet od seminoma i ostalih tumora zametnih stanica te nije opisan u normalnim ovarijima, niti drugim ekstragonadalnim sijelima. U literaturi postoji samo jedan slučaj opisan u disgenetičkim gonadama fenotipske žene, koja je uz to imala i gonadoblastom. (5) Potječe od premejotičkih zametnih stanica (6,7) te zahvaća starije muškarce, dok je najmlađi opisani pacijent imao 19 godina. (8) Naš pacijent je muškarac u dobi od 47 godina.
Neseminomski tumori (koriokarcinomi, embrionalni karcinomi, tumori žumanjčane vreće i teratomi) izražavaju varijabilne količine hipermetiliranih fragmenata DNA, što se inače događa i u tumorima drugih sijela, dok se kod seminoma to ne događa. Uz to, u seminomima ne dolazi do metilacije CpG otoka unutar DNA. Imajući na umu da oba podtipa potječu od primordijalne spolne stanice, epigenetske razlike odražavaju normalni razvojni prijelaz primordijalne spolne stanice s podmetiliranog na normalno metilirani genom. Za normalan razvoj potrebno je regulirati metilaciju genoma, a prema tome nesposobnost stanica neoplazije in situ seminoma da pravilno reguliraju metilaciju genoma onemogućuje diferencijaciju stanica, dok sposobnost metilacije genoma stanica neoplazije in situ neseminomskih tumora omogućuje aberantnu diferencijaciju. (9) Ovakva istraživanja nisu provedena na spermatocitnim tumorima te o statusu metilacije njihovoga genoma nema podataka.
Spermatocitni tumori razlikuju se od seminoma i drugih tumora zametnih stanica po tome što imaju bolju prognozu (osim tumora sa sarkomatoidnom transformacijom), češće se pojavljuju u starijoj životnoj dobi, imaju nešto veću učestalost bilateralnog pojavljivanja od seminoma, nisu povezani s nespuštenim testisima, nemaju elemenata drugih tumora zametnih stanica, niti neoplazije in situ, imaju raznolikiju staničnu morfologiju od seminoma te im tipično nedostaje upalna reakcija strome. (10) Kriptorhizam je poznat kao faktor rizičnosti u nastanku tumora zametnih stanica testisa (10,11), ali nije rizični faktor nastanka spermatocitnog tumora i u korelaciji je s odsutnošću neoplazije in situ zametnih stanica. Opisani pacijent nije imao nespuštene testise, ali u anamnezi navodi da je operirao ingvinalnu herniju u djetinjstvu. Tumorske stanice spermatocitnog tumora rastu u nakupinama i nodulima, često u odvojenim širokim i edematoznim fibrovaskularnim tračcima. Delikatne fibrozne septe, kakve se vide kod seminoma, rijetko su fokalno viđene. Upadljiv upalni infiltrat limfocita i granulomatozna upala karakteristični su za seminome i uobičajeno su odsutni kod spermatocitnih tumora. U našem su slučaju nakupine tumorskih stanica pregrađene tankim vezivnim tračcima u kojima se nalazio oskudni infiltrat mononukleara. Iako je to rijetkost, Rong, et al. u prikazu 85 slučajeva opisuju da se prominentni limfocitni infiltrat vidio u manjem broju slučajeva. (4) Histološki su tipično vidljiva 3 tipa stanica, predominantno stanice srednje veličine (15 do 20 μm), varijabilne količine guste eozinofilne citoplazme, često s finim granularnim kromatinom. Druga vrsta stanica su male stanice (6 do 8 μm), tamno obojenih jezgara te rijetke eozinofilne citoplazme. Treći tip stanica su velike (80 do 100 μm), mononuklearne ili multinuklearne stanice okrugle, ovalne ili udubljene jezgre. Spermatocitni tumori rijetko daju metastaze te je orhidektomija terapija izbora. (2,4)
Spermatocitni tumori su imunohistokemijski negativni na sve uobičajene markere tumora zametnih stanica uz iznimku CD117 koji može biti pozitivan u oko 40% ovih tumora. (12) Spermatocitni tumor koji prikazujemo u ovom članku također je bio imunohistokemijski negativan na testirane markere uključujući PLAP, OCT3/4, CD30, kao i CD117.
U dijagnostici tumora testisa u prvom redu se koristi ultrazvuk koji ima gotovo stopostotnu osjetljivost, dok se za evaluaciju stadija bolesti upotrebljava kompjuterizirana tomografija (CT). Ultrazvučno se tumori testisa tipično prikazuju kao hipoehogene lezije s protokom krvi. (13)
Patohistološka diferencijalna dijagnoza spermatocitnog tumora (osim rijetkih slučajeva sarkoma) uključuje tri neoplazme: seminom, embrionalni karcinom (14) i limfom (15).
Spermatocitni tumor od seminoma razlikuje češća pojavnost kod starijih muškaraca, pojavljivanje samo u potpuno spuštenim testisima, nenastajanje u ovarijima (16) te nepojavljivanje u ekstragonadalnim sijelima bez zahvaćanja testisa. Serumski markeri uobičajeno nisu povišeni. (17) Histološka, odnosno imunohistokemijska razlika jest nedostatak fibrozne strome, limfocitne ili granulomatozne stromalne reakcije, obilnog glikogena, pozitiviteta na PLAP i OCT 3/4 te intratubularne neoplazije zametnih stanica. (18)
Limfomi testisa također se pojavljuju u starijoj populaciji, ali češće su bilateralni nego spermatocitni tumori. Histološki, limfomi imaju relativno monotonu staničnu populaciju bez čipkastog kromatina te se stoga mogu zamijeniti za monomorfni tip spermatocitnog tumora koji raste u nakupinama velikih stanica, okruglih jezgara i prominentnih jezgrica s učestalim mitozama, ali je za razliku od limfomskih stanica negativan na LCA. (19)
Embrionalni karcinomi se pojavljuju kod mlađih odraslih i tipično se prezentiraju kao palpabilna masa u testisu. Otprilike 40% pacijenata prilikom postavljanja dijagnoze ima udaljene metastaze. Tipovi rasta su solidni, žljezdani, tubularni i papilarni te se ne vide tri tipa stanica kao kod spermatocitnih tumora. Granice stanica su nejasno definirane te se nalaze žarišta koagulacijske nekroze. Ovi tumori imaju visoku mitotsku aktivnost, a imunohistokemijski su stanice pozitivne na CD30, PLAP i citokeratine.
Spermatocitni tumori veoma su rijetki i njihova dijagnoza može predstavljati klinički izazov te je u ovom radu prikazan pregled dosadašnjeg znanja o tom entitetu.