Smjernice za terapijsku primjenu ketogene dijete kod dojenčadi i djece oboljele od tvrdokornih epilepsija

SUMMARY

The use of ketogenic dietary therapy has become a potent therapeutic approach for managing drug-resistant epilepsy, particularly in infants and children. The binding of evidence-based practices and clinical expertise has culminated in the development of international comprehensive guidelines, aiming to standardize the implementation and optimize the efficacy of ketogenic dietary treatment, based on which the national guidelines were created. These guidelines provide a structured protocol for healthcare professionals involved in the administration of ketogenic dietary treatment. In addition, they emphasize the importance of individualized treatment plans, careful patient assessment, and ongoing monitoring to ensure safety and efficacy. Central aspect highlighted in these guidelines is the thorough evaluation of patient eligibility, considering factors such as age, epilepsy syndrome, seizure frequency, comorbidities, and patient/family preferences. The initiation and maintenance of ketogenic dietary treatment require close collaboration among multidisciplinary team, including child neurologists, dietitians, parents/caregivers, and other healthcare professionals to navigate potential challenges and optimize outcomes of ketogenic dietary treatment. Key components of the guidelines encompass protocols for pre-evaluation, initiation, and monitoring. The focus is on achieving and maintaining appropriate ketosis while ensuring nutritional adequacy and minimizing adverse effects. Regular monitoring of biochemical parameters, growth parameters, and seizure control is imperative for fine-tuning the ketogenic diet and mitigating adverse events effectively. Furthermore, the guidelines advocate for continuous education and support for patients and caregivers to enhance adherence and promote long-term success. In essence, these guidelines serve as an important resource for healthcare professionals, offering evidence-based recommendations and practical insights for managing the challenges of ketogenic dietary therapy, ultimately striving to optimize outcomes and improve the quality of life for individuals with drug-resistant epilepsy.

Adresa za dopisivanje:

Prof. prim. dr. sc. Igor Prpić, dr. med., https://orcid.org/0000-0001-9000-7684

Klinika za pedijatriju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Klinički bolnički centar Rijeka, Vjekoslava Dukića 7, 51 000 Rijeka, e-pošta: igor.prpic@medri.uniri.hr

Primljeno 13. svibnja 2024., prihvaćeno 16. rujna 2024.

Smjernice za terapijsku primjenu ketogene dijete kod dojenčadi i djece oboljele od tvrdokornih epilepsija izrađene su u ime stručnjaka Referentnog centra Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske za epilepsije i konvulzivne bolesti razvojne dobi.

Epilepsija je najčešća kronična neurološka bolest za koju se, prema podatcima Svjetske zdravstvene organizacije, smatra da u svijetu boluje više od 65 milijuna ljudi. (1) U općoj populaciji aktivnu epilepsiju ima 5 – 10 osoba na 1.000 stanovnika, a prema procjenama u Hrvatskoj oko 40.000 ljudi boluje od epilepsije. (2, 3)

Farmakološko liječenje epilepsija obuhvaća primjenu antikonvulzivnih lijekova (AKL). Adekvatnim izborom i primjenom prvog AKL-a kontrola epileptičkih napadaja postiže se u oko 50% oboljelih. U sljedećih dvadesetak posto oboljelih remisija se postiže zamjenskom monoterapijom ili racionalnom politerapijom, dok je kod preostalih 30% prisutna farmakorezistentna epilepsija uz koju dio oboljelih trpi značajne popratne neželjene učinke farmakološke terapije. (4-7)

Prema Internacionalnoj ligi za borbu protiv epilepsije, farmakorezistentna epilepsija definirana je kao neuspjeh u postizanju kontrole epileptičkih napadaja s dva primjereno odabrana i dobro podnošljiva AKL-a (bilo u monoterapiji ili politerapiji). (8) Definicija je u skladu s kliničkim iskustvom da, ako kontrola napadaja nije postignuta s dva AKL-a, vjerojatnost terapijskog uspjeha sa sljedećim terapijskim opcijama naglo opada. (9) Dio oboljelih koji zadovoljavaju kriterije za farmakorezistentnu epilepsiju ujedno su i kandidati za resektivno operacijsko liječenje. (10) Ostale metode nefarmakološkog liječenja uključuju stimulaciju vagusnog živca, terapijsku primjenu ketogene dijete (KD), duboku mozgovnu stimulaciju i druge.

KD su oblik nefarmakološkog liječenja oboljelih od tvrdokornih epilepsija. Radi se o prehrani koja je bogata mastima i ograničena ugljikohidratima s prikladnom količinom bjelančevina za zadovoljavanje potreba za rast i razvoj. Cilj primjene KD-a jest postizanje metaboličkih promjena koje se događaju za vrijeme gladovanja, tj. postizanje iskorištavanja masti unesenih prehranom za primarnu proizvodnju energije i posljedično postizanje nutritivne ketoze. Ova metoda se koristi još od 1921. godine, a trenutno razlikujemo pet vrsta KD-a: klasičnu ketogenu dijetu (KKD), ketogenu dijetu sa srednjelančanim trigliceridima (MCT KD, engl. medium chain triglyceride ketogenic diet), modificiranu Atkinsovu dijetu (MAD), modificiranu ketogenu dijetu (MKD) i dijetu s namirnicama niskoga glikemijskog indeksa (LGIT, engl. low glycemic index treatment). (11) Klinička praksa pokazuje nedvojbenu učinkovitost KD-a kao komplementarnog liječenja za mnoge oboljele s epilepsijom. Uspješno je provedeno pet randomizirano kontroliranih istraživanja (tri s razinom dokaza III i dva s razinom dokaza II) koja su istraživala učinkovitost KD-a u usporedbi s upotrebom AKL-a. (12-16) Istraživanja su dovela do prepoznavanja KD-a kao valjane, temeljene na znanosti, metode liječenja.

Zahvaljujući većoj rasprostranjenosti i dostupnosti ove nefarmakološke metode liječenja stvorene su internacionalne konsenzus-preporuke za terapijsku primjenu KD-a kod djece te smjernice za terapijsku primjenu KD-a kod dojenčadi na temelju kojih su pripremljene Smjernice za terapijsku primjenu KD-a kod dojenčadi i djece oboljele od tvrdokornih epilepsija Referentnog centra Ministarstva zdravstva za epilepsiju i konvulzivne bolesti razvojne dobi. (11,)

Izrada smjernica nije financijski potpomognuta. (17) Smjernice za terapijsku primjenu ketogene dijete kod dojenčadi i djece oboljele od tvrdokornih epilepsija izrađene su u ime stručnjaka Referentnog centra Ministarstva zdravstva Republike Hrvatske za epilepsije i konvulzivne bolesti razvojne dobi.

Preporuke iz ovih smjernica utemeljene su većinskim dijelom na mišljenjima stručnjaka (engl. expert opinion) i konsenzusima (citirane u tekstu i navedene u referencijama), što je uobičajeno za rijetke bolesti pod koje ubrajamo i mnoge farmakorezistentne epilepsije. Razine dokaza navedene su prema klasifikaciji dokaza za terapijske intervencije Američke akademije za neurologiju. (18) Ako nije drugačije navedeno, preporuke uključuju dokaze razine IV.

Kandidati za terapijsku primjenu KD-a

KD predstavljaju učinkovit pristup liječenja tvrdokornih epilepsija od dojenačke do odrasle dobi. (11) Cochraneovom metaanalizom se predviđa da djeca koja provode KD imaju tri puta veću vjerojatnost postizanja potpune kontrole napadaja i šest puta veću vjerojatnost postizanja smanjenja učestalosti epileptičkih napadaja preko 50% u usporedbi s uobičajenom antikonvulzivnom terapijom. Međutim, analiza je provedena na istraživanjima s rizikom sustavne pogreške i obuhvaćenom malom populacijom, što govori u prilog nižoj kvaliteti dokaza. (19) Primjena KD-a u kliničkoj praksi često je bila krajnja opcija, no danas se stručnjaci slažu da bi se ovaj način liječenja trebao započeti već nakon neuspjeha s dva do tri AKL-a. (11, 17)

Indikacije

Postojeće indikacije za KD razlikuju se prema prosječnoj stopi odgovora na dijetoterapiju koja je definirana kao smanjenje učestalosti epileptičkih napadaja preko 50%. Zdravstvena stanja za koja je KD iznimno korisna jesu ona kod kojih je uočena visoka stopa odgovora (60 – 70% oboljelih). Prema postojećim internacionalnim smjernicama i s obzirom na visoku učinkovitost, KD bi se trebale razmotriti kao terapijska opcija u što ranijoj fazi liječenja za stanja prikazana u prvom stupcu Table 1. Oboljenja kod kojih se s KD postiže umjeren učinak prikazana su u drugom stupcu Table 1. (11, 17, 19)

Kao prvi izbor liječenja KD se koristi za dva stanja: sindrom nedostatka transportera glukoze tipa 1 (GLUT1, engl. GLUcose Transporter type 1) i nedostatak piruvat dehidrogenaze. (11) Za djecu oboljelu od sindroma nedostatka GLUT1 postoje specifične preporuke s obzirom na dob, te se KD preporučuje čak i kada epileptički napadaji nisu klinički manifestirani. Za dojenčad i djecu predškolske dobi preporučuje se KKD koju u slučajevima dobre tolerancije treba održavati što je dulje moguće. Kod djece školske dobi, adolescenata i odraslih uspješno se provodi MAD. (20) Kod nedostatka piruvat dehidrogenaze, praćenje učinkovitosti KD-a je otežano, pogotovo ako se kod djeteta ne manifestiraju epileptički napadaji. Za ovo stanje trebaju se poštovati odluke roditelja/skrbnika, s obzirom na zahtjevnost KD-a. (11)

Općenito gledajući, pri određivanju kandidata za KD potreban je individualan pristup s naglaskom na specifične potrebe oboljelog.

Kontraindikacije

KD su kontraindicirane u nekoliko specifičnih poremećaja, većinom vezanih uz poremećaje metabolizma masnih kiselina. Kako se kod tih stanja terapijskom primjenom KD-a mogu razviti ozbiljna pogoršanja, prije uvođenja KD-a potrebno je izvršiti metabolički probir na abnormalnosti metabolizma masnih kiselina, osobito ako postoji klinička sumnja ili ako dijete boluje od epilepsije nepoznate etiologije. Dosadašnji poznati poremećaji u kojih je terapijska primjena KD-a kontraindicirana prikazani su u Table 2. (11, 17)

Urođena greška u bilo kojem dijelu metaboličkog puta razgradnje masti kod oboljelih koji poste ili primjenjuju KD može dovesti do razarajuće kataboličke krize (koma, smrt). Potreban je oprez, osobito u djece s mitohondrijskim poremećajima, pri upotrebi propofola koji može narušiti oksidativnu fosforilaciju i uzrokovati rijedak, ali fatalan sindrom teške acidoze, rabdomiolize i srčanog/hepatičnog/renalnog zastoja. Iako nije kontraindicirana u djece sa simptomatskom epilepsijom sa žarišnim strukturnim lezijama, KD često ima manju učinkovitost. Iznimka su bolji rezultati prisutni u oboljelih s kortikalnom displazijom koji su terapijskom primjenom KD-a imali produljeno razdoblje potpune kontrole epileptičkih napadaja. (21) Općenito kod kandidata za kirurško liječenje epilepsije, terapijska primjena KD-a može pružati razdoblje smanjenja učestalosti epileptičkih napadaja ili smanjenje broja korištenih AKL-a, ali rijetko potpunu kontrolu napadaja. (11)

Vrste KD-a

Postoji nekoliko vrsta KD-a s objavljenim dokazima koji podržavaju njihovu primjenu u kliničkoj praksi. Najstarije KD, zvane i tradicionalne KD, jesu KKD i MCT KD. Kod KKD izvor masti su pretežno dugolančani trigliceridi koji se primarno unose konzumacijom uobičajenih namirnica bogatih mastima. MCT ulja proizvode više ketonskih tijela (KT) po energetskoj jedinici (kilokalorija) u usporedbi s dugolančanim trigliceridima pa MCT KD omogućuje manji unos masti i posljedično veći unos ugljikohidrata i bjelančevina, te potencijalno izbor namirnica. (11) Nema dokaza o različitoj učinkovitosti između MCT KD-a i KKD-a (razina dokaza III). (22, 23) U proteklih dvadeset godina razvijene su još tri dijetoterapije za liječenje epilepsije: MAD, MKD i LGIT. Ove KD su manje restriktivne od tradicionalnih KD-a i omogućuju veću samostalnost roditelja/skrbnika.

KKD

KKD je najstariji i najrestriktivniji oblik KD-a. Zahtijeva izračune energetskih vrijednosti i količina makronutrijenata sve konzumirane hrane i pića na temelju ketogenog omjera. Ketogeni omjer predstavlja omjer količine masti i količine ugljikohidrata i bjelančevina (zajedno) u gramima. Jednom kada se ustanovi potreban ketogeni omjer, određuju se energetski unos i potrebe za bjelančevinama koji predstavljaju osnovu za individualan izračun unosa ugljikohidrata i masti. Uobičajeni ketogeni omjer iznosi 4 grama masti na 1 gram bjelančevina i ugljikohidrata (4:1 ketogeni omjer), što znači da 90% energije dolazi od masti, a 10% od kombinacije bjelančevina (6%) i ugljikohidrata (4%). (11) Omjer 3:1 često se koristi za dojenčad ili oboljele kod kojih je poželjan veći unos bjelančevina i ugljikohidrata. (17) Kada je određen unos makronutrijenata, njihove količine se moraju pravilno raspodijeliti u svim obrocima kako bi se u svakom održao isti ketogeni omjer. U cilju održavanja stabilnoga kardiovaskularnog i metaboličkog zdravlja preporučuje se održavanje uravnoteženog omjera zasićenih, mononezasićenih i polinezasićenih masnih kiselina. Osim strogog pridržavanja pripremljenih izračuna, potrebno je i precizno vagati svu hranu i pića koja se konzumiraju. (11, 17)

KKD se može primjenjivati i u tekućem obliku korištenjem različitih formula i pripravaka, tj. hrane za posebne medicinske potrebe dostupne na tržištu medicinske prehrane, što je prikladno za dojenčad, djecu koja se hrane enteralnim putem pomoću gastrostome ili jejunostome te oboljele na jedinici intenzivnog liječenja. (11, 17) Dodatna korist enteralne primjene KKD-a jest visoka stopa pridržavanja i visoka učinkovitost. (24, 25) Za dojenčad koja primjenjuju KKD dojenje je moguće ako se izračuna količina izdojenog mlijeka u pripravku s ketogenim omjerom 3:1 ili se omogućuju kratki „utješni“ podoji na zahtjev dojenčeta. (17)

Zbog nedostatka dokaza, ali i u svrhu olakšavanja provedbe, kod KKD-a se više ne ograničava unos tekućina ni kalorijski unos, već se isti procjenjuju vođenjem trodnevnog dnevnika prehrane. (26, 27)

MCT KD

MCT KD je verzija KKD-a u kojoj je unos dugolančanih triglicerida zamijenjen unosom srednjelančanih triglicerida (MCT, engl. medium chain triglycerides) koji su na tržištu dostupni u obliku ulja ili emulzija. MCT se mogu bolje apsorbirati jer se prenose izravno u jetru portalnim putem i ne zahtijevaju karnitin za prijenos u mitohondrije stanica gdje se inače vrši oksidacija masnih kiselina. Osim toga, mogu prijeći krvno-moždanu barijeru i izravno utjecati na metabolizam mozga pružajući astrocitima i neuronima alternativni izvor energije. Kao i KKD, i MCT KD zahtijeva izračune količine makronutrijenata koji se temelje na udjelu dugolančanih i srednjelančanih triglicerida, bjelančevina i ugljikohidrata u ukupnom energetskom unosu, uz pravilnu raspodjelu u svim obrocima. Kako MCT proizvode više KT-a omogućen je manji unos masti, ali je i dalje prisutan nizak udio bjelančevina (10%) i ugljikohidrata (15 – 19%). Kod MCT KD, unos MCT-a čini 40 – 50% ukupnog energetskog unosa, ali može varirati od 30% do 60%, ovisno o toleranciji oboljelog (visok udio može izazvati gastrointestinalne poteškoće i iritaciju grla). (11, 28) Bolja tolerancija se može postići korištenjem manjih količina MCT-a po obroku uz povećanje dnevnog broja obroka. MCT ulja se mogu koristiti i za obogaćivanje drugih vrsta KD-a kako bi se poboljšala nutritivna ketoza i ublažila hiperlipidemija ili konstipacija. (11, 17, 29-31)

MAD

MAD je osmišljena kako bi pružala veću fleksibilnost u izboru hrane i pića. Za primjenu MAD-a nije potrebno precizno vaganje hrane i pića ni vršenje detaljnih izračuna količina makronutrijenata, što omogućuje veću samostalnost roditelja/skrbnika. (11) Udio masti na MAD iznosi 60 – 65%, što obično pruža ketogeni omjer oko 1–1,5:1, no nema određenog propisanog omjera i u nekim se slučajevima postiže čak i omjer 4:1. (32) Početni dopušteni dnevni unos ugljikohidrata iznosi 10 – 15 grama s mogućnošću povećanja na 20 grama nakon jednog do tri mjeseca primjene dijetoterapije. Nema ograničenja unosa bjelančevina, kalorija ili tekućina, što olakšava planiranje obroka. (33) Međutim, ne preporučuju se količine bjelančevina preko preporučenoga referentnog unosa za djecu i adolescente jer prevelik unos bjelančevina može narušiti održavanje nutritivne ketoze. (34) MAD je i prihvatljivija za djecu školske dobi, adolescente i odrasle oboljele, a pokazala se prikladnom i za djecu s poteškoćama ponašanja. Dokazano je učinkovita kod djece s tvrdokornim epilepsijama u randomizirano kontroliranom istraživanju (razina dokaza III). (14) Za MAD je utvrđena podjednaka učinkovitost kao i KKD, međutim, djeca mlađa od dvije godine imala su veću vjerojatnost postizanja potpune kontrole epileptičkih napadaja s KKD-om (razina dokaza III). (35) Za adolescente i odrasle većinom se odabiru modificirane KD radi boljeg pridržavanja.

LGIT

LGIT se razvila na hipotezi da stabilne razine glukoze imaju ulogu u mehanizmu djelovanja KD-a. (36) Kod LGIT-a nema ograničenja kalorijskog unosa ni unosa tekućina. Ukupan energetski unos određuje se na temelju analize dnevnika prehrane kojim se vode bilješke o količini i vrsti konzumirane hrane. Unos ugljikohidrata je definiran i iznosi 10% od ukupnoga energetskog unosa, no količina ugljikohidrata je uglavnom ograničena na 40 – 60 grama na dan s uključenim prehrambenim vlaknima i ograničena na namirnice s glikemijskim indeksom manjim od 50. Količina ugljikohidrata je podjednako zastupljena u svim obrocima te se uvijek konzumiraju s bjelančevinama i mastima. Udio bjelančevina iznosi oko 30%, a masti 60% od ukupnoga energetskog unosa. Moguće je da učinkovitost LGIT-a korelira sa stabilnim razinama glukoze i inzulina, a ne s postignutom nutritivnom ketozom koja je na ovoj prehrani često neadekvatna i nedosljedna pa se ne preporučuje za sindrom nedostatka GLUT1 i nedostatak piruvat dehidrogenaze. (11, 20) Prikazom serije slučajeva, LGIT se pokazala iznimno učinkovitom u djece sa Angelmanovim sindromom. (37) U novijem randomiziranom kliničkom istraživanju nije utvrđena neinferiornost LGIT i MAD inačice KD-a naspram KKD-a (razina dokaza II), mada je kod svih postignuto značajno smanjenje učestalosti epileptičkih napadaja te je utvrđeno značajno manje nuspojava na LGIT. (38)

MKD

Posljednjih nekoliko godina često se primjenjuje MKD koja predstavlja kombinaciju različitih vrsta KD-a. Prihvaća principe postojećih KD-a, ali ima i određene specifične elemente. Osmišljena je kako bi se pronašla optimalna ravnoteža između nutritivne ketoze i jestivosti i ukusnosti obroka. Danas su KD većinom modificirane i prilagođene individualnim potrebama oboljelih u cilju postizanja ravnoteže između pridržavanja i kliničke učinkovitosti. Modifikacija restrikcija KKD-a može biti korisna kod uvođenja i održavanja KD-a tijekom duljeg razdoblja. Unos makronutrijenata se prilagođava, a odluke o promjenama se temelje na razini KT-a i smanjenju učestalosti epileptičkih napadaja. (31)

Sve vrste KD-a mogu se primjenjivati i u kašastom obliku blendanjem ili pasiranjem pripremljene hrane. Kašasti obroci bi se trebali pripremati pomoću visokokvalitetnog blendera (kako bi se spriječilo začepljenje sonde za hranjenje) s dodatkom tekućih masti, razrijeđenih s vodom, i dodatkom mikronutrijenata. Ovaj način primjene KD-a može biti koristan kada su prisutne alergije na bjelančevine soje ili mlijeka ili ako roditelji/skrbnici žele koristiti organsku hranu. (11)

Uz navedeno, KD se može primjenjivati i parenteralno, najčešće u jedinicama intenzivnog liječenja ili za liječenje supertvrdokornih epileptičkih statusa. (39)

Odabir KD-a u bilo kojoj situaciji treba biti individualiziran na temelju procjene situacije oboljelog i njegove obitelji, a ne na percipiranoj kliničkoj učinkovitosti.

Preevaluacija, savjetovanje i odabir vrste KD-a

Odluka o uvođenju KD-a za liječenje tvrdokornih epilepsija ovisi o dostupnosti iskusnog tima za KD, njenoj terapijskoj prikladnosti s obzirom na zdravstveno stanje, motivaciji oboljelog/roditelja/skrbnika, te o mogućnostima obitelji oboljelog za pridržavanje preporuka za primjenu dijetoterapije. (11) KD je multidisciplinarna terapija koja zahtijeva znanje, podršku i suradnju između neuropedijatara, medicinskih sestara, nutricionista, farmakologa, psihologa, socijalnih radnika te oboljelih i njihovih obitelji. (40) U timu za KD nužno je uključiti educirane neuropedijatre i nutricioniste, a poželjni su i ostali navedeni zdravstveni djelatnici. (41) Proces procjene i pripreme za KD sastoji se od određivanja realnih ciljeva terapije i kliničkih ishoda između tima za KD i oboljelog i njegove obitelji, koji se ne odnose samo na kontrolu epileptičkih napadaja, već i na smanjenje broja/doza korištenih AKL-ova. Roditelji/skrbnici moraju razumjeti vlastitu ključnu ulogu u terapijskoj primjeni KD-a. (11)

Nužan je klinički pregled prije uvođenja KD-a s ciljem identifikacije vrste epileptičkih napadaja, isključivanja kontraindiciranih metaboličkih poremećaja i evaluacije pridruženih poteškoća i zdravstvenih stanja značajnih za KD (npr. prisutnost bubrežnih kamenaca, disfagije, hiperkolesterolemije, gastroezofagealne refluksne bolesti, otežanog porasta tjelesne mase, nedostatnog oralnog unosa, opstipacije/konstipacije, kardiomiopatije, kronične metaboličke acidoze) (Table 3). Neuropedijatri bi trebali razmotriti sve trenutno korištene lijekove u suradnji s bolničkom ljekarnom kako bi se odredio sadržaj ugljikohidrata i razmotrila mogućnost prelaska na prikladne zamjene s manjom količinom ugljikohidrata. (11)

Prije uvođenja KD-a potrebno je razgovarati o psihosocijalnim poteškoćama, a tim za KD treba osigurati da roditelji/skrbnici razumiju vlastitu ulogu u primjeni KD-a uključujući: vrijeme za pripremu obroka (obroci su uglavnom različiti od obroka ostatka obitelji), troškove hrane, izbjegavanje ugljikohidrata, potrebne dodatke prehrani i moguće nuspojave. Također treba identificirati bilo koje poteškoće ponašanja ili osobnosti djeteta ili roditelja/skrbnika koje će predstavljati izazov za uspješnu primjenu KD-a, te utvrditi moguću prisutnost alergija i intolerancija na hranu i kulturološke/religijske sklonosti. (11)

Laboratorijske pretrage probira trebaju se izvršiti prije uvođenja KD-a (Table 4). Ako je etiologija nejasna, treba izvršiti sveobuhvatnu procjenu oboljelog. Elektroencefalografija i magnetska rezonancija mozga instrumenti su za identifikaciju oboljelih koji su mogući kandidati za kirurško liječenje. (11)

Ključna komponenta terapijske primjene KD-a jesu informacije koje obitelji dobiju prije njenog uvođenja. Korisni izvori za obitelji uključuju publikacije, mrežne stranice i videozapise iz organizacija poput Dravetov sindrom Hrvatska, Matthew’s Friends i Charlie Foundation. Prije samog uvođenja KD-a poželjno je omogućiti razdoblje pripreme tijekom kojeg se obitelji mogu bolje upoznati s načelima KD-a, raditi na mogućim postojećim teškoćama (npr. nedostatan unos tekućina) te uvoditi pojedine prehrambene promjene poput smanjenja konzumacije namirnica s visokim glikemijskim indeksom i izbjegavanja slatkiša i čokolada, a mogu se i isprobati male količine hrane bogate mastima i nekoliko jela tipičnih za KD. Ovaj proces može uvelike povećati spremnost roditelja/skrbnika za primjenu KD-a, povećati motivaciju i u konačnici samo pridržavanje. Uz pripremu, nužna je i edukacija roditelja/skrbnika koja obuhvaća: individualne izračune za primjenu KD-a, planiranje obroka, pripremu, kuhanje, korištenje kuhinjskih vaga, nutritivne deklaracije, praktične savjete za vrijeme akutne bolesti, putovanja i proslava, glikemijski indeks, nutritivni status i dodatke prehrani. (11)

Uz razgovor o očekivanjima trebalo bi raspraviti i o očekivanom vremenu terapijske primjene KD-a. KD se preporučuje primjenjivati minimalno 3,2 mjeseca (SD 1,3) kako bi se omogućilo nastupanje potencijalnog poboljšanja. (11) Potrebno je i objasniti potencijalne nuspojave te postupke njihovog liječenja kod kuće, kada je to moguće.

Posebnu pažnju zahtijeva priprema individualnih izračuna za KKD s ketogenim omjerom 3:1 za dojenčad s obzirom na nezanemarive potrebe za rast i razvoj (Table 4). (17, 42)

Metode uvođenja KD-a

Većina centara uvodi tradicionalne KD tijekom hospitalizacije kako bi se dijete moglo pomno pratiti i brzo liječiti u slučaju razvijanja nuspojava. KD se alternativno može započeti ambulantno, a potencijalne prednosti ovog pristupa uključuju smanjen stres u obitelji, smanjeno vrijeme boravka izvan kuće i smanjene troškove povezane s hospitalizacijom. Za ambulantno uvođenje KKD-a sva djeca moraju proći testiranja metaboličkog probira, obitelj mora biti u blizini liječničke skrbi i tim za KD mora imati mogućnost pružanja edukacije obiteljima u ambulantnom okruženju ili koristeći se metodama telemedicine. (11, 43) Pri uvođenju KD-a kod dojenčadi mlađe od dvanaest mjeseci potrebna je hospitalizacija koja obično traje tri do pet dana, a kod starije dojenčadi uvođenje kod kuće može biti moguće uz blisku komunikaciju i podršku tima za KD nakon održane edukacije. (17)

Danas se sve KD uvode bez prethodnog gladovanja. Obroci se obično povećavaju svakodnevno za jednu trećinu ili polovinu ukupnoga energetskog unosa, sve dok se ne toleriraju cijeli obroci, uz održavanje konstantnoga ketogenog omjera. (11) Druga metoda obuhvaća početak uvođenja KKD-a s cjelokupnim energetskim unosom, ali uz postupno povećanje ketogenog omjera, s 1:1, 2:1, 3:1 na 4:1, kako bi se djetetu omogućila prilagodba na sve veću količinu masti. (44) Omjer se može prilagoditi na temelju postignute nutritivne ketoze i tolerancije, stoga zadani omjeri 3:1 ili 4:1 ne trebaju biti konačni. (17)

Većina centara uvodi MAD, MKD i LGIT u ambulantnom okruženju, često primjenjujući individualne i grupne edukacije i koristeći protokol bez razdoblja prethodnog posta. (11) Uvođenje je također postupno, najčešće zamjenom uobičajenih obroka svakih tri do sedam dana, ovisno o toleranciji oboljelog. (40)

Post može dovesti do brže pojave smanjenja učestalosti napadaja te stoga može biti koristan kada se želi postići neposredniji odgovor, npr. u slučaju tvrdokornoga epileptičkog statusa. (45, 46) Međutim, ovaj pristup nosi veći rizik pojave gubitka tjelesne mase, hipoglikemije i metaboličke acidoze pa se sve rjeđe koristi u kliničkoj praksi i nikako se ne preporučuje za dojenčad. (17, 44)

Nadzor pri uvođenju KD-a kod dojenčadi

Za vrijeme uvođenja KD-a svakodnevno se provjeravaju tjelesna masa, energetski unos i tolerancija. Pri uvođenju i primjeni KD-a dojenče može nastaviti s hranjenjem na bočicu, a moguće je i nastaviti koristiti ograničenu količinu izdojenoga majčinog mlijeka u kombinaciji s ketogenim pripravkom u omjeru 3:1. Ako nema izdojenoga majčinog mlijeka, ograničena količina standardnog pripravka adaptiranog mlijeka za dojenčad može se koristiti u kombinaciji s ketogenim pripravkom. U nekim slučajevima kod mlađe dojenčadi dojenje može biti omogućeno nakon davanja kontrolirane količine ketogenog pripravka, ovisno o smanjenju učestalosti epileptičkih napadaja i razini nutritivne ketoze. (17)

Tijekom uvođenja KD-a postoji rizik od hipoglikemije, stoga treba provjeravati razinu glukoze u krvi dva puta dnevno ili češće u slučaju prisutnosti simptoma hipoglikemije poput nervoze, lošega tjelesnog tonusa, letargije, bljedila, niske tjelesne temperature, osjećaja hladnoće i vlažnosti te cijanoze. Hipoglikemija se definira kao razina glukoze ispod 2 – 2,5 mmol/l i treba ju odmah liječiti primjenom dva do četiri grama ugljikohidrata putem male količine majčinog mlijeka ili standardnog pripravka adaptiranog mlijeka ili 10% otopine glukoze za dojenčad mlađu od četiri mjeseca. Starijoj dojenčadi se mogu dati drugi izvori ugljikohidrata koji se brzo apsorbiraju, kao što je nekoliko žlica (30 – 60 ml) čistoga voćnog soka (bez dodanih šećera). Dojenčad s glukozom u krvi >3 mmol/l koja pokazuju simptome hipoglikemije također treba tretirati na isti način. Nakon postupka potrebno je ponovno provjeriti razinu glukoze u krvi nakon 15 – 20 minuta i ako nema poboljšanja ponoviti postupak. (17)

Tijekom prijelaza na ketogeni režim hranjenja očekuje se povećana razina KT-a u krvi. Praćenje njihove razine osigurat će postizanje terapijske razine bez rizika od simptoma prekomjerne nutritivne ketoze poput ubrzanog disanja, ubrzanog rada srca, crvenila u licu, razdražljivosti, povraćanja i letargije. KT se mogu mjeriti u krvi ili urinu. Preporučuje se testiranje razina u krvi pomoću glukometra s dualnom funkcijom tijekom uvođenja dijetoterapije zbog veće preciznosti. KT u krvi treba provjeravati dva puta dnevno ubodom u prst ili petu. Prekomjerna nutritivna ketoza, tj. hiperketonemija definira se kao razina KT-a od 5 mmol/l ili više i treba ju liječiti kao i hipoglikemiju. (17)

Istovremeno liječenje AKL-ima i KD-om

KD se obično se primjenjuje u kombinaciji s AKL-ima. Trenutno su rijetki podatci koji podupiru značajne farmakodinamičke interakcije između AKL-a i KD-a. (11) Pojedina istraživanja su pokazala da je s lamotriginom učinkovitost KD-a bila smanjena uz niže razine KT-a. (47) Slično je primijećeno i uz fenobarbital, dok je sa zonisamidom uočen poboljšan učinak. (48) KD može imati sinergističke prednosti kada se koristi u kombinaciji s drugom nefarmakološkom terapijom, tj. stimulacijom vagusnog živca. (49)

Kako serumske razine najčešće korištenih AKL-a nisu značajno promijenjene, u pravilu prilagodbe doze popratnih AKL-a prije uvođenja KD-a nisu potrebne. (50-52) U slučaju izraženijih nuspojava ili letargije treba provjeriti i razine AKL-a koji uzrokuju sedaciju, poput benzodiazepina i fenobarbitala, čije bi se doze tada trebale smanjiti. (11)

Zabrinutost zbog upotrebe valproične kiseline u kombinaciji s KD-om moguće je opravdana zbog toga što bi ova kratkolančana masna kiselina mogla povećati oksidaciju masnih kiselina i možda posljedično uzrokovati hepatotoksičnost. (11) Unatoč tomu, klinički podatci općenito podržavaju sigurnu upotrebu valproične kiseline s KD-om. (53, 54) U slučaju hepatotoksičnosti, dok oboljeli primjenjuje KD i uzima valproičnu kiselinu, pokazalo se da se nakon smanjivanja obaju (i AKL-a i KD-a), KD mogla uspješno primjenjivati kasnije. (55) U rijetkim slučajevima valproična kiselina tijekom dijetoterapije inhibira nutritivnu ketozu, no jednom kada se ukloni, povećava se razina KT-a i pojavljuje kliničko poboljšanje. (54) Sekundarni nedostatak karnitina, koji se može pojaviti za vrijeme primjene bilo koje KD ili samo uzimanjem valproične kiseline, može se pogoršati i treba se nadzirati. (56)

Također je poznato da KD može uzrokovati kroničnu, ali često blagu ili klinički asimptomatsku metaboličku acidozu. Uvođenje KD-a uz postojeći režim uzimanja inhibitora ugljične anhidraze (acetazolamid, topiramat, zonisamid) može pogoršati već postojeću metaboličku acidozu, pa je tada potreban nadzor nad razinom bikarbonata. (11, 57) Za sada nije primijećeno da topiramat, koji zasebno može povećati rizik razvoja bubrežnih kamenaca, povećava njihovu učestalost kada se koristi u kombinaciji s KD-om, ali je možda povećan rizik sa zonisamidom. (58, 59) Stoga je važan nadzor za prevenciju ili liječenje bubrežnih kamenaca čije se poteškoće mogu umanjiti profilaktičnom primjenom oralnih citrata. (60)

Ukidanje AKL-a često je jedan od ciljeva za vrijeme terapijske primjene KD-a. Savjetuje se nakon prvog mjeseca primjene dijetoterapije, no postoje i dokazi se doze mogu uspješno smanjiti čak i tijekom prvog mjeseca primjene KKD-a. Smanjivanje doza fenobarbitala i benzodiazepina može biti povezano s većim rizikom od pogoršanja učestalosti epileptičkih napadaja pa ih je potrebno postupno smanjivati. (11) Djeca ne trebaju postići potpunu kontrolu epileptičkih napadaja da bi se pokušalo smanjiti doze korištenih AKL-a. (61)

Povećan unos ugljikohidrata može brzo umanjiti postignutu nutritivnu ketozu i dovesti do ponovne pojave napadaja. (62) Liječnici trebaju imati na umu da formulacije mnogih lijekova, uključujući i lijekove koji nisu AKL-i, mogu sadržavati ugljikohidrate ili šećere kao aditive. (11) Pri propisivanju lijekova trebalo bi tražiti alternativne formulacije bez ugljikohidrata, kad god je to moguće, ili uključiti njihovu količinu u individualne izračune za KD. (63) Općenito, tablete su poželjniji oblik naspram lijekova u tekućem obliku, sirupa ili tableta za žvakanje. (11)

Obogaćivanje prehrane

Zbog ograničene konzumacije voća, povrća, obogaćenih žitarica i namirnica koje sadrže kalcij, tijekom terapijske primjene KD-a nužno je obogaćivanje prehrane (Table 5), a preporučuje se koristiti multivitamine i minerale koji ne sadrže ugljikohidrate. (11, 64, 65)

Preporučena KKD s omjerom 3:1 za dojenčad također ne sadrži dovoljno mikronutrijenata, no hrana za posebne medicinske potrebe, tj. ketogeni pripravak s omjerom 3:1 potpuno nadopunjuje prehrambene zahtjeve dojenčadi. Ketogeni pripravak s višim omjerom (4:1) može se koristiti ako se pažljivo izračunaju potrebne količine mikronutrijenata na individualnoj razini. U tom slučaju unos mikronutrijenata treba individualno izračunati prema referentnim unosima za dob i tjelesnu masu. Kada se količina hrane za posebne medicinske potrebe s omjerom 3:1 smanjuje, nužno je procijeniti unos mikronutrijenata i po potrebi započeti obogaćivanje prehrane (npr. kada ukupan energetski unos iz pripravka iznosi manje od 80% energetskih potreba). (17)

Nema dokaza o koristi od obogaćivanja prehrane bilo kojim drugim dodatcima poput probiotika ili omega-3 masnih kiselina tijekom primjene KD-a. Probiotici mogu biti korisni u slučaju konstipacije, no potrebno je analizirati sadržanu količinu ugljikohidrata. Iako dodatci egzogenih ketona postaju široko komercijalno dostupni uz aktivno istraživanje upotrebe ketonskih estera, njihova uloga u liječenju epilepsije ili korištenju kao dodataka prehrani za djecu koja primjenjuju KD nije potvrđena. (11) Postoji i polugotova ili gotova hrana za posebne medicinske potrebe namijenjena terapijskoj primjeni KD-a koja se pokazala sigurnom za korištenje uz poboljšanje pridržavanja i podnošljivosti KD-a. (66-70)

Prisutni su dokazi razine III za preventivnu upotrebu oralnih citrata (specifično je istražena Polycitra K®) u smanjenju rizika bubrežnih kamenaca. U retrospektivnom istraživanju njihovom upotrebom rizik je smanjen za tri puta, a uvedeni su isključivo u prisutnosti abnormalnih rezultata omjera kalcija i kreatinina u mokraći. (71) Istraživanje empirijske upotrebe oralnih citrata za svu djecu koja su primjenjivala KKD utvrdilo je smanjenje incidencije bubrežnih kamenaca sa 6,7% na 0,9%, bez pojave nuspojava. (60) Citrati mogu također umanjiti metaboličku acidozu i, teoretski, gubitak minerala iz kostiju, no njihova apsorpcija folne kiseline mogla bi imati i negativan učinak, povećavajući rizik od megaloblastične anemije. (72)

Gastrointestinalni dismotilitet česta je nuspojava. Konstipacija je češća na KKD, a roditelji bi trebali biti svjesni preventivnih postupaka koji uključuju konzumaciju sjemenki i povrća bogatih prehrambenim vlaknima, dostatan unos tekućina i, ako je potrebno, upotrebu laksativa. Djeca često počinju uzimati H2-blokatore ili inhibitore protonske pumpe za gastroezofagealni refluks, ali najčešće nakon što se ovo stanje pojavi. (11)

Nedostatak karnitina rijetko može uzrokovati jetrene i srčane poteškoće, a simptomi koji ukazuju na nedostatak mogu uključivati ​​umor i slabost u mišićima. (73) Dugotrajna uporaba AKL-a kao što je valproat, loš nutritivni status i dugotrajna primjena KD-a mogu uzrokovati sekundarni nedostatak karnitina, osobito u mlađih oboljelih. (56) Obogaćivanje KD-a karnitinom može se vršiti profilaktično ili simptomatski. (11) Pri obogaćivanju prehrane karnitinom preporučuje se započeti s nižom dozom, najčešće 10 mg/kg tjelesne mase uz povećavanje po potrebi. Velikom broju djece nisu potrebne doze veće od 50 mg/kg tjelesne mase na dan, a maksimalna doza iznosi 2 g/dan. (17, 74)

Praćenje, nadzor i podešavanje KD-a

Oboljeli za vrijeme terapijske primjene KD-a treba redovite preglede radi praćenja i procjena tima za KD (Table 6). Savjetuju se telefonski ili elektronički kontakti unutar prvog mjeseca primjene KD-a, a dijete treba pregledati u klinici nakon jednog mjeseca kako bi se osiguralo da se KD pravilno primjenjuje i kako bi se pružila rana podrška. U daljnjem tijeku terapijske primjene KD-a djecu treba pregledati nakon tri, šest, devet i dvanaest mjeseci od njenog uvođenja, s učestalim elektroničkim ili telefonskim kontaktom između pregleda. (11) Za dojenčad su potrebni još češći kontakti s timom za KD. (17) Telemedicinske konzultacije pokazale su se uspješnima, a oboljeli i njihove obitelji dobro ih prihvaćaju. (75-79) Prilagodbe KD-a ili AKL-a obično se vrše kod većine djece, kako bi se umanjile nuspojave i poboljšala kontrola epileptičkih napadaja. (80) Nakon jedne godine primjene dijetoterapije pregledi se mogu rasporediti na svakih šest mjeseci uz telefonske ili elektroničke kontakte u međuvremenu. (11)

Roditelji/skrbnici bi trebali kod kuće provjeravati razine KT-a u urinu, nekoliko puta tjedno u različito doba dana, budući da razina KT-a može biti niža ujutro i viša navečer. (11) Mjerenje KT-a iz krvi jest preciznija metoda, no ujedno i skuplja i zahtijeva ubode u prst. Trenutne smjernice za dojenčad koja primjenjuju KD preporučuju praćenje razina β-hidroksibutirata u krvi, a sve više centara preporučuje ovu metodu i kod starije djece, što je svakako korisno kada se rezultati mjerenja u mokraći klinički ne podudaraju s kontrolom epileptičkih napadaja ili fluktuiraju bez objašnjenja. (11, 17) Za dojenčad je preporučeno mjerenje razina KT-a u krvi dva puta dnevno (ujutro i navečer) prvih nekoliko tjedana terapijske primjene KD-a. (17) Kasnije učestalo provjeravanje nije potrebno, osim u slučaju pojave simptoma hipoglikemije ili pretjerane nutritivne ketoze, akutne bolesti ili promjena u prehrani. (11, 17)

Kod kuće je važno i praćenje epileptičkih napadaja, tj. vođenja dnevnika napadaja uz dokumentaciju promjena u antikonvulzivnoj terapiji, nuspojava i drugih mogućih pozitivnih učinaka KD-a (npr. promjene ponašanja, spavanja i slično). Također je potrebna provjera tjelesne mase (jednom tjedno), tjelesne visine (svakih tri mjeseca, a za dojenčad učestalije) i povremeno vođenje dnevnika prehrane svakih nekoliko mjeseci. (11, 17)

Na svakom kontrolnom pregledu preporučuju se laboratorijske pretrage (Table 6). (11)

Djeca s tvrdokornim epilepsijama imaju visok rizik lošijeg zdravlja kostiju zbog produljene izloženosti AKL-ima i komorbiditeta poput cerebralne paralize. (11) Kombinirani učinak KD-a, promjena u razini vitamina D i smanjenja čimbenika rasta doprinosi povećanom riziku. (81-83) Kod djece koja KD primjenjuju dulje od dvije godine preporučuje se probir denzitometrijom za procjenu osteopenije. U slučaju abnormalnih rezultata potrebna je intervencija i ponavljanje pretrage nakon jedne godine. (11)

Nema potrebe za redovitim usporedbama EEG-a prije i za vrijeme dijetoterapije. EEG se može koristiti kao prediktor odgovora na KD kada se izvede rano (prije uvođenja dijetoterapije), sa smanjenjem interiktalnih epileptiformnih izbivanja u korelaciji s djelovanjem KD-a na epileptičke napadaje, nakon tri mjeseca primjene KD-a. (84) EEG također može biti koristan kada se odlučuje o ukidanju AKL-a ili čak KD-a nakon određenog razdoblja. (11)

Potreban je stalan nutricionistički nadzor tijekom terapijske primjene KD-a kako bi se osigurala nutritivna prikladnost, poboljšala suradljivost i savjetovalo o individualnom obogaćivanju prehrane i unosu tekućina. Osiguravanje nutritivne prikladnosti uključuje propisivanje odgovarajućega energetskog unosa te zadovoljavanje potreba za vitaminima, mineralima, esencijalnim aminokiselinama, esencijalnim masnim kiselinama i vodom. (11)

Nutritivna ketoza se može poboljšati manipulacijom prehrane (npr. povećanjem udjela masti u prehrani i smanjenjem unosa ugljikohidrata i/ili bjelančevina) kako bi se pokušala optimizirati kontrola epileptičkih napadaja. Slično tomu, smanjenje udjela masti može umanjiti nutritivnu ketozu, što može biti poželjno kada su prisutne previsoke razine KT-a ili ako se KD ukida. Obogaćivanje MCT uljem može se primijeniti za poboljšanje nutritivne ketoze uz održavanje istog omjera te zbog dodatnih koristi poput laksativnog učinka i lakše probavljivosti u usporedbi s dugolančanim trigliceridima. (11)

Kod dojenčadi, u slučaju da razina KT-a ne dosegne odgovarajući raspon (2 – 5 mmol/l u krvi) unutar dva tjedna od uvođenja dijetoterapije, također je važno prilagoditi KD (Table 7) kako bi se povećala učinkovitost u smanjenju učestalosti epileptičkih napadaja. (17)

Za poticanje oralne motoričke aktivnosti i izbjegavanje averzivnog ponašanja prema hranjenju, kruta hrana se uvodi se u dobi od četiri do šest mjeseci (ponekad s devet mjeseci u slučajevima kašnjenja u razvoju). U tom razdoblju moguća je i kombinacija ketogenog pripravka s krutom hranom. U dobi od devet do dvanaest mjeseci kada se uvodi više namirnica koje sadrže ugljikohidrate (npr. kruh, krumpir) moguća je primjena liberalnije vrste KD-a s niskim udjelom MCT-a (10 – 25% od ukupnoga energetskog unosa) koji se dobro podnosi. Količina MCT-a može se pomiješati s mliječnim proizvodom i postupno povećavati. Postojeća MCT KD s višim udjelima MCT-a u ukupnom energetskom unosu (50 – 60%) ne preporučuje se zbog slabije tolerancije u dojenačkoj dobi. MCT se može koristiti samo kao emulzija dostupna na tržištu hrane za posebne medicinske potrebe (npr. 100-postotna, 50-postotna MCT ili 20-postotna MCT emulzija). (17)

Za vrijeme primjene KKD-a moguće je i smanjiti omjer ovisno o nutritivnoj ketozi i kontroli napadaja za poboljšanje pridržavanja, a jedno istraživanje je utvrdilo da se nakon planiranog smanjenja s omjera 4:1 na 3:1 nakon tri mjeseca provedbe dijetoterapije epileptički napadaji nisu pogoršali. (85) Općenito, omjeri veći od 4,5:1 ne koriste se dulje od nekoliko mjeseci zbog povećanog rizika od nuspojava, ograničenog unosa bjelančevina i loše suradljivosti, uz iznimku primjene KD-a za epileptički status enteralnim putem. (11) Podešavanje KD-a (npr. povećanje omjera, promjena energetskog unosa i dodataka prehrani) može dovesti do dodatnog povećanja kontrole epileptičkih napadaja. (80)

Prehrane s niskim udjelom ugljikohidrata imaju diuretski učinak, a minimalan je i doprinos tekućina iz ograničene količine hrane na KD. Slobodan unos tekućina treba se uzeti u obzir kod oboljelih s povećanim rizikom za dehidraciju. Specifična težina urina unutar normalnog raspona (<1,020) mjera je odgovarajuće hidratacije koju roditelji/skrbnici mogu koristiti kao indikator kod kuće, ako je potrebno. (11)

Trenutno nema dostupne opsežne literature o podvrgavanju općoj anesteziji tijekom primjene KD-a, a na temelju dostupne literature pojedini centri su razvili preporuke. (86-88) Do sada se pokazalo sigurnim koristiti otopine bez ugljikohidrata uz održavanje stabilnih razina glukoze za vrijeme zahvata u trajanju do jednog i pol sata. Kod zahvata koji su trajali dulje od tri sata uočeno je značajno smanjenje pH vrijednosti krvi koje je zahtijevalo intravenoznu primjenu bikarbonata. (86) Nužna je komunikacija s timom za KD prije planiranog zahvata i redovito praćenje tjelesne mase. Prije zahvata i po prijmu u bolnicu preporučuje se provjerite razinu KT-a u urinu te izvršiti laboratorijske pretrage uključujući kompletnu krvnu sliku, parametre bubrežne i jetrene funkcije, bikarbonate, razine glukoze, laktata i β-hidroksibutirata te analizu acidobazne ravnoteže. Prije zahvata slijedi se uobičajeni protokol, tj. izbjegava se konzumacija hrane i pića u preporučenom vremenskom razdoblju (šest sati prije zahvata za hranu/mlijeko i dva sata prije zahvata za bistre tekućine). Tijekom anestezije preporučuje se koristiti otopinu bez ugljikohidrata (0,9% fiziološku otopinu ili Hartmannovu otopinu). U slučaju da anestezija traje dulje od tri sata potrebno je nadzirati acidobaznu ravnotežu (pH vrijednost krvi i bikarbonate) i razinu glukoze i β-hidroksibutirata uz tretiranje hipoglikemije ili hiperketonemije, ako je potrebno, intravenoznom primjenom 10-postotne otopine glukoze, potom intravenoznom otopinom 2,5% glukoze/0,45% fiziološke otopine. Ako pH vrijednost krvi padne ispod 7,2 potrebno je intravenozno primijeniti bikarbonate. Nakon zahvata preporučuje se nastaviti s intravenoznom primjenom fiziološke otopine sve dok se počne tolerirati oralan unos uz vraćanje na KD što je prije moguće. (87, 88)

Izvanredne situacije kod dojenčadi

U slučaju različitih bolesti tijekom terapijske primjene KD-a važnije je liječiti (akutnu) bolest nego održavati optimalnu nutritivnu ketozu. U dogovoru s roditeljima, potrebno je odrediti kada će se kontaktirati tim za KD u slučaju bolesti te je važno da svako dijete dobije prilagođeni plan za hitne situacije. Potrebno je održavati ravnotežu tekućina, a tijekom akutne bolesti nije potrebno pretjerano inzistirati na jelu (manji prehrambeni unos je prihvatljiv). Svaki put kada dođe do povraćanja i/ili proljeva, potrebna je nadoknada elektrolita s 10 ml oralne rehidracijske otopine po kilogramu tjelesne mase. (17)

Tijekom aktivne akutne bolesti može biti povećan rizik od prekomjerne nutritivne ketoze, tj. hiperketonemije koja može biti uzrokovana smanjenim energetskim unosom i unosom ugljikohidrata u kombinaciji s pojačanim radom metabolizma. Tada je potrebno češće provjeravanje razina KT-a i glukoze u krvi uz dodatne količine ugljikohidrata prema potrebi (oralna rehidracijska otopina, otopina glukoze). (17)

Preporuke za primjenu oralne rehidracijske otopine tijekom 24 sata trebaju uzeti u obzir i količinu ugljikohidrata sadržanu u korištenom proizvodu. Kada se dijete oporavi mogu se ponovo uvesti ketogeni pripravci i/ili kruta hrana.

U djeteta koje primjenjuje KD i koje treba zaustaviti oralan unos hrane ili zahtijeva intravensku hidrataciju treba izbjegavati otopine koje sadrže glukozu. Preporučuje se koristiti 0,45% ili 0,9% fiziološku otopinu, osim u slučajevima kada se liječi hipoglikemija/hiperketonemija. (17)

Ako se dijete hrani enteralnim putem pomoću sonde za hranjenje ili perkutane endoskopske gastrostome, tada se KD može primjenjivati u tekućem obliku, ako se podnosi, uz izbjegavanje aspiracije. Mogući postupci tijekom akutnih bolesti uz istovremenu primjenu KD-a opisani su u Table 8. (17)

Nuspojave

KD imaju nuspojave kao i sve druge terapije, no rizik od ozbiljnih nuspojava je nizak te ih većina ne zahtijeva ukidanje KD-a.

U fazi uvođenja KD-a moguće su različite nuspojave poput: hipoglikemije, metaboličke acidoze, dehidracije i visokih razina KT, no učestalost ovih nuspojava danas je manja zbog postupnog uvođenja KD-a bez inicijalnog gladovanja. (11)

Najčešće su gastrointestinalne poteškoće koje se uglavnom mogu otkloniti. (11) Konstipacija, povraćanje, proljev i bolovi u trbuhu mogu se pojaviti u do 50% djece. (89-91) Ovi simptomi su obično blagi i lako se otklone uz minimalne prehrambene intervencije. Kod djece s već postojećim gastroezofagealnim refluksom, u slučaju pogoršanja, optimiziranje terapije pomoći će u ublažavanju simptoma. Gastrointestinalne nuspojave rijetko su razlog za ukidanje KD-a, kada se prikladno nadziru i sprječavaju. (11)

Hiperlipidemija je dobro poznata nuspojava gotovo svih vrsta KD-a, a može se uočiti već u prvom mjesecu primjene dijetoterapije. (92) Povišene serumske razine ukupnih triglicerida i lipoproteina male gustoće zabilježene su u 14 – 59% djece na KKD. (90, 92-94) Preliminarni podatci sugeriraju da je rani porast serumskih razina lipida tijekom prvih mjeseci obično privremen. U jednom istraživanju, 60% oboljelih na KKD je imalo i hiperkolesterolemiju (>200 mg/dl). (94) Do dvanaestog mjeseca primjene KD-a vrijednosti lipida često se normaliziraju i ostaju u normalom rasponu. (93, 95) Većina centara oklijeva započeti KD u djece s postojećom hiperlipidemijom, no jedno je istraživanje pokazalo da se, unatoč visokom udjelu masti u prehrani, razine lipida mogu kontrolirati prije uvođenja KKD-a. (96) Strategije za sprječavanje hiperlipidemije uključuju povećanu konzumaciju MCT-a i maslinovog ulja, uz dodatak omega-3 masnih kiselina ili karnitina te smanjenje unosa transzasićenih masnih kiselina, zasićenih masnih kiselina i kolesterola. Uz navedeno se preporučuje smanjenje ketogenog omjera (u slučaju primjene KKD-a), smanjenje unosa crvenog mesa, žumanjaka, vrhnja, maslaca, životinjskih masti, palminog i kokosovog ulja, kao i primjena KD-a s tekućim pripravcima. (92, 94, 96)

Iako se rizik od bolesti koronarnih arterija može povećati dugotrajnim povišenjem razine kolesterola, prethodna pedijatrijska istraživanja nisu pokazala nikakve promjene u debljini intime-medije karotidnih arterija u odnosu na početnu vrijednost, nakon šest i dvanaest mjeseci provedbe dijetoterapije. (97, 98) S druge strane, lokalna i sustavna arterijska krutost bila je značajno povećana u dva istraživanja koja su uključivala djecu i mlade odrasle osobe, te je utvrđena korelacija s razinama kolesterola i triglicerida. (99, 100) Promjene u arterijskoj funkciji uočene unutar prve godine terapijske primjene KD-a nisu bile značajne nakon 24 mjeseca i čini se da su reverzibilne. (100) Ipak, nisu poznati dugoročni ishodi ove prehrane s visokim udjelom masti. (11)

Bubrežni kamenci ranije su se javljali u 3 – 7% djece tijekom terapijske primjene KD-a. (58, 71, 101) Obično ne zahtijevaju ukidanje dijetoterapije, a litotripsija je rijetko potrebna. Treba imati na umu da primjena KD-a u dojenčadi može povećati rizik od bubrežnih kamenaca u usporedbi sa starijom djecom. (17) Osim dobnih čimbenika, trajanja primjene KD-a i istovremene primjene inhibitora ugljične anhidraze, prisutnost hiperkalciurije također povećava rizik za razvoj bubrežnih kamenaca. (101) Kao što je prethodno navedeno, oralni citrati mogu pomoći u sprječavanju stvaranja bubrežnih kamenaca.

Postoje različiti podatci o učinku KD-a na rast djece. Međutim, šest istraživanja koja su trajala više od šest mjeseci ukazuju na to da KKD ima negativne učinke na rast i tijekom vremena može uzrokovati usporavanje porasta tjelesne visine. (82, 83, 102–105) Jedan retrospektivni pregled izvijestio je o 86% oboljelih s usporenim rastom, no taj učinak nije povezan s dobi, trajanjem primjene KD-a niti s unosom bjelančevina ili energetskim unosom. (104) Prospektivno istraživanje s 237 djece otkrilo je da su starija djeca rasla „gotovo normalno“, a mlađa su imala više poteškoća. (103) Dugoročno praćenje djece koja su prethodno primjenjivala KD sugerira da se rast poboljšava nakon prekida KD-a, no porast tjelesne visine može biti ispod očekivanog. (106)

Djeca s tvrdokornom epilepsijom izložena su riziku od nedostatka vitamina D prije početka primjene KD-a. Unatoč poboljšanju razine vitamina D obogaćivanjem prehrane, kod nekih je uočen pad sadržaja minerala u kostima cijelog tijela i kralježnice tijekom primjene KD-a čak i uz smanjenje AKL-a. (82) Nedostatci ostalih mikronutrijenata su rijetki, no zahtijevaju kontinuirano praćenje.

Srčane abnormalnosti su zabilježene u nekoliko djece tijekom primjene KD-a, a uključuju kardiomiopatiju i produljeni QT-interval. (107-110) Mehanizam ovih komplikacija još nije u potpunosti shvaćen, a samo je jedan slučaj bio povezan s nedostatkom selena. (11)

Ostale moguće, ali rijetke nuspojave KD-a uključuju povećan rizik od infekcija, pojavu modrica, osip, povišene serumske razine mokraćne kiseline, prijelome, pankreatitis i lipidnu aspiracijsku pneumoniju. (11, 19) Disfunkcija jetre može se pojaviti u djece koja koriste valproičnu kiselinu i primjenjuju KD, uz istovremenu virusnu infekciju koja dodatno povećava rizik povećanja razina transaminaza. (55, 90, 111)

Dugoročne komplikacije kod djece koja primjenjuju KD dulje od dvije godine nisu sustavno pregledane. Postoji tek nekoliko izvještaja u literaturi koji se bave ovom malom podskupinom. (95, 112) U ovoj populaciji postojao je veći rizik od prijeloma kostiju, bubrežnih kamenaca i zaostajanja u rastu, ali dislipidemija nije identificirana. (95) U oboljelih od sindroma nedostatka GLUT1 nakon pet godina primjene KKD-a nisu zabilježene značajne razlike u antropometrijskim mjerenjima ni u sastavu tijela, kao ni u potrošnji energije u mirovanju i biokemijskim parametrima. Mineralna gustoća kostiju značajno se povećavala tijekom vremena u skladu s dobi, a primijećeno je i značajno smanjenje inzulina natašte i inzulinske rezistencije nakon početka primjene KKD-a. (112)

Evaluacija učinka i trajanje terapijske primjene KD-a

Službenu procjenu učinkovitosti terapijske primjene KD-a trebao bi napraviti zdravstveni tim za KD u razgovoru s obitelji uzimajući u obzir i toleranciju i mogućnost oboljelog ili roditelja/skrbnika da se u potpunosti pridržava preporuka za primjenu KD-a. (11, 17)

Za valjanu procjenu učinkovitosti, KD treba primjenjivati najmanje tri mjeseca kod djece ili dva do tri mjeseca kod dojenčadi. Tijekom ovog razdoblja iznimno je važno redovito podešavanje KD-a s ciljem umanjivanja nuspojava i poboljšanja njenog učinka. (11, 17)

Noviji podatci sugeriraju da KD djeluje brzo kada je učinkovita, sa 75% djece koja postižu odgovor u roku od 14 dana, tako da je u nekim slučajevima prikladno ranije procijeniti odgovor na dijetoterapiju. (45) Drugo je istraživanje pokazalo da se potpuna kontrola epileptičkih napadaja, iako se većinom postiže u prvih nekoliko mjeseci, može pojaviti čak i nakon 18 mjeseci primjene KD-a. (113) Ako se napadaji pogoršaju tijekom prvog i drugog tjedna od uvođenja dijetoterapije, postupak je jednak kao i za AKL-e i trebalo bi ju odmah ukinuti. Ako oboljeli ili njegovi skrbnici odluče primjenjivati KD dulje od šest mjeseci, unatoč izostanku poboljšanja kontrole epileptičkih napadaja, odluka je u konačnici njihova i treba je podržavati sve dok se nuspojave nadziru i liječe. (11) U ovim situacijama treba imati na umu i druge pozitivne učinke KD-a na kognitivnu i motoričku funkciju, spavanje, koncentraciju, raspoloženje i razine energije.

U djece sa smanjenjem učestalosti epileptičkih napadaja preko 50% razmatranje o ukidanju KD-a često se vrši nakon otprilike dvije godine provedbe dijetoterapije procjenom omjera rizika i koristi. Međutim, u djece koja su postigla gotovo potpunu kontrolu napadaja (npr. smanjenje učestalosti preko 90%) s niskom pojavom nuspojava, KD se može primjenjivati i nekoliko godina. Važno je naglasiti da ne postoji maksimalno vrijeme trajanja terapijske primjene KD-a. (11)

Postoje neka zdravstvena stanja kod kojih se KD može primjenjivati dulje ili kraće razdoblje. Kod sindroma nedostatka GLUT1, preporučuje se primjena KD-a barem do puberteta, ali može biti korisna i dugoročno, u odrasloj dobi. (19, 114) Kod nedostatka piruvat dehidrogenaze također se preporučuje dulja primjena KD-a. Dojenčad i djeca sa sindromom infantilnih epileptičkih spazma mogu zahtijevati kraće trajanje dijetoterapije uz redovito praćenje i procjenu koristi već nakon mjesec dana. (11) U istraživanju koje je proučavalo učinak KKD-a na sindrom infantilnih epileptičkih spazma njih 56% postiglo je potpunu kontrolu unutar dva tjedna od uvođenja. Oni koji su postigli potpunu kontrolu provodili su KD šest mjeseci kada je uspješno ukinuta, bez ponovne pojave epileptičkih spazma. Sva su ova djeca imala normalan EEG zapis unutar dva mjeseca od početka primjene KD-a. (115) U randomiziranom istraživanju tvrdokornih infantilnih epileptičkih spazma rano ukidanje dijetoterapije nakon šest mjeseci u djece koja su postigla potpunu kontrolu imalo je istu stopu ponovne pojave spazama nakon jedne godine od ukidanja, u usporedbi s djecom koja su KD provodila dvije godine. (116) Osim toga, kraće razdoblje terapijske primjene KD-a pokazalo se uspješnim za liječenje tvrdokornih epileptičkih statusa. (117, 118)

Velik postotak (80%) djece koja su postigla potpunu kontrolu epileptičkih napadaja primjenom KD-a zadržat će je i nakon njenog ukidanja. Rizik može biti veći kod onih s epileptiformnim izbivanjima na EEG zapisu, malformacijama mozga i kompleksom tuberozne skleroze. (119) Stoga EEG može biti vrijedan instrument za savjetovanje obitelji o rizicima ponovne pojave napadaja prilikom donošenja odluka o ukidanju dijetoterapije. (11)

Za oboljele kod kojih se KKD pokazala dugoročno korisnom i potrebnom, nakon nekoliko godina može se razumno razmotriti prijelaz na MAD, MKD ili LGIT. (11) Sa sve većom primjenom KD-a kod adolescenata i odraslih, osobito modificiranih vrsta, te povremenom potrebom ili željom za dugotrajnom primjenom dijetoterapije, postoji potreba za odgovarajućom tranzicijom ka zdravstvenoj skrbi za odrasle koja pruža usluge terapijske primjene KD-a.

Ukidanje KD-a

Trajanje i metoda ukidanja KD-a su individualni te se određuju na temelju odgovora oboljelog. (11)

KD se može naglo ukinuti pretežito i iznimno u hitnim situacijama i idealno u bolničkom okruženju. Međutim, dijetoterapija se češće ukida postupno tijekom nekoliko mjeseci. U slučaju KKD-a ketogeni omjer se može smanjivati za jedan svaki mjesec (npr. s 4:1 na 3:1 pa na 2:1) ili manje za dojenčad, nakon čega slijedi ponovno uvođenje uobičajene hrane i neograničenoga energetskog unosa dok se ne izgubi nutritivna ketoza. (11) Potreban je oprez pri uvođenju rafiniranih ugljikohidrata nakon što se u potpunosti uspostavi normalna prehrana. (17) Tijekom razdoblja ukidanja preporučuje se kontinuirano obogaćivanje prehrane. Ako se epileptički napadaji pogoršaju, KD se može podesiti, tj. vratiti na prethodni učinkoviti omjer. (11) U novijem istraživanju koje je proučavalo ukidanje KD-a, 14% djece imalo je povećanu učestalost epileptičkih napadaja tijekom razdoblja ukidanja. Nije bilo značajne razlike u incidenciji pogoršanja napadaja tijekom procesa ukidanja na temelju brzine procesa. Ipak, djeca koja su postigla smanjenje učestalosti napadaja za 50 – 99% imala su tri puta veći rizik od pogoršanja napadaja tijekom ukidanja u usporedbi s djecom koja su postigla potpunu kontrolu, osobito ona s većim brojem korištenih AKL-a. (120) Kod ove djece KD bi trebalo ukidati s oprezom. Prema internacionalnim preporukama ukidanje tijekom četiri do šest tjedana izvedivo je i dobro podnošljivo. Ukidanje KD-a tijekom nekoliko dana ili tjedana također je izvedivo kod neke djece bez očite koristi od primjene dijetoterapije, što je osobito važno kod dojenčadi koja mora brzo prijeći na sljedeću opciju liječenja. (11, 17) Kod onih kojima su se napadaji pogoršali s ukidanjem KD-a stopa oporavka kontrole napadaja bila je slična (skoro 90-postotno poboljšanje) između prilagodbe prehrane i AKL-a. (120) Proces ukidanja KD-a može biti tjeskoban trenutak za roditelje/skrbnike kojima je potrebna podrška.

INFORMACIJE O SUKOBU INTERESA

Autori nisu deklarirali sukob interesa relevantan za ovaj rad.

INFORMACIJA O FINANCIRANJU

Za ovaj članak nisu primljena financijska sredstva.

DOPRINOS AUTORA

Koncepcija ili nacrt rada: IP, VB

Prikupljanje, analiza i interpretacija podataka: IP, JRN, IK, JB, VB

Pisanje prve verzije rada: IP, VB

Kritička revizija: IP, JRN, IK, JB, VB

LITERATURA

<jrn>19. Martin-McGill KJ, Bresnahan R, Levy RG, Cooper PN. Ketogenic diets for drug-resistant epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2020;6(6):CD001903.PubMed</jrn>

<jrn>29. Freeman JM, Kossoff EH, Hartman AL. The ketogenic diet: one decade later. Pediatrics. 2007;119(3):535–43.PubMedhttps://doi.org/10.1542/peds.2006-2447</jrn>

<jrn>70. Karimzadeh P, Moosavian T, Moosavian HR. Effects of a Formula-Based Ketogenic Diet on Refractory Epilepsy in 1 to 3 Year-Old Patients under Classic Ketogenic Diet. Iran J Child Neurol. 2019;13(4):83–90.PubMed</jrn>

<jrn>76. Ferraris C, Guglielmetti M, Tamagni E, Trentani C, De Giorgis V, Pasca L, et al. Use of Remote Monitoring by E-mail for Long-Term Management of the Classic Ketogenic Diet. Nutrients. 2020;12(6):1833.PubMedhttps://doi.org/10.3390/nu12061833</jrn>

<jrn>80. Selter JH, Turner Z, Doerrer SC, Kossoff EH. Dietary and medication adjustments to improve seizure control in patients treated with the ketogenic diet. J Child Neurol. 2015;30:53–7.PubMedhttps://doi.org/10.1177/0883073814535498</jrn>

<jrn>89. Lin A, Turner Z, Doerrer SC, Stanfield A, Kossoff EH. Complications during ketogenic diet initiation: prevalence, treatment, and influence on seizure outcomes. Pediatr Neurol. 2017;68:35–9.PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2017.01.007</jrn>

<jrn>113. Taub KS, Kessler SK, Bergqvist AG. Risk of seizure recurrence after achieving initial seizure freedom on the ketogenic diet. Epilepsia. 2014;55:579–83.PubMedhttps://doi.org/10.1111/epi.12583</jrn>

<jrn>118. Thakur KT, Probasco JC, Hocker SE, Roehl K, Henry B, Kossoff EH, et al. Ketogenic diet for adults in super-refractory status epilepticus. Neurology. 2014;82:665–70.PubMedhttps://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000151</jrn>

<jrn>119. Martinez CC, Pyzik PL, Kossoff EH. Discontinuing the ketogenic diet in seizure-free children: recurrence and risk factors. Epilepsia. 2007;48:187–90.PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2006.00911.x</jrn>

<jrn>120. Worden LT, Turner Z, Pyzik PL, Rubenstein JE, Kossoff EH. Is there an ideal way to discontinue the ketogenic diet? Epilepsy Res. 2011;95:232–6.PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2011.04.003</jrn>

Table 1. Indications for ketogenic dietary treatment

* Terapijska primjena KD-a čini prvu liniju liječenja / Ketogenic dietary treatment is the first-line treatment

Table 2. Contraindications for ketogenic dietary treatment

*Kontraindikacije za dojenčad / Contraindications for infants

Table 3. Recommendations for evaluation prior to starting ketogenic dietary treatment

* Preporučena laboratorijska pretraga za dojenčad / *Recommended laboratory exam for infants

Table 4. Determining energy intake, macronutrient intake and fluid intake for CKD with a 3:1 ketogenic ratio in infants following international guidelines

Table 5. Recommended supplements during ketogenic dietary treatment

Napomena / Note: Svi navedeni dodatci prehrani trebaju se pružati u obliku proizvoda bez ugljikohidrata kada god je to moguće. / All supplements listed should be provided as carbohydrate-free products, when possible.

Table 6. Recommendations for follow-ups and clinical exams during ketogenic dietary treatment

*Preporučeno za dojenčad / *Recommended for infants

**Rutinska denzitometrija nije preporučena za dojenčad. / Routine densitometry is not recommended for infants.

Napomena: Pregledi se trebaju vršiti svakih tri mjeseca u prvoj godini provedbe dijete uz preporučeni pregled nakon prvog mjeseca ili nakon drugog tjedna za dojenčad. / Note: Follow-ups should be done every three months in the first year of ketogenic dietary treatment, with a recommended follow-up after the first month or after the second week for infants.

Table 7. Examples of fine-tuning the CKD with a 3:1 ketogenic ratio in infants following international guidelines

Table 8. Recommendations for procedures during acute illness in infants on ketogenic dietary treatment following international guidelines