Epidemija u vidu teškoga akutnog respiratornog sindroma izazvanog koronavirusom 2, a nazvanog SARS-CoV-2 (engl. sever acute respiratory syndrom), prvi je put objavljena krajem 2019. godine u Wuhanu, Kini. (1) Nakon toga, bolest se pod nazivom COVID-19 (engl. coronavirus disease 19) globalno širi, pa tako i u Hrvatskoj, otkada je prvi slučaj potvrđen 25. veljače 2020. (2,3) Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) 11. ožujka 2020. proglašava bolest COVID-19 pandemijom i od tada se sveukupni život i rad pa tako i zdravstvena skrb uvelike mijenjaju. (4) Naime, proglašenjem pandemije zdravstvena djelatnost zajedno s laboratorijskom dijagnostikom prvenstveno se usmjerava na adekvatno zbrinjavanje oboljelih od COVID-19, posebno u vrijeme potpunog zatvaranja, koje je RH proglasila 16. ožujka 2020. i trajalo je sve do popuštanja u drugoj fazi, 4. svibnja 2020., kada je omogućen puni rad zdravstvenog sustava. (5) Stoga se opravdano postavlja pitanje koliki je utjecaj pandemije na ostalu dijagnostičko-terapijsku skrb naših bolesnika.
Cilj ovog istraživanja bio je dijelom odgovoriti na to pitanje, prvenstveno kroz utvrđivanje rada patohistološke i citološke dijagnostike za vrijeme ove krize. Specifični zadatak je bio utvrditi obim izvršene dijagnostike prije i za vrijeme pandemije COVID-19, odnosno tijekom dvaju sedmomjesečnih razdoblja, od 1. ožujka do 30. rujna 2019. (prije pandemije) i od 1. ožujka do 30. rujna 2020. (za vrijeme pandemije) i međusobno ih usporediti. Dodatni cilj je bio posebno se osvrnuti na dijagnostiku nekih od najčešćih malignih bolesti kao što su rak dojke, pluća, debelog crijeva, endometrija i prostate u navedenim razdobljima i međusobno ih usporediti.
Metode
Prikupljanje podataka
1.
Iz računalne baze podataka (Vegasoft i ISSA) Kliničkog zavoda za patologiju i citologiju KBC-a Rijeka retrospektivno su prikupljeni kvantitativni podaci izvršenih patohistoloških i citoloških nalaza na mjesečnoj razini za razdoblje od 1. ožujka do 30. rujna 2019. te od 1. ožujka do 30. rujna 2020., što znači u periodu od sedam mjeseci prije i za vrijeme pandemije COVID-19. Citološki nalazi su izdvojeni kao neginekološki i ginekološki. Isto tako zasebno su prikazani papa testovi.
Osim sveukupnog broja izvršene dijagnostike dodatno su se izdvojile one s ključnom riječi „karcinom” u istim razdobljima. S obzirom na poseban interes i zadane ciljeve, u nastavku su izdvojeni ukupni brojevi biopsija novodijagnosticiranih bolesnica/ka s karcinomom dojke, pluća, debelog crijeva, endometrija i prostate po mjesecima u zadanim razdobljima.
Također su izdvojeni podatci dvaju molekularnih testova, jedan kao prediktivini, mutacija EGFR (engl. epidermal growth factor receptor), bitan za terapijski pristup kod nekih oblika karcinoma pluća, i testiranje na visokorizične tipove humanog papiloma virusa (HPV), važno u prevenciji i ranom otkrivanju raka vrata maternice.
Analiza podataka
2.
Retrospektivni podatci su uneseni u Microsoft Excel tablicu. Podatci su prikazani klasičnim metodama deskriptivne statistike. Broj uzoraka i molekularnih testova, ukupno godišnje i mjesečno, uneseni su u kontingencijske tablice, a razlika opaženih i očekivanih frekvencija testirana je pomoću χ2 testa. Statističke analize učinjene su pomoću računalnog programa MedCalc 19.5.3 (MedCalc Software, Ostende, Belgija) uz razinu statističke značajnosti od p<0,05.
Rezultati
Utjecaj pandemije COVID-19 na patohistološku i citološku dijagnostiku
Table 1. iFigure 1. prikazuju ukupan broj i mjesečna izvršenja patohistoloških i citoloških nalaza (neginekoloških, ginekoloških i papa testova) tijekom sedam mjeseci u 2019. i 2020. godini, odnosno prije i za vrijeme pandemije COVID-19. Ukupan broj izvršenih pretraga bio je statistički značajno manji za vrijeme COVID-19 u 2020. u odnosu na 2019., odnosno prije pandemije, i to patohistološka dijagnostika za 24%, neginekološki citološki nalazi za 20%, ginekološki za 13% te papa testovi za 11% (p<0,0001). Pregledom razlike u mjesečnom izvršenju uočava se da je ista najveća u travnju, tijekom zatvaranja, kada dolazi do pada za oko 70% patohistoloških, 59% neginekoloških citololoških i 38% ginekoloških citoloških nalaza te 31% papa testova u odnosu na isto vremensko razdoblje u 2019. godini. No, ono što je također vidljivo jest da broj nalaza za vrijeme COVID-19 raste u lipnju u odnosu na isto razdoblje prije pandemije i to za 11% patohistoloških, 27% neginekoloških citoloških, 43% ginekoloških citoloških nalaza te za 49% papa testova.
Utjecaj pandemije COVID-19 na dijagnostiku malignih novotvorina
Brojevi biopsija s ključnom riječju „karcinom” koja se pojavljuje u računalnoj bazi Vegasofta bili su u manjoj mjeri različiti za vrijeme i prije pandemije COVID-19. Točnije, ukupan broj biopsija u sedmomjesečnom razdoblju prije COVID-19 iznosio je 2282, a za vrijeme pandemije 1933, što je razlika u postotcima za oko 15% manje. Međutim, naFigure 2. se vidi da je trend biopsija s dijagnozom karcinoma u odnosu na sveukupni broj biopsija bio daleko veći upravo u razdoblju sveukupnog pada biopsija za vrijeme pandemije.Table 2. prikazuje broj novodijagnosticiranih bolesnica/ka s nekim od najčešćih malignih tumora temeljem izvršenih patohistoloških i citoloških analiza u zadanim razdobljima. Kao što je ranije navedeno, u ovoj studiji analizirani su bolesnice/ci s karcinom dojke, pluća, debelog crijeva, prostate i endometrija. Usporedbom ukupnog broja novodijagnosticiranih slučajeva uočava se da razlika izražena u postotcima prilično varira između pojedinih malignih tumora. Tako je primjerice za vrijeme COVID-19 u odnosu na isto razdoblje prije pandemije novodijagnosticiranih malignih tumora bilo s jedne strane manje, kao npr. 3% manje karcinoma dojke, 4% manje karcinoma prostate ili 25% manje adenokarcinoma debelog crijeva (Figure 3.), a s druge strane i više, poput karcinoma pluća 2% ili karcinoma endometrija 53% (Figure 4.). Ova relativno mala razlika, koja statistički nije značajna osim za broj novodijagnosticiranih adenokarcinoma debelog crijeva (p<0.0001) i karcinoma prostate (p=0.022), dobiva se analizom ukupnog broja novodijagnosticiranih bolesnika tijekom sedam mjeseci. Međutim, razlika je daleko veća na razini pojedinih mjeseci, odnosno tijekom zatvaranja. Tako npr. u svibnju za karcinome dojke razlika iznosi –43%, u travnju za karcinome pluća –30%, ili u istom mjesecu za adenokarcinome debelog crijeva –65%, a prostate –67%.
Utjecaj pandemije COVID-19 na molekularnu dijagnostiku
Table 3. prikazuje ukupan broj izvršenih molekularnih analiza za mutaciju EGFR i HPV testiranja. Broj HPV testova je značajno pao za vrijeme pandemije COVID-19, točnije za oko 40% (p<0.0001), dok je ukupan broj EGFR analiza ostao gotovo isti, uz činjenicu da je izvršenje bilo daleko manje u travnju, s razlikom od –41% (p=0,089).
Rasprava
Kao što je uvodno rečeno, cilj ovog istraživanja bio je utvrditi učinak prvog vala pandemije COVID-19 na rad patohistološkog i citološkog laboratorija u KBC-u Rijeka. Rezultati su, sukladno očekivanom, potvrdili ukupno sedmomjesečno smanjenje patohistološke i citološke dijagnostike za vrijeme pandemije u odnosu na isto razdoblje prije COVID-19, s tim što je pad bio najizraženiji za vrijeme potpunog zatvaranja u mjesecu travnju. Naime, u tom razdoblju broj patohistološke dijagnostike je bio najmanji, iznoseći svega 30% od iste izvršene u travnju 2019., što je u skladu i s drugim objavljenim podatcima. (6) Broj citoloških nalaza također je bio manji za vrijeme pandemije, ali ne toliko kao za patohistološku dijagnostiku, tako da je izvršenje neginekoloških citoloških nalaza iznosilo oko 40%, ginekoloških 60%, dok je broj papa testova iznosio 70% od istih izvršenih u travnju prije pandemije.
Za vrijeme potpunog zatvaranja znatno je smanjena obrada i hospitalizacija nehitnih, redovnih procedura, tzv. hladni pogon, a zdravstveni djelatnici su podijeljeni u timove s radom u naizmjeničnim dvotjednim turnusima. Takva sedmotjedna privremena organizacija rada zdravstvenog sustava zasigurno je najviše doprinijela smanjenju ukupnog broja patohistoloških i citoloških pretraga za vrijeme COVID-19. Također treba spomenuti da su se osoblje i laboratoriji Kliničkog zavoda za patologiju i citologiju od samog početka pandemije, posebno za vrijeme potpunog zatvaranja, morali prilagoditi i pripremiti za rad u posebnim uvjetima. U cilju zaštite i sigurnog rada djelatnika te sprječavanja daljnjeg širenja virusne infekcije izrađeni su i usvojeni protokoli o sigurnom postupanju s pacijentima i biološkim uzorcima, sukladno smjernicama europskih i nacionalnih društava. (7–13) Isto tako, nekoliko je nacionalnih zdravstvenih organizacija i različitih društava za patologiju preporučilo smanjenje rutinskog rada zbog zdravstvenih razloga, što se jasno odrazilo i na rad u našim laboratorijima. Međutim, onog trenutka kada je Nacionalni stožer popustio mjere, počevši od početka svibnja, broj bolesnika na stacionarnom i ambulantnom liječenju i obradi je porastao, što se odrazilo i na porast citoloških i patohistoloških nalaza. Najveći porast zabilježen je u mjesecu lipnju, s izvršenjem u nekim dijelovima i za više od 30% u odnosu na isto razdoblje u 2019. godini. Jasno je da su zdravstvene ustanove bile svjesne posljedica potpunog zatvaranja te su nakon njegova završetka poduzele sve mjere koje su omogućile daleko veći prijem bolesnika te nadoknađivanje propuštenih pregleda i kontrola. Pružanje zdravstvene skrbi nakon potpunog zatvaranja nastavljeno je i u izmijenjenim uvjetima kako za zdravstveno osoblje tako i za same bolesnike, ali i dalje prema najvišim stručnim standardima liječenja i dijagnostike. Stoga je značajno smanjenje patohistološke i citološke dijagnostike za vrijeme zatvaranja većim dijelom nadoknađeno u ljetnim mjesecima 2020., ali je ipak ukupno izvršenje i dalje bilo umanjeno za oko 10% za citološku i oko 20% za patohistološku dijagnostiku u odnosu na cjelokupno sedmomjesečno razdoblje u 2019. godini.
Među bolesnicima najviše se spominju onkološki bolesnici, s velikom zabrinutošću s obzirom na mogućnost njihova dijagnosticiranja i zbrinjavanja tijekom pandemije. (14) Tako je npr. Nizozemska zabilježila pad dijagnosticiranja malignih tumora za vrijeme pandemije COVID-19 (15), a u susjednoj Sloveniji je tijekom travnja uočen značajan pad dolazaka, kontrolnih pregleda i genetskih savjetovanja na onkološkim institutima kao i patohistoloških pregleda (za 43%). (16) Također, u Velikoj Britaniji zabilježen je veći mortalitet bolesnika 5 godina nakon postavljene dijagnoze karcinoma dojke za 7,9 – 9,6%, kolorektalnog karcinoma za 15,3 – 16,6%, karcinoma pluća za 4,8 – 5,3% i jednjaka za 5,8 – 6,0% za vrijeme pandemije. (17) Naše preliminarno istraživanje pokazuje da se i u vrijeme najvećeg zatvaranja, koje prati sveukupno smanjenje dijagnostičke djelatnosti na Kliničkom zavodu, ovo ipak najmanje odnosi na biopsije s dijagnozom karcinoma. Ovakvi rezultati u skladu su s objavljenim studijama, bilo da se radi o opažanjima jedne institucije ili većeg broja laboratorija koji navode značajno smanjenje svih citoloških nalaza za vrijeme pandemije COVID-19 koje, međutim, prati porast citološke dijagnoze malignih tumora. (18–20) U našem slučaju broj novodijagnosticiranih bolesnica/ka s malignim tumorima dojke, pluća, prostate i endometrija u sedmomjesečnom razdoblju nije značajno smanjen osim u slučaju adenokarcinomima debelog crijeva, iako je uočen privremeni pad u vrijeme potpunog zatvaranja. Kod karcinoma endometrija uočeno je znatno povećanje novodijagnosticiranih slučajeva upravo za vrijeme pandemije, ali uzevši u obzir da se radi o malim apsolutnim brojevima, statistička značajnost takve uočene razlike nije potvrđena.
Broj molekularnih testiranja prediktivnog čimbenika kao što je to EGFR za adenokarcinome pluća u vrijeme prvog vala COVID-19 bio je gotovo isti kao u istom razdoblju prije pandemije, što je u skladu i s drugim opažanjima. (21) Međutim, zabilježen je značajan pad testiranja na HPV u razdoblju pandemije. To se može objasniti na više načina. Naime, testiranje na HPV visokog rizika nije hitna pretraga, a svoje mjesto ima u prevenciji raka vrata maternice. Indicira se najčešće na osnovi granično abnormalnog papa testa ili u praćenju nakon zahvata na vratu maternice. (22) Stoga se ta pretraga, kao i druge preventivne i/ili redovite, nehitne pretrage, tijekom zatvaranja i pandemije mogla odgoditi za neko sigurnije vrijeme. Također, može se pretpostaviti da su i same bolesnice ponekad izbjegavale posjet zdravstvenim ustanovama za vrijeme pandemije, ako to nije bilo neophodno za njihovo trenutno zdravstveno stanje. S druge strane, HPV-dijagnostika provodi se molekularnim tehnikama na uređajima za polimeraznu lančanu reakciju (PCR, engl. polymerase chain reaciton) koji se, isti ili slični, koriste i za dijagnostiku SARS-CoV-2 virusa. Zbog izrazitog opterećenja u molekularnim laboratorijima uslijed PCR testiranja na SARS-CoV-2 u razdoblju pandemije, moguće je da je posljedično došlo i do tehničkih poteškoća koje su utjecale na neometanu rutinsku HPV-dijagnostiku.
Što je sve dovelo do smanjenja rada patohistološkog i citološkog laboratorija? Osim preporuke da su hitnoće i onkološko zbrinjavanje prvenstveni razlog dolazaka u zdravstvene ustanove, svakako je i preraspodjela zdravstvenih djelatnika na zbrinjavanje oboljelih od COVID-19 kao i privremeno odgađanje provođenja programa ranog otkrivanja raka dojke i debelog crijeva utjecalo na pad dijagnostike, što potvrđuju i drugi u svom radu. (6) Troncone i Hofman (22) u svom članku navode kako je pandemija koronavirusa uvelike promijenila uvjete rada u patohistološkom i citološkom laboratoriju, kojima se treba prilagoditi i adekvatno pripremiti u cilju pružanja dijagnostike bez odgode skrining programa, osobito ukoliko se uoči pad novooboljelih bolesnika.
Zaključak
Pandemija COVID-19 sigurno ima najveći utjecaj na rad cjelokupnoga zdravstvenog sustava pa tako i na laboratorijsku morfološku dijagnostiku. Ovim radom smo potvrdili očekivano smanjenje opsega rada tijekom sedmomjesečnog razdoblja, odnosno tijekom tzv. prvog vala pandemije COVID-19, od 11% do 40%. No, broj novodijagnosticiranih bolesnica/ka s karcinomom dojke, pluća, endometrija i prostate patohistološkom analizom nije značajno pao, osim kod karcinoma debelog crijeva. Međutim, treba napomenuti da studija obuhvaća samo dio bolesnika s malignom dijagnozom. Također, studija ne sagledava cjelokupnu problematiku u sklopu dijagnostičkog i terapijskog postupka ovih pacijenata. Budući da pandemija i dalje traje, izuzetno bi bilo važno nastaviti s prikupljanjem podataka i to na nacionalnoj razini, formiranjem zajedničkog registra. Ovakav pristup omogućio bi objektivniji uvid u probleme zdravstvenog sustava za vrijeme pandemije, a sami podatci sigurno bi poslužili u promišljanju mjera i strategija koje bi omogućile što adekvatnije zbrinjavanje ne samo bolesnika oboljelih od COVID-19, već i ostalih.