Po pojavnosti u žena dobi od 30 do 39 godina, rak vrata maternice je treći najčešći rak žena (nakon raka dojke i štitnjače). U Hrvatskoj više od 300 žena godišnje oboli od raka vrata maternice. (1) Uz rizične čimbenike poput genetskog naslijeđa, imunološkog statusa, spolnih navika i socioekonomskih uvjeta, nastanak cervikalnih neoplazija dominantno se povezuje s kroničnom infekcijom humanim papilomavirusom visokog rizika (high-risk HPV). (2) Prema histološkim karakteristikama, dvije su glavne vrste raka vrata maternice: skvamozni i adenokarcinom. U Hrvatskoj je cijepljenje protiv infekcije HPV-om uvedeno u nacionalni Program cijepljenja 2015. godine, a u pojedinim županijama i gradovima prema mogućnostima već od 2008. godine, i stoga je uz dobar cijepni obuhvat razumno očekivati smanjenje incidencije lezija vrata maternice u budućnosti. Predviđanjem učinaka cijepljenja za 78 zemalja svijeta s nižim i nižim srednjim dohotkom, smanjenje mortaliteta do 2030. godine iznosilo bi 0,1%. Ako se cijepljenju pridruže dodatni čimbenici: organizirani nacionalni probir i liječenje, ta vrijednost iznosila bi 34,2%. (3) Probir uključuje izvođenje PAPA testa, testiranje prisutnosti infekcije visokorizičnim tipovima HPV-a (engl. High-risk HPV), primjenu dualnih testova – kotestiranje PAPA + HPV test i korištenje biomarkera p16/Ki-67 prije upućivanja na kolposkopiju. Ove metode međusobno se nadopunjuju i povećavaju uspjeh probira s kolposkopijom čije pravilno korištenje izravno racionalizira probir. Uvođenje novih testova prisutnosti HPV-a i njegove aktivnosti u tkivu uz standardni probir dovodi do pojave novih indikacija za korištenje kolposkopije.
Trajna edukacija i posvećenost svih sudionika zdravstvenog sustava očuvanju i unaprjeđenju zdravlja neizostavni su čimbenici unaprjeđenja kvalitete zdravlja pacijentica. Stope preživljenja različitih vrsta raka, pa tako i raka vrata maternice mogu se značajno poboljšati prevencijom, ranim postavljanjem dijagnoze i pravodobnim liječenjem prema najsuvremenijim spoznajama. Stoga je uz primarnu prevenciju, koja obuhvaća cijepljenje i edukaciju, važno provoditi i aktivnosti sekundarne prevencije koje uključuju probirne preglede i testiranja na nacionalnoj razini. (4)
Do sada je poznato više od 200 genotipova HPV virusa. (5) Većinu genotipova karakterizira niski, a samo manji dio visoki onkogeni potencijal. Dugotrajna infekcija visokorizičnim tipovima HPV-a glavni je čimbenik rizika za razvoj zloćudnih lezija vrata maternice. (2)
Usporedba klasifikacije nalaza
Dug je put od početka usuglašavanja klasifikacija kolposkopskog nalaza s citološkom i patohistološkom klasifikacijom premalignim i malignim promjenama na vratu maternice. Hinselmann je prvi put upotrijebio kolposkopiju 1924. godine, a opisao ju je i objavio njezinu primjenu 1925. godine. (6,7) Tijekom godina primjene i razvojem tehnologije kolposkopija se kontinuirano usavršava te joj je danas glavni cilj pronalaženje i klasificiranje cervikalnih intraepitelnih neoplazija (CIN) odnosno ranih invazivnih lezija vrata maternice, rodnice, stidnice i anusa.
Sve klasifikacije kolposkopskog nalaza od 1976. godine pa do „Rio de Janeiro 2011“ (8,9) manje ili više upozoravale su na nisku specifičnost kolposkopskog nalaza te svjesno ili nesvjesno upućivale na oprez u interpretaciji nalaza, ali i koristi kolposkopije radi točnijeg dijagnosticiranja mjesta lezija na vratu maternice. Vodeći se klasifikacijom kolposkopskog nalaza „Rio de Janeiro 2011“, šest stručnih društava Hrvatskoga liječničkog zbora: Hrvatsko društvo za ginekologiju i opstetriciju, Hrvatsko ginekološko-onkološko društvo, Hrvatsko društvo za kolposkopiju i patologiju vrata maternice, Sekcija ginekologa u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, Hrvatsko društvo za kliničku citologiju i Hrvatsko društvo za patologiju i sudsku medicinu izdali su smjernice za postupanje s cervikalnim intraepitelnim lezijama i kolposkopski obrazac “Rio de Janeiro | Zagreb 2011” (10) (Figure 2). Predložena klasifikacija promjena uključuje kolposkopske stupnjeve (graduse): G1 ako se radi o kolposkopskim manjim promjenama (minor changes) i G2 ako se radi o kolposkopski većim promjenama (maior changes). Ova podjela usporediva je s postojećom, novom citološkom odnosno histološkom klasifikacijom (Table 1). (11)
Prema potencijalu za razvoj raka vrata maternice, citološki nalaz Bethesda klasifikacije iz 2014. godine izdvaja promjene na stanicama niskog stupnja LSIL (engl. Low-grade squamous intraepithelial lesion) i visokog stupnja HSIL (engl. High grade squamous intraepithelial lesion). Kategorije novije klasifikacije zamjenjuju ranije opisane stupnjeve CIN I, CIN II, CIN III, CIS, tako da LSIL obuhvaća CIN I, a HSIL ostale promjene. (12,13) Metode konvencionalnog PAPA testa i/ili tekućinske citologije (engl. Liquid-based Pap test) smatraju se podjednako učinkovitima za probir, uz veće tehničke mogućnosti tekućinske citologije. U slučaju pozitivnog nalaza tekućinske citologije, iz istog uzorka može se učiniti HPV test, ponoviti novi razmaz PAPA te mikrobiološka analiza. (14)
Hrvatsko društvo za kliničku citologiju Hrvatskoga liječničkog zbora preporučuje korištenje obrasca citološkog nalaza vrata maternice „Zagreb 2016“ nastalog prema modifikaciji Bethesda klasifikacije iz 2014. godine. (15)
U klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije iz 2014. godine (WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs) navedena je patohistološka podjela nalaza vrata maternice na promjene nižeg stupnja (low-grade) i promjene višeg stupnja (high-grade) intraepitelne lezije. LSIL predstavlja CIN1, a HSIL uključuje promjene stupnja CIN2 i CIN3, karcinom in situ. (16)
Kolposkopija u dijagnostičkom postupniku intraepitelnih cervikalnih lezija
U metodama probira koje kao početnu pretragu koriste određivanje prisutnosti infekcije HPV-om i /ili vrste genotipa HPV-a u brojnim zemljama naglašena je važnost kolposkopije kao metode koja je mogla precizno postaviti, potvrditi ili isključiti citološku dijagnozu, tj. promjene na stanicama sluznice uz prisutnost infekcije HPV-om. (17) Spoznaja o velikoj osjetljivosti, ali maloj specifičnosti testiranja na HPV govori o većem broju pozitivnih pacijentica, ali bez postojanja promjena na vratu maternice i nalaže da nije potrebno uvijek raditi citološku, a pogotovo histološku provjeru sumnje dijagnoze premaligne ili maligne lezije na vratu maternice ako to nije potvrđeno kolposkopskim pregledom. Na ovaj način izbjegavaju se suvišni postupci u dijagnosticiranju lezija vrata maternice. (18)
Određivanje biomarkera p16/Ki-67 povećava točnost rezultata probira. (15) Pretraga se izvodi u citološkim laboratorijima, sa stakalca PAPA-testa, a odlikuje se većom mogućnosti detekcije lezija u endocervikalnom cilindričnom epitelu. (19) Proteini p16 i Ki-67 sudjeluju u regulaciji staničnog ciklusa. Prekomjerna aktivnost p16 je biljeg transformirajuće infekcije HPV-om, a nuklearnog proteina Ki-67 stanične proliferacije. Imunocitokemijsko bojenje dvojnim biljegom p16/Ki-67 koristi se u otkrivanju teške displazije i rizika za razvoj raka vrata maternice. Metoda se izvodi na svježim uzorcima, obojenim po Papanicolaou ili dobivenim metodom tekuće citologije. Stanice s negativnim signalom jednog biljega ili s negativnim nalazom obaju biljega smatraju se negativnim na dvojno bojenje. Imunocitokemijsko dvojno bojenje p16/Ki-67 izvodi se u slučajevima negativnog PAPA-testa s nalazom visokorizičnog HPV-a, ASC-US-a, AGC endocervikalnog ili neodređenog podrijetla, LSIL-a, ASC-H uz negativnu kolposkopiju. (15) Konvencionalni PAPA-test moguće je učiniti netom nakon testiranja na HPV. Obrnuti postupak nije moguće učiniti i potreban je vremenski razmak od minimalno mjesec dana budući da je za test na HPV potrebno oko 5 milijuna vijabilnih stanica. (15) Usporedbom kolposkopskog nalaza s histološkim nalazom dobivenim kolposkopski vođenom biopsijom tkiva vrata maternice dobiveni su rezultati osjetljivosti kolposkopije u razlikovanju normalnog od abnormalnog tkiva vrata maternice u rasponu od 87% do 99%, a specifičnosti u rasponu od 26% do 87%. (20)
Postupnici i indikacije za kolposkopski pregled
U travnju 2020. godine objavljene su smjernice Američkog društva za kolposkopiju i cervikalnu patologiju 2019. naziva Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. Sadržaj ovoga četvrtog izdanja sažima prethodne publikacije i uvodi promjene u postupanju uzimajući u obzir čimbenike rizika umjesto djelovanja temeljem rezultata testova probira. Za razliku od prethodnih smjernica koje su predlagale donošenje odluke isključivo temeljem rezultata probirnih testova, ove smjernice predlažu kolposkopiju kod svih pacijentica kod kojih postoji sumnja na cervikalnu displaziju visokog stupnja uzimajući u obzir citološke nalaze, ali i postojanje čimbenika rizika u anamnezi. (21)
S obzirom na dob pacijentice, različiti postupnici navode različite dijagnostičke metode ili njihove kombinacije. Prema preporukama Europske federacije za kolposkopiju (EFC) izdane su Europske smjernice za probir raka vrata maternice, (22) koje uključuju podjelu pacijentica prema dobi i postupku probira. Prijedlog protokola prve faze reorganiziranoga nacionalnog preventivnog programa ranog otkrivanja raka vrata maternice u sklopu Nacionalnoga preventivnog programa ranog otkrivanja raka vrata maternice uključuje postupke sukladne navedenim europskim smjernicama. (23)
U nastavku se nalazi i shematski prikaz indikacija za kolposkopiju i postupaka nakon kolposkopskog nalaza.
Indikacije, opis kolposkopskih nalaza i mogući postupci nakon kolposkopske dijagnoze
Dobna skupina od 20 do 29 godina: u ovoj dobnoj skupini preporučuje se kao primarni test probira učiniti PAPA test.
Dobna skupina od 30 do 34 godine: preporučuje se kotestiranje (PAPA-test i testiranje na HPV). Postupak se izvodi konvencionalnim i PAPA-testom, a ako je moguće tekućinskom citologijom. U slučaju potrebe, iz istog uzorka moguće je zajedno ili odvojeno učiniti PAPA-test, HPV genotipizaciju i po potrebi mikrobiološku dijagnostiku. U ovom kombiniranom postupku mogu postojati različite kombinacije nalaza (Table 2): normalan PAPA-test i negativan nalaz HPV testiranja, abnormalan PAPA-test i negativan nalaz HPV testiranja, normalan PAPA-test i pozitivan nalaz HPV testiranja, te abnormalan PAPA-test i pozitivan nalaz HPV testiranja.
| Normalan PAPA test/ Normal Pap test | Abnormalan PAPA test/ Abnormal Pap test |
|---|---|
| –HPV | –HPV |
| +HPV | +HPV |
Dobna skupina od 35 do 64 godine: u ovoj dobnoj skupini primarni test može biti samo testiranje na HPV, uz naglasak da se u slučaju genotipizacije i pozitivnog nalaza na HPV 16 i 18 preporučuje učiniti PAPA test.
Prema ovim uputama organiziranog probira razvrstane su indikacije za kolposkopski pregled uTable 3.
Interpretacija nalaza i donošenje odluke o daljnjim postupcima kod imunokompromitiranih pacijentica traži od liječnika koji izvodi kolposkopiju poznavanje specifičnosti stanja pacijentice, a koje obuhvaća podatke o broju limfocita CD4, trajanju stanja imunokompromitiranosti, tipu transplantacije, vrsti lijekova, uključenosti u protokole liječenja i pridržavanju liječenja. (24) Rizično spolno ponašanje pacijentica i njihovih partnera predisponirajući je čimbenik za bolesti donjega genitalnog trakta. Blaže ponavljajuće upale stidnice, rodnice, vrata maternice izazivane gljivama, bakterijama, virusima ili parazitima, a vrlo često u kombinaciji, kao i teške upale jajovoda s oskudnim simptomima i upala sluznice maternice, mogu uz infekciju visokorizičnim tipovima HPV-a u stanjima pada općeg imuniteta ili lokalne imunološke obrane rezultirati abnormalnostima epitela koje mogu ostati neprepoznate. Najčešća dijagnoza prekomjernog klasificiranja cervikalne lezije PAPA-testom, ali i kolposkopijom jest kronični kolpitis. (25)
Nalazi metoda probira kao indikacija za kolposkopski pregled jesu abnormalni nalazi probirnog PAPA-testiranja:
ASC-US, AGNOS, LSIL,
ASC-H, HSIL, planocelularni karcinom, AGL vjerojatno invazivna lezija, AIS ili adenokarcinom.
Dodatni nalazi metoda probira koji mogu indicirati kolposkopski pregled jesu postojanje infekcije HPV-om odnosno markeri aktivnosti HPV-a:
Na osnovi indikacije potrebno je učiniti kolposkopski pregled, a nalaz prikazati ispunjavajući kolposkopski obrazac (Figure 1). Na osnovi dobivenog nalaza, u grafu je prikazan mogući postupnik (Figure 2). Dobiveni kolposkopski nalaz može biti zadovoljavajući ili nezadovoljajući (Figure 2: polje 1, 2, 3). Smisao te podjele jest da se njome odredi može li se kolposkopski nalaz klasificirati ili ne. U slučaju nalaza koji nije zadovoljavajući potrebno je obrazložiti razlog nemogućnosti klasifikacije kolposkopskog nalaza. Takav nalaz zahtijeva histološku potvrdu, odnosno endocervikalnu kiretažu i/ili biopsiju vrata maternice, stražnjeg forniksa rodnice, stidnice. (slika 2: polje 4)
Ako je kolposkopski nalaz zadovoljavajući (slika 2: polje 2) moguće je postaviti sljedeće dijagnoze:
Ako je indikacija za kolposkopiju opterećena anamneza, klinički suspektan nalaz, PAPA-test ASC-US, AGNOS, LSIL, odnosno pozitivan nalaz p16 i K67, a kolposkopska dijagnoza uredan nalaz ili se lezija klasificira kao G1, tada je predloženi postupak citološko-kolposkopska kontrola za 4–6 mjeseci (slika 2: polje 10).
Ako je indikacija za kolposkopski pregled PAPA-testom klasificiran HSIL, karcinom, AGC kao vjerojatno invazivne lezije, AIS ili adenokarcinom, a kolposkopski nalaz klasificira kao uredan ili G1, preporučuje se učiniti histološku verifikaciju, tj. endocervikalnu kiretažu i/ili biopsiju lezije (slika 2: polje 4).
U slučaju PAPA testom potvrđenih promjena: AIS-a, adenokarcinoma, karcinoma, a one nisu viđene kolposkopijom, preporučuje se klasična konizacija ili LLETZ (engl. Large Loop Excision of the Transformation Zone)/nožem kao dijagnostičko-terapijski postupak.
Ako su kolposkopski verificirane promjene G2 ili promjene suspektne na rak, preporučeni postupak je uvijek histološka verifikacija, tj. endocervikalna kiretaža i/ili biopsija suspektnog mjesta najveće kolposkopski vidljive promjene neovisno o prethodnom PAPA testu i/ili HPV statusu ili opterećenoj anamnezi, tj. klinički suspektnom nalazu (Figure 2, polje 7, 8).
Na ovaj način zaokružena je cjelina shematskog prikaza mogućih postupaka nakon kolposkopske dijagnoze.
Zaključak
Prikazali smo radnu tablicu postupaka u ovisnosti o indikacijama za kolposkopiju, odnosno postupke koji slijede nakon kolposkopije, a prema kolposkopskom nalazu.
Rezultat kolposkopskog nalaza određuje daljnji postupak liječenja, nadzora ili uvođenja drugih dijagnostičkih metoda u probiru i ranom otkrivanju premalignih i ranih malignih promjena vrata maternice. Dijagnostičke metode koje koristimo u probiru potrebno je racionalno koristiti, pri čemu je kolposkopija metoda izbora u mnogim smjerovima daljnje dijagnostike ili kontroliranja lezija vrata maternice. U procesu probira i prevencije premalignih i malignih oblika bolesti važna je edukacija i posvećenost ginekologa koji uzima sve navedene testove, a u svim fazama dijagnostičkog procesa odluke se donose uz pristanak informiranog pacijenta. Edukacijom pacijentica kroz komunikaciju umanjuje se strah, stječe povjerenje i suradljivost i na taj način optimizira pristup i postiže uspješan ishod. Kolposkopija kao dijagnostička metoda podložna je kritičkom razmatranju i provjeri. Ne smije se zaboraviti činjenica da se primjenom kolposkopije kao neinvazivne, jeftine i lako ponovljive pretrage omogućava usmjeravanje potreba i olakšava odabir drugih, značajno skupljih i invazivnih dodatnih dijagnostičkih metoda. Odluka o daljnjem postupanju ovisi o medicinskim, materijalnim i organizacijskim mogućnostima.