Karcinom bubrega čini 3–5% svih karcinoma i treći je najčešći urološki karcinom. Učestalost njegova otkrivanja raste, što je prvenstveno uvjetovano povećanim brojem radioloških pretraga kao što su ultrazvuk, kompjutorizirana tomografija (CT, prema engl. computorized tomography) i magnetna rezonancija (MRI, prema engl. magnetic resonance imaging) prilikom dijagnostike ne-uroloških bolesti (1). Posljedično dolazi do porasta incidencije otkrivanja asimptomatskih bubrežnih tumora i fenomena migracija stadija – povećava se udio bubrežnih tumora koji su niskog stadija te danas mali tumori bubrega čine oko 50% svih tumora bubrega (2). Mali tumor bubrega ili mala bubrežna tvorba (SRM, prema engl. small renal mass) definira se kao slučajno radiološki detektirana bubrežna tvorba veličine do 4 cm (3), što korelira s T1a tumorom prema TNM klasifikaciji bubrežnog karcinoma (RCC, prema engl. renal cell carcinoma) (4). Mali tumori bubrega imaju različiti zloćudni potencijal te su u oko 20% slučajeva dobroćudni, dok se u 80% slučajeva radi o zloćudnom tumoru (5), i to u njih 60% o indolentnom, a u 20% slučajeva agresivnom bubrežnom karcinomu. Uz to, važno je napomenuti kako sporo rastu i rijetko metastaziraju (6). Strategija liječenja tumora bubrega ovisi o stadiju bolesti, a kod malih tumora bubrega u obzir dolazi parcijalna ili radikalna nefrektomija, aktivno praćenje te ablacijske metode. Prema smjernicama vodećih svjetskih uroloških društava, prvi izbor liječenja T1a tumora bubrega je parcijalna nefrektomija (7,8). Međutim, s obzirom na starenje populacije i povećani broj komorbiditeta, sve je veći broj pacijenata koji nisu u zdravstvenoj formi za operativni zahvat kao što je parcijalna nefrektomija. Kao terapijska opcija u tim slučajevima nude se perkutane ablacijske metode koje grijanjem ili hlađenjem dovode do ireverzibilnog oštećenja tkiva. Radiofrekventna ablacija (RFA, prema engl. radiofrequency ablation) i krioblacija (CA, prema engl. cryoablation) su etablirane metode s dugoročnim rezultatima mnogobrojnih serija te su se u dosadašnjim istraživanjima pokazale kao sigurne i onkološki prihvatljive opcije liječenja malih tumora bubrega. Mikrovalna ablacija (MWA, prema engl. microwave ablation) i ireverzibilna elektroporacija (IRE, prema engl. irreversible electroporation) su s druge strane tehnologije koje su se nedavno razvile te se intenzivno istražuju. RFA je ablacijska metoda koja se temelji na međudjelovanju tkiva i visokofrekventne izmjenične struje frekvencije 150 – 1000 kHz koja se u tumor dovodi elektrodom (9). Električna struja uzrokuje vibriranje molekula vode u tkivu, što dovodi do porasta temperature i koagulacijske nekroze. Denaturacija proteina, gubitak funkcije enzima, uništenje stanične membrane i citoplazme dovodi do uništenja stanica (10). RFA dovodi do potpune ablacije kod tumora manjih od 3 cm, dok su rezultati značajno lošiji za tumore veće od 5 cm (25%). Šansa za preživljenje bez povrata bolesti (RFS, prema engl. recurrence free survival) značajno se smanjuje za tumore veće od 3,6 cm (11,12). Prednosti RFA su minimalna invazivnost, smanjena bol i kraće vrijeme hospitalizacije, dok su nedostatci karbonizacija tkiva i tzv. „heatsink” efekt koji smanjuju veličinu ablacijske zone (13). „Heatsink” efekt je pasivna odvodnja topline od izvora pomoću fluida, a to su u ljudskom tijelu krv i urin, što znači da se smanjuje učinak ablacije tumora koji su smješteni blizu kanalnog sustava bubrega ili velikih krvnih žila (14). MWA se temelji na emisiji elektromagnetskih valova valne duljine od 915 MHz do 2,45 GHz, koji kao i kod RFA dovode do vibracija molekula vode u tkivu, što uzrokuje porast temperature i koagulacijsku nekrozu (15). MWA posjeduje sve dobrobiti ablacijskih metoda kao i RFA, ali pruža i nekoliko prednosti: postiže se viša temperatura, moguće je učiniti ablaciju većeg volumena tumora, ablacija se provodi brže, može se primijeniti više aplikatora istovremeno, manji je učinak „heatsink” efekta te je manja periproceduralna bol (15), što omogućuje provođenje zahvata u lokalnoj anesteziji uz analgosedaciju.
Materijali i metode
U ovo retrospektivno istraživanje uključeni su uzastopni bolesnici s malim tumorima bubrega liječeni s RFA ili MWA u Kliničkom bolničkom centru Zagreb od siječnja 2017. godine do kolovoza 2019. godine. Radiološka obrada je ključna za planiranje zahvata, CT ili MRI uz primjenu kontrastnog sredstva neophodni su za procjenu odnosa tumora prema susjednim organima i planiranje sigurnog puta elektrode ili antene. Kod svih bolesnika učinjeno je R.E.N.A.L. nefrometrijsko stupnjevanje tumora bubrega (16) te adekvatna preoperativna anesteziološka obrada. Bolesnici su hospitalizirani u Klinici za urologiju jedan dan prije ili na dan zahvata, a sam zahvat ablacije učinjen je u Kliničkom zavodu za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju u općoj ili lokalnoj anesteziji uz analgosedaciju pod kontrolom CT-a (Somatom Definition AS+ 128, Siemens, Erlangen, Njemačka). Biopsija tumora je učinjena prije ablacije: kao zaseban zahvat ili u istom aktu, neposredno prije ablacije. Radiofrekventna energija se u tumorsko tkivo dovodi jednom elektrodom Starburst®SemiFlex (Angiodynamics, New York, SAD) koja izgleda kao igla koja se rastvori poput obrnutog kišobrana (slika 1.). Kod svih bolesnika liječenih s RFA korišten je prepogramirani protokol ablacije u trajanju 9 minuta s ciljnom temperaturom 105ºC generatora Sunbrust XL 1500® (Angiodynamics, New York, SAD) i Intelli Flow pumpom za perfuziju. Ablaciju je moguće ponoviti nakon repozicioniranja elektrode u slučaju većih tumora ili ovisno o obliku tumora. Za MWA je korišten EmprintTM ablacijski sustav s ThermosphereTM tehnologijom, s jednom antenom i maksimalnom izlaznom snagom od 100 W, a duljina ablacije je određena željenom veličinom ablacijske zone, odnosno veličinom tumora. Kod slučajeva kada postoji blizak odnos tumora i okolnih osjetljivih struktura (poput crijeva ili neuralnih struktura) koristi se hidrodisekcija (instilacija otopine 5-postotne glukoze u svrhu odmicanja struktura) kako bi se osjetljive strukture udaljile od zone ablacije. Pacijent se nakon zahvata vraća u Kliniku za urologiju na postoperativni oporavak. Otpust je najčešće prvoga ili drugoga postoperativnog dana. Prva radiološka kontrola provodi se za tri mjeseca CT-om prema višefaznom protokolu, kada se provjerava učinak ablacije. Potom slijede kontrole 6 i 12 mjeseci postoperativno te nakon toga jednom godišnje, CT-om ili ultrazvukom. Učinjena je analiza osnovnih demografskih podataka, parametara tumora bubrega i komorbiditeta. Bolesnici su redovito praćeni prema protokolu te je utvrđeno ukupno preživljenje (OS, prema engl. overall-survival), tumor specifično preživljenje (CSS, prema engl. cancer specific survival) i učinak terapije. Podatci su statistički obrađeni pomoću programa MS Excel (17).
Rezultati
Ablacija malih tumora bubrega učinjena je kod 31 pacijenta. Osnovni demografski podatci pacijenata i komorbiditeti prikazani su uTable 1., a karakteristike tumora uTable 2. Učinjeno je 34 zahvata od čega je 27 bilo RFA, a 7 MWA. Prosječno vrijeme trajanja RFA procedure bilo je 9,6 minuta (raspon od 9 do 18 minuta) te su svi zahvati napravljeni dok je bolesnik bio u općoj anesteziji. S druge strane, prosječno vrijeme trajanja MWA procedure bilo je 4,9 minuta (raspon od 2,5 do 9 minuta), s time da su 3 zahvata napravljena dok je bolesnik bio u općoj anesteziji, a 4 zahvata u lokalnoj anesteziji uz analgosedaciju. Jedan ispitanik liječen je zbog dva sinkrona tumora na istom bubregu za koje je patohistološki utvrđeno kako se radi o onkocitomima. Kod dvaju bolesnika učinjena je ablacija recidiva u loži ranije nefrektomije, a kod 11 bolesnika učinjena je ablacija tumora na solitarnom bubregu. Prosječno vrijeme hospitalizacije bilo je 1,9 dana (raspon od 1 do 7 dana). Nije bilo nikakvih značajnijih komplikacija osim četiri Clavien-Dindo gradus 2 komplikacije: urtikarija, retencija urina i dva perirenalna hematoma koji su konzervativno liječeni. Prosječno vrijeme praćenja bolesnika je 14,5 mjeseci (raspon od 3 do 33 mjeseca), a kod jednoga je bolesnika praćenje prekinuto. Ukupno jednogodišnje OS je bilo 100%, isto kao i jednogodišnje CSS koje je također bilo 100%. Jedan je od ispitanika u razdoblju promatranja umro od komplikacija komorbiditeta (leukemija) 17 mjeseci nakon zahvata. Kod četvoro ispitanika (12,9%) utvrđen je rezidualni tumor, kod troje nakon RFA i jednog nakon MWA. Troje bolesnika je liječeno ponovnom ablacijom, jedan pomoću RFA i dva MWA te je u daljnjem praćenju utvrđen uspjeh ponovnog zahvata. Kod jednog bolesnika učinjena je radikalna nefrektomija.
Rasprava
Prikazali smo seriju bolesnika s malim tumorima bubrega liječenih ablacijskim metodama koji imaju odlično jednogodišnje OS i CSS uz minimalne komplikacije. Indikacija za ablaciju postavlja se na temelju radiološke dijagnoze malog tumora bubrega kod bolesnika koji zbog komorbiditeta ili dobi nisu pogodni za operativno liječenje. RFA je najčešće korištena ablacijska metoda koja je i najviše istraživana (9). Dugoročni su rezultati po pitanju onkoloških ishoda vrlo dobri te objavljene serije izvještavaju o petogodišnjem CSS od 97 do 99%, petogodišnjem RFS od 88 do 98% i petogodišnjem OS od 66 do 97% (18–21). Za MWA u ovome trenutku još nema dugoročnih rezultata kao za RFA, ali su kratkoročni rezultati retrospektivnih serija tijekom medijana praćenja od oko dvije godine obećavajući – RFS od 87,9 do 97%, CSS od 97 do 100% te OS od 80,6 do 97% (22). Kod većine pacijenata u ovoj seriji učinjena je RFA tumora, budući da je na početku serije to bila jedina dostupna ablacijska tehnologija u Kliničkom bolničkom centru Zagreb, dok je MWA postala dostupna početkom 2019. godine, kada je zbog brzine postupka, manje proceduralne boli te manje osjetljivosti na „heatsink” efekt postala glavni izbor za ablaciju tumora bubrega. Rezultati patohistološke analize iz naše serije (tablica 2.) utvrdili su zloćudnu promjenu u 71,9% slučajeva, što je u skladu s patologijom malih tumora bubrega (5). Osim onkoloških rezultata, potrebno je razmotriti i funkcionalne ishode liječenja. Prednosti ablacijskih metoda su minimalno invazivan pristup i očuvanje bubrežne funkcije. Poznato je kako 22% bolesnika s tumorom bubrega unatoč urednim vrijednostima kreatinina ima lošu bubrežnu funkciju te se taj udio povećava na 40% kod bolesnika koji su stariji od 70 godina (23). Za ablacijske metode se pokazalo kako dugoročno u manjoj mjeri utječu na smanjenje bubrežne funkcije u usporedbi s kirurškim metodama – radikalnom i parcijalnom nefrektomijom (24). Iako su ablacijske metode izrazito popularne u svijetu, do sada nije provedeno niti jedno visoko kvalitetno randomizirano kontrolirano istraživanje koje bi usporedilo onkološku učinkovitost ovih metoda s parcijalnom nefrektomijom – zlatnim standardom liječenja T1a tumora bubrega. Upravo zbog toga postoji određena doza opreza kod korištenja ovih metoda. Unatoč tomu, ima autora koji smatraju kako je ablacija dovoljno dobra alternativa parcijalnoj nefrektomiji, kao što su Ma Y i suradnici, koji su u svojoj seriji ablacija kod bolesnika koji nisu stari i nemaju značajnih komorbiditeta postigli dugoročni rezultat bez recidiva od 94% (25). Također, ASCO smjernice smatraju ablaciju opcijom za sve bolesnike s malim tumorima bubrega ako se pouzdano može postići kompletna ablacija (26). Kada se uspoređuju ablacijske metode s parcijalnom nefrektomijom, utvrđen je viši postotak recidiva kod ablacijskih metoda, međutim i ti se recidivi mogu uspješno tretirati ponovnom ablacijom (27). Potrebno je istaknuti kako se ipak najbolji rezultati ablacije postižu kod tumora do 3 cm u promjeru, dok se iznad te vrijednosti povećava postotak recidiva (28). S obzirom na složenost tehnologije ablacijskih sustava, u rijetkim slučajevima može doći do tehničkog neuspjeha zahvata, što rezultira rezidualnim tumorom. Tehnički neuspjeh u većoj seriji Atwell i suradnika opisuje se u 1,1% slučajeva (18). U našoj seriji utvrdili smo rezidualni tumor kod 12,9% ispitanika, od čega se jedan slučaj može pripisati tehničkom neuspjehu procedure, a ostala tri kombinaciji veličine tumora (tumori veći od 3 cm) te blizini velikim krvnim žilama i kanalnom sustavu (više R.E.N.A.L. stupnjevanje) čime dolazi do „heatsink” efekta, što je istaknuti faktor smanjenja učinka ablacije (14). Ne postoji jedinstveni stav kojom metodom tretirati rezidualni tumor te u obzir dolaze tri opcije: aktivni nadzor, ponovna ablacija i kirurško liječenje (29,30), pa se terapija prilagođava osobinama bolesnika, tumora i tehničkim mogućnostima. Tri od četiri rezidualna tumora u našoj seriji uspješno su ponovno liječena ablacijskom metodom, a samo je kod jednog učinjena nefrektomija. Taj pacijent je inicijalno bio upućen na ablaciju zbog kronične bubrežne bolesti i komorbiditeta, tumor je bio promjera 3,6 cm i prema R.E.N.A.L. stupnjevanju ocjene 10a, a biopsija je pokazala da se radi o svijetlostaničnom karcinomu bubrega. Temeljem tih razloga nakon utvrđivanja rezidue tumora postavljena je sumnja u uspjeh ponovnog postupka ablacije te je učinjena radikalna nefrektomija. Sve bitne svjetske smjernice za liječenje tumora bubrega ablacijom preporučuju biopsiju tumora (7,8,26). Postoji teoretska šansa „sijanja” tumorskih stanica duž biopsijskog kanala kod manje od 1 na 10.000 zahvata kada se ne koristi koaksijalna igla prilikom biopsije (31). Budući da mi uvijek koristimo koaksijalnu iglu, taj rizik je zanemariv. U našoj seriji (tablica 2.) biopsija tumora je kod 27 bolesnika učinjena u sklopu zahvata, a samo je kod 4 bolesnika prvo učinjena biopsija, a ablacija nakon dospijeća patohistološke analize, jer se radilo o svijetlostaničnom karcinomu bubrega. Iako se smjernice ne izjašnjavaju o optimalnom vremenu izvođenja biopsije, Tsang Mui Chung i suradnici utvrdili su kako prethodno učinjena biopsija u samo 2,2% slučajeva odlaže indikaciju za ablaciju kod radiološki jasnih tumora bubrega i zaključili su kako nema jasne koristi od prethodne biopsije (32). Naša serija relativno malog broja bolesnika nije imala niti jednu značajnu komplikaciju, a svi bolesnici hospitalizirani su vrlo kratko, čime se financijski opravdava relativno skupi zahvat koji uključuje potrošni materijal elektrode. Na temelju naših iskustava možemo istaknuti koje su prednosti pojedinih metoda. RFA je već dulje vrijeme prisutna, etablirana je, ima dugoročne rezultate, ali sâm zahvat traje dulje i manje je uspješan za tumore veće od 3 cm. MWA je, s druge strane, novija tehnologija koja je skuplja, ali su glavne prednosti što kratko traje, može se izvesti u lokalnoj anesteziji uz analgosedaciju te uspješno ablira i tumore veće od 3 cm. Koju god tehniku izabrali, obvezno treba napraviti biopsiju tvorbe, a temeljem smjernica Europskoga urološkog društva ablaciju se preporučuje koristiti kod starijih bolesnika i bolesnika s komorbiditetima (8). Moderno liječenje karcinoma bubrega zahtijeva multidisciplinarni pristup zbog brzog razvoja i kirurške tehnike i novih tehnologija, a i naprednih metoda onkološkog liječenja. Bitna je kvalitetna suradnja urologa, intervencijskog radiologa i onkologa jer samo tako možemo dobiti najbolje rezultate liječenja.
Zaključak
Zbog niskog mortaliteta i odličnih rezultata, kirurški zahvat – parcijalna nefrektomija i dalje predstavlja terapiju izbora u liječenju malih tumora bubrega. Međutim, s obzirom na različiti maligni potencijal malih tumora bubrega te komorbiditete bolesnika, primjenjuju se i ablacijske metode. One imaju nisku stopu komplikacija, mogu se izvesti bez opće anestezije, manje utječu na bubrežnu funkciju i u velikog postotka bolesnika dovode do izlječenja malih tumora bubrega. Upravo zbog toga predstavljaju terapiju izbora kod bolesnika koji nisu podobni za kirurški zahvat. U liječenju bolesnika s malim tumorima bubrega ključan je multidisciplinarni pristup i timski rad kako bi im se mogla ponuditi indvidualizirana terapija.