Arteritis divovskih stanica

Epidemiologija

GCA se uobičajeno javlja u osoba starijih od 50 godina života. Naime, incidencija bolesti se progresivno povećava nakon 50. godine i doseže vrhunac u dobi od 70 do 80 godina. (1) Stoga je dob najznačajniji pojedinačni čimbenik rizika za GCA. Tako stopa incidencije na 100.000 ljudi/godina iznosi 19,8 za dob ≥50, 23 za dob ≥60 odnosno 44,7 za dob ≥90 godina života. (7) Bolest se rijetko javlja u afričkim, arapskim i azijskim zemljama. (8–10) Najveća prevalencija GCA zabilježena je u bijelaca, posebice u skandinavskim zemljama te u okrugu Olmsted i Minnesota u SAD-u, gdje stanovništvo ima sličnu etničku pripadnost. (7) U Europi incidencija GCA značajno varira. Tako se stopa incidencije GCA za populaciju ≥50 godina, na 100.000 ljudi/godina kreće od 3,6 u Njemačkoj do 32,4 u Norveškoj. (7) Bolest se dva do tri puta češće pojavljuje u žena.

Patofiziologija

GCA zahvaća uglavnom velike i srednje velike arterije. Ključnu ulogu u patofiziologiji GCA ima IL-6, proupalni citokin koji stvaraju brojne stanice ljudskog organizma, prvenstveno limfociti T i B, monociti te fibroblasti. Signalni put IL-6 ovisan je o membranskom glikoproteinu (gp) 130, čija aktivacija dovodi do fosforilacije transkripcijskog čimbenika – STAT3. Gp130 se aktivira nakon vezanja na kompleks sastavljen od IL-6 i njegovog receptora, koji je ili transmembranski protein (mIL-6R) eksprimiran na nekim B i T limfocitima, megakariocitima, endotelnim stanicama, hepatocitima, monocitima i makrofagima ili topljivi protein (sIL-6R). (11) Signalizacija preko sIL-6R naziva se transsignalizacija i više je uključena u patološka svojstva povezana s IL-6 nego što je to klasična signalizacija koja koristi mIL-6R.

Koncentracija IL-6 izrazito je povećana u bolesnika s GCA, a povezana je s razinom C-reaktivnog proteina (CRP) te aktivnošću bolesti. Nadalje, u bolesnika s GCA poremećena je ravnoteža Th17/Treg limfocita, a upravo je ova ravnoteža kontrolirana od strane IL-6 (jer IL-6 povećava Th17). (11–13) Pokazano je da inhibicija IL-6 korigira neravnotežu Th17/Treg, smanjenjem povećanog broja Th17 limfocita u bolesnika s GCA. (14)

IL-6 pospješuje migraciju leukocita u stijenke krvnih žila. Naime, nakon aktivacije s IL-6 endotelne stanice (koje na svojoj membrani iskazuju mIL-6R i gp 130) povećavaju ekspresiju adhezijskih molekula, primjerice VCAM-1 (engl. vascular cell adhesion molecule 1) i ICAM-1 (engl. intercellular adhesion molecule 1), što dovodi do novačenja leukocita koji izražavaju njihove ligande VLA-4 (engl. very late antigen-4) i LFA-1 (engl. lymphocyte function-associated antigen-1). (13) IL-6 bi mogao biti uključen i u procese vaskularnog remodeliranja. (15)

Pretpostavlja se da u bolesnika s GCA, za sada nepoznati patogen aktivira dendritičke stanice (DC) putem Toll-like receptora (TLR). Aktivirane DC mijenjaju svoju morfologiju i proizvode brojne kemokine (engl. chemokine ligand: CCL19, CCL20 i CCL21), što ih čini sposobnim za novačenje, aktiviranje i polarizaciju CD4+ T stanica u Th1 i Th17 limfocite, ovisno o citokinima u njihovom okruženju. Blokiranjem signalnog puta IL-6 inhibira se Th17 polarizacija. (14) Osim IL-6 i drugi citokini sudjeluju u patofiziološkom procesu u GCA. Primjerice, interferon-γ (IFN-γ) inducira proizvodnju nekoliko kemokina iz stanica glatkih mišića vaskularnog sustava, među kojima i CCL2 koji novači monocite i potiče njihovu diferenciraju u makrofage i multinuklearne divovske stanice. (16) Makrofazi adventicije proizvode IL-6, IL-1 i čimbenik nekroze tumora-α (engl. tumor necrosis factor α – TNF-α), koji su odgovorni za sistemske simptome u bolesnika s GCA. Divovske stanice i makrofazi aktivirani s IFN-γ također sintetiziraju čimbenik rasta endotelnih stanica (engl. vascular endothelial cell growth factor – VEGF) koji potiče neovaskularizaciju, dok faktor rasta izveden iz trombocita (engl. platelet derived growth factor – PDGF) i endotelin-1 induciraju migraciju i proliferaciju stanica glatke muskulature stijenki krvnih žila (engl. vascular smooth muscle cells – VSMC) uzrokujući hiperplaziju intime, stenozu i okluziju krvne žile, uz posljedične ishemijske simptome GCA. (13,16)

Dijagnostički postupak

Dijagnoza GCA temelji se na specifičnoj kliničkoj slici, laboratorijskim i slikovnim nalazima, a potvrđuje se patohistološkom analizom bioptata temporalne arterije. (2–4,17)

Klinički pregled uključuje palpaciju temporalne arterije, auskultaciju dostupnih arterija te mjerenje krvnog tlaka na obje ruke kako bi se isključile vaskularne stenoze. (2) U većine bolesnika s GCA nalazimo ubrzanu sedimentaciju eritrocita (SE) i povišenu razinu CRP-a. (3) Ova dva biljega nisu specifični, ali su dovoljno osjetljivi u svakodnevnoj kliničkoj praksi (SE: 77% do 86%; CRP: 95% do 98%). Samo 4% bolesnika s patohistološki potvrđenim GCA imalo je normalne vrijednosti SE i CRP-a u vrijeme postavljanja dijagnoze. (4) Određivanje navedenih upalnih biljega korisno je u dijagnostičkoj procjeni te dugoročnom praćenju bolesnika s GCA. (3) No, osjetljivost ovih parametra je smanjena u prepoznavanju recidiva u bolesnika, koji se liječe imunosupresivnim lijekovima (SE: 12% do 58%; CRP: 50%). (18) U bolesnika s GCA mogu se naći povišene vrijednosti i drugih biljega sistemske upale kao što je leukocitoza i/ili trombocitoza, povećanje proteina akutne faze u elektroforezi serumskih proteina, a česta je normokromna normocitna anemija. (3) No, još uvijek nedostaju visoko specifični biomarkeri koji bi olakšali dijagnostiku GCA. Razine IL-6, koji je glavni induktor stvaranja CRP-a, u neliječenih su bolesnika povišene. Međutim, zasad nema dokaza da je određivanje razine IL-6 superiornije od CRP-a za donošenje kliničkih odluka te se ne preporučuje njegovo određivanje u rutinskoj kliničkoj praksi. (19) Antiferitinska antitijela se mogu naći u 90% neliječenih bolesnika s GCA. (20)

Biopsija temporalne arterije te histološka analiza bioptata zlatni su standard u dijagnostici GCA. Uzorak temporalne arterije za histološku analizu trebao bi biti do 2 cm dužine. Preporučuje se unilateralna biopsija na strani izraženijih simptoma. Histološki se u stijenci arterije tipično nađe upalna infiltracija limfocitima, makrofazima i divovskim stanicama. Divovske stanice i granulomi nađu se u oko 50% pozitivnih nalaza biopsije. Upalni proces je segmentalan, a najčešće se nalazi na prijelazu iz adventicije u mišićni sloj ili može biti ograničen samo na adventiciju, a rjeđe na vasa vasorum u adventiciji. Negativan nalaz biopsije ne isključuje GCA. Naime, biopsija je pozitivna u 85 – 95% bolesnika. Biopsija ne bi trebala odgoditi započinjanje liječenja, budući da histološke promjene perzistiraju 2 do 4 tjedna od početka liječenja. (21–24)

Godine 1990. Američko reumatološko društvo (engl. American College of Rheumatology – ACR) je objavilo klasifikacijske kriterije GCA (Table 1.). Pozitivnih najmanje tri od pet ACR kriterija povezano je s 90% osjetljivosti i 90% specifičnosti. Kriteriji nisu dizajnirani kao dijagnostički, već u svrhu istraživanja za osiguravanje veće uniformnosti bolesnika, odnosno kao klasifikacijski kriteriji. No, korisni su za orijentaciju u rutinskoj kliničkoj praksi. (25) U tijeku je izrada novih smjernica DCVAS (engl. Diagnostic and Classification Criteria for Primary Systemic Vasculitis) grupe, koje su još u fazi nacrta, a kojima se pokušava sveobuhvatnije definirati kriterije za GCA, uključivo ekstrakranijalnu bolest i primjenu novih slikovnih metoda.

Godine 2016. su objavljeni revidirani ACR (rACR) klasifikacijski kriteriji koji uključuju veći broj parametara (Table 2.), a temelje se na bodovanju parametara. Prisutnost 3 ili više bodova od 11, pri čemu najmanje 1 bod pripada domeni 1, potrebna je za dijagnozu GCA. No, ove kriterije treba dodatno validirati. (26)

Korištenje slikovnih metoda u dijagnostici i praćenju GCA, posebice u bolesnika s inicijalno nejasnom kliničkom slikom, od velike je važnosti. Ultrazvuk (UZ) i magnetska rezonancija (MR) omogućuju prikaz kranijalnih i ekstrakranijalnih velikih krvnih žila. Daju informacije o debljini stijenke krvne žile i promjenama lumena. Kompjutorizirana tomografska angiografija (CTA) omogućuje vizualizaciju aneurizmatskih i drugih promjena aorte koje nastaju kao komplikacija bolesti. Pozitronska emisijska tomografija s kompjutoriziranom tomografijom (PET-CT) vrlo je osjetljiva metoda za rano otkrivanje upale krvnih žila, napose korisna u ekstrakranijalnom obliku bolesti.

Za prikaz temporalne arterije u bolesnika s kranijalnim oblikom GCA preporučuje se UZ. Karakteristično se nađe nekompresibilni halo oko lumena krvne žile i to je najrelevantniji nalaz koji upućuje na GCA. UZ se u ovih bolesnika preporučuje zbog visokog stupnja osjetljivosti, lakog pristupa, odsutnosti zračenja ili drugih proceduralnih rizika, kao i relativno niskih troškova u usporedbi s drugim slikovnim pretragama. (27,28)

Radna skupina za mjerenje ishoda u reumatologiji (engl. Outcome Measures in Rheumatology – OMERACT) definirala je UZ nalaz u bolesnika s GCA kao „... homogeno, hipoehoično zadebljanje stijenki koje je dobro razgraničeno prema luminalnoj strani te vidljivo u uzdužnim i poprečnim presjecima...“ (27) Prikaz haloa temporalne arterije pokazao je osjetljivost od 77% i specifičnost od 96% u usporedbi s kliničkom dijagnozom GCA. (28)

Detekcija stenoze temporalne arterije ili okluzije nisu povećali dijagnostički doprinos u odnosu na prikaz samog haloa. Lažno pozitivni halo moguće je ponekad vidjeti i u drugim oblicima vaskulitisa (npr. u ANCA pozitivnih vaskulitisa, u infektivnim bolestima ili u bolesnika s teškom arterosklerozom). (29,30) Nalaze UZ-a treba interpretirati u okviru kliničke slike i laboratorijskih nalaza.

Pregledavanje aksilarnih arterija osobito je korisno u bolesnika u kojih postoji sumnja na GCA s negativnim ili neuvjerljivim UZ-om temporalnih arterija. S obzirom na tek blagi porast osjetljivosti (2%) prikazivanjem aksilarne i temporalne arterije u usporedbi sa samom procjenom temporalne arterije preporučuje se prvo pregledavanje temporalne arterije. (31) Ako pregled temporalne arterije nije potvrdio dijagnozu, a postoji klinička sumnja na GCA, potrebno je pregledati ostale krvne žile, kao što su aksilarne ili druge ekstrakranijalne ili intrakranijalne arterije.

Napredak u tehnikama snimanja, uključujući MR angiografiju (MRA), CTA, PET i color duplex (CD) UZ, doveli su do poboljšanja u dijagnostici GCA. No, njihova uloga u praćenju aktivnosti bolesti zahtijeva daljnju procjenu.

Postkontrastna T1-ponderirana spin-echo MR arterija vlasišta nova je obećavajuća metoda u dijagnostici GCA. Detektira napetost stijenke i pojačanje kasnog kontrasta u arterijama vlasišta bolesnika s dokazanim GCA. (32,33)

MR bi mogla imati veliki značaj u dijagnostici GCA. Istraživanja su pokazala visoku podudarnost između MR-a i biopsije temporalne arterije te se zaključuje da u bolesnika s normalnim nalazima MR-a ne bi bilo potrebe za biopsijom temporalne arterije. No, kliničko značenje ovih rezultata još je uvijek nejasno. (34)

Klinička slika

Simptomi GCA mogu nastupiti postupno ili naglo. U dijela bolesnika bolest može početi prodromalnim općim simptomima (inapetencija, opća slabost, mijalgija, vrućica, noćno znojenje ili gubitak na tjelesnoj težini). Opći simptomi mogu se pojaviti nekoliko dana ili tjedana prije ostalih simptoma. (23) Najčešći simptomi u bolesnika s GCA su: glavobolja (u oko 70–90% bolesnika), bol u mišićima vrata, ramenog i zdjeličnog obruča (u 50–70% bolesnika), umor i opća slabost (u oko 50% bolesnika), klaudikacija čeljusti (u oko 40% bolesnika) i povišena tjelesna temperatura (u oko 35% bolesnika). (35)

Glavobolja je tipično, iako ne patognomonično obilježje GCA. Najčešće je riječ o novonastaloj glavobolji, odnosno glavobolji s novim značajkama u bolesnika koji su prethodno imali glavobolju. Glavobolja je najčešće lokalizirana u temporalnoj i okcipitalnoj regiji, a rjeđe okcipito-nuhalno ili difuzno. Obično je pulsirajuća i stalna. Simptomi sukladni reumatskoj polimijalgiji (PMR) česti su u bolesnika s GCA i te dvije bolesti obično koegzistiraju. Tako je u nekim serijama 10–15% bolesnika s čistom dijagnozom PMR imalo pridruženi GCA dokazan biopsijom temporalne arterije. S druge strane, 50–70% bolesnika s GCA imaju pridruženu PMR. Bolesnici s blažim oblicima GCA navode samo generaliziranu bol u mišićima i neuobičajeni opći umor. (36) Većina bolesnika ima bolnu osjetljivost iznad zglobova (napose ramena i kukova). Sinovitis koji se ranije smatrao isključnim kriterijem za GCA ipak može biti prisutan u manjeg broja bolesnika, prvenstveno kao blaži izljev u ramenima, koljenima i/ili ručnim zglobovima.

Klaudikacije čeljusti očituju se kao umor i neugodan osjet u žvakaćim mišićima tijekom žvakanja krute hrane (npr. meso, žvakaće gume) ili se čak javlja kod duljega govorenja. Klaudikacija čeljusti visoko je prediktivna za temporalni arteritis i posljedica je ishemije maksilarne arterije koja opskrbljuje mišiće žvakače (masetere).

Oko 50% bolesnika s GCA tijekom bolesti ima simptome i znakove poremećaja vida. Početni očni simptomi mogu biti intermitentni – tipično kao jednostrano zamućenje vida ili gubitak vida, obično bez bolova ili u nekim slučajevima kao diplopija. Djelomični gubitak vidnoga polja nakon nekoliko dana može rezultirati kompletnom sljepoćom, što je važno za potrebu rane dijagnostike i terapije. Trajnom gubitku vida mogu prethoditi i vizualne halucinacije (Charles Bonnetov sindrom). (37) Prolazne ponavljajuće epizode nejasnoga vida obično su reverzibilne, dok je nagli potpuni gubitak vida obično ireverzibilan ako se promptno ne započne s terapijom. Ako se u bolesnika s jednostranim gubitkom vida ne započne liječenje GCA, drugo oko može biti zahvaćeno u roku 1–2 tjedna. Važno je napomenuti da gubitak vida prethodi promjenama očne pozadine u smislu infarkta očnoga živca za otprilike 36 sati. (34) Neuro-oftalmičke manifestacije GCA uz poremećaj vida uključuju diplopiju (38), nistagmus, internuklearnu oftalmoplegiju (39) i abnormalnosti zjenice. (40) Okulomotorni aparat može biti zahvaćen na različitim razinama, uključujući živce i moždano deblo. Najčešće su zahvaćeni ekstraokularni mišići, što se obično očituje kao dnevna fluktuacija poremećaja mobilnosti oka. Hornerov sindrom, koji se ranije povezivao s GCA, relativno je rijetka pojava. Ptoza i mioza mogu nastupiti zajedno ili odvojeno od drugih okulomotornih poremećaja. Zahvaćenost temporalne arterije manifestira se bolovima u temporalnoj regiji te značajnom osjetljivošću i na mali pritisak. (35) Ostali simptomi i znakovi bolesti uključuju eritem, nodularno zadebljanje ili oslabljene pulzacije na zahvaćenoj strani temporalne arterije. U GCA mogu biti zahvaćene i ostale velike arterije, što je češće u žena, bolesnika mlađe životne dobi te onih kojima je trebalo više vremena do postavljanja dijagnoze. Klinički simptomi i znakovi zahvaćenosti ostalih krvnih žila uključuju: klaudikacije (prvenstveno u rukama), vaskularne šumove, razliku u perifernim pulsevima i aortnu regurgitaciju. Stoga se svim bolesnicima s GCA prilikom fizikalnog pregleda mora posebno obratiti pozornost na mjerenje krvnog tlaka na obje ruke, auskultaciju srca i mogućih vaskularnih šumova u području karotida te arterija koje vode prema udovima. (41) Osjetljivost na pritisak u području karotidne arterije (karotidodinija) javlja se u oko 15% bolesnika, a šum u oko 10–20% bolesnika s GCA i često je obostran. Zahvaćenost aorte i njezinih primarnih ogranaka može biti klinički nijema – bolesnici s izoliranom zahvaćenošću velikih žila mogu se prezentirati samo konstitucijskim simptomima, simptomima PMR-a i povišenim reaktantima akutne faze bez jasnog uzroka. (42) Ostali simptomi koji se rijetko nađu u bolesnika s GCA su zahvaćenost vertebro-bazilarne arterije (može se prezentirati kao stanje akutne smetenosti, sve do kome!).

Kognitivne smetnje vjerojatno su posljedica vaskularnih promjena u talamusu i mezencefalonu. Akutna encefalopatija rijetka je komplikacija GCA i ima lošu prognozu, jer u većine bolesnika progredira u komu i smrt. Neki bolesnici s GCA imaju audiovestibularne poremećaje kao što su vestibularna disfunkcija i/ili oštećenje sluha. (43) U malog broja bolesnika mogu se razviti tranzitorna ishemična ataka i/ili moždani udar (4–7% bolesnika), sindrom karpalnog kanala i slične periferne neuropatije (5% bolesnika), klaudikacije ždrijela i jezika (4% bolesnika). Vrlo rijetko se može razviti infarkt i nekroza jezika, što je gotovo patognomonično za GCA. (44)

Mnoge su kliničke manifestacije GCA nespecifične, pa je stoga diferencijalna dijagnoza široka. Tu prvenstveno spadaju glavobolje (najčešće migrene), PMR kao izolirana bolest bez GCA, različiti vaskulitisi, napose Takayasu arteritis koji može imati toliko slične znakove i simptome da ga je ponekad nemoguće razlikovati od GCA, osim što se javlja u mlađih osoba. Granulomatoza s poliangitisom (raniji naziv Wegenerova granulomatoza) i poliarteritis nodosa ponekad mogu zahvatiti temporalnu arteriju. (45) Osim toga, u obzir dolazi i aterosklerotska vaskularna bolest koja zahvaća karotide, nearterijske ishemične optičke neuropatije, iritis i uveitis, sistemske bolesti vezivnog tkiva (npr. sistemski eritemski lupus), sistemske infekcije, herpes zoster, perzistentna idiopatska facijalna bol, neoplazme, stanja povezana sa zubnom patologijom, bolest sinusa te arteriovenske fistule. (46)

Metaanaliza koja je provedena u cilju identifikacije vrijednosti različitih kliničkih manifestacija u dijagnozi GCA, a uključila je 21 studiju s 2.680 bolesnika koji su bili podvrgnuti biopsiji temporalne arterije, od kojih je 1.050 (39%) imalo pozitivan nalaz biopsije, pokazala je da najveću vjerojatnost (engl. likelihood ratio – LR) za pozitivan nalaz biopsije temporalne arterije imaju sljedeći nalazi prilikom fizikalnog pregleda: promijenjena ili uvećana temporalna arterija (LR 4,3), odsutnost pulsa temporalne arterije (LR 2,7) i osjetljivost u području temporalne arterije (LR 2,6). (47)

Liječenje

Visoke doze sistemskih glukokortikoida (GK) temelj su terapije GCA. Liječenje treba započeti odmah nakon postavljanja dijagnoze, posebno u bolesnika s poremećajem vida. Početak liječenja ne treba odgađati do pristizanja rezultata biopsije ili slikovnih pretraga. U bolesnika koji su razvili ili imaju visoki rizik od nuspojava GK-a dozu je neophodno reducirati. U takvim slučajevima može se primjeniti metotreksat (MTX) ili tocilizumab.

U bolesnika s osnovanom kliničkom sumnjom na GCA koja nije potvrđena patohistološki ili slikovnim metodama treba biti oprezan te isključiti infekcije i maligne bolesti.

Učinkovitost GK-a u liječenju GCA potvrđena je višegodišnjim kliničkim iskustvom iako nema placebo-kontrolirane kliničke studije koja bi potvrdila njihovu učinkovitost. Primjena GK-a dovodi do brzog poboljšanja sistemskih simptoma i znakova, a pravovremenom primjenom mogu se spriječiti najteže komplikacije GCA, poput gubitaka vida. Preporučena doza GK-a je ekvivalentna dozi prednizona 1 mg/kg (maksimalno 60 mg/dan) u jednoj dnevnoj dozi ukoliko nema znakova ishemijskog oštećenja organa (npr. gubitka vida). (23,41,48,49)

Ako je došlo do gubitka vida, povremene diplopije ili su se razvili drugi znakovi ishemijskog oštećenja organa, preporučuje se primjena intravenskih „pulseva“ metilprednizolona (uobičajeno 500 do 1000 mg intravenski svaki dan tijekom tri dana), nakon čega slijedi oralna terapija s prednizonom doze 1 mg/kg/dan (maksimalno 60 mg/dan). Iako nije potkrijepljen studijama, ovaj pristup se koristi zbog presudne važnosti sprječavanja oštećenja vida uzrokovanog s GCA. Naime, kada jednom nastupi oštećenje, rijetko dolazi do njegova povrata. (50–52)

Početna visoka doza prednizona obično se primjenjuje dva do četiri tjedna. Ako je početna doza prednizona 60 mg/dan, može se smanjiti za 10 mg/dan svaka dva tjedna uz pretpostavku da su se simptomi i znakovi bolesti smirili, a SE i CRP su u granicama referentnih vrijednosti. Nakon toga, doza se može postupno smanjivati za 5 mg svaka dva tjedna do 20 mg/dan, potom za 2,5 mg svaka dva tjedna do 10 mg/dan ako nema egzacerbracije bolesti. Nakon postizanja dnevne doze od 10 mg, dozu lijeka treba još sporije snižavati (1 mg/mjesečno). Terapiju bi trebalo primjenjivati barem 12 do 24 mjeseca. (53–55) No, u dijela bolesnika (20–25%) primjena GK-a je potrebna duže vrijeme, ponekad i doživotno. U početku liječenja prije svake promjene doze GK-a idealno bi bilo, uz kliničke simptome i znakove bolesti, kontrolirati SE i CRP, a redovito praćenje bolesnika je neophodno kako bi se na vrijeme uočio relaps bolesti. Ako porast SE ili CRP-a nije popraćen simptomima koji upućuju na relaps bolesti nije potrebno povećavati dozu GK-a. Naime, reaktante akutne faze kao što su SE i CRP uvijek treba razmatrati u kontekstu kliničke slike. Smatra se da je CRP korisniji za praćenje aktivnosti bolesti u odnosu na SE. (4,56,57)

U slučaju refraktorne bolesti ili relapsa bolesti uz GK se može dodati imunomodulator. U tu svrhu od konvencionalnih imunomodulatora najčešče se koristi metotreksat (MTX). Metaanaliza 4 klinička ispitivanja na 166 bolesnika, objavljena 2007. godine, pokazala je da je uz MTX češća mogućnost potpunog ukidanja GC-a te manji boj relapsa bolesti, ali nije bilo razlike u nuspojavama. (5) Nedavno objavljeno istraživanje provedeno u jednom centru na 84 bolesnika koji su primali GK i MTX i 84 bolesnika koji su primali samo GK pokazalo je da je dodavanje MTX-a GK-u smanjilo broj relapsa za 2 puta, dok nije bilo razlike u prekidu terapije GC-om. (58) Nadalje, postoje podatci da i primjena ciklofosfamida može biti od koristi u bolesnika s refraktornom bolešću, kao i u onih s nuspojavama GK-a, iako se zbog svoje toksičnosti taj lijek rijetko koristi u liječenju ove bolesti. (59) U novije vrijeme pokazalo se da i primjena leflunomida može smanjiti broj relapsa kao i kumulativnu dozu GK-a. (60) Nedavno objavljeni podatci slovenskih autora ukazali su da je u grupi bolesnika u kojoj je uz GK primjenjivan leflunomid 10 mg bilo statistički značajno manje relapsa bolesti u odnosu na one koji nisu primali leflunomid (13,3% naspram 39,1%). Kumulativna doza GC-a također je bila statistički značajno manja u grupi liječenoj leflunomidom. (61) Bolje poznavanje patofiziologije GCA i razvoj bioloških lijekova koji blokiraju IL-6 signalizaciju potaklo je najprije sporadičnu primjenu tocilizumaba u ovoj bolesti, a potom i provođenje kliničkih studija. Tocilizumab, koji se specifično veže na solubilni i membranski IL-6 receptor i inhibira signaliziranje IL-6, prvi je lijek koji je od regulatornih tijela odobren za liječenje ove bolesti. Švicarski autori su u randomiziranom kliničkom istraživanju pokazali da primjena tocilizumaba uz GC značajno smanjuje kumulativnu dozu GC-a i dovodi do manjeg broja relapsa. (6) Nakon tih istraživanja učinkovitost ovog lijeka, kako u indukciji tako i u održavanaju remisije u bolesnika s novonastalom odnosno relapsnom bolesti, potvrđena je u studiji GiACTA. (62)

Temeljem navedenih istraživanja kao i sve većeg iskustva primjene tocilizumaba u GCA, radna skupina Hrvatskoga reumatološkog društva (HRD) Hrvatskoga liječničkoga zbora (HLZ) donijela je 2018. preporuke za primjenu tocilizumaba u GCA (Table 3.), koje je prihvatio i Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje (HZZO). (63)

Treba napomenuti da rezultati MRA iz istraživanja faze II švicarskih autora ukazuju na samo djelomičnu supresiju znakova vaskulitisa, a kliničku relevantnost toga potrebno je evaluirati u daljnjim studijama. (64) Tocilizumab se u GCA primjenjuje u dozi od 162 mg subkutano, jednom tjedno. Za sada ostaje još otvoreno pitanje dužine trajanja odnosno kad treba prekinuti terapiju tocilizumabom, a zasad je stav da tocilizumab treba primjenjivati najmanje jednu godinu, a vjerojatno i duže. Adler, et al. su pokazali da je 17 od 20 bolesnika koji su primali tocilizumab bilo u remisiji bez konkomitantnog lijeka u 52. tjednu. Od tih bolesnika 9 ih je ostalo u remisiji tijekom 28 mjeseci praćenja, dok je u 6 bolesnika došlo do relapsa unutar 5 mjeseci, te u po jednog nakon 13 odnosno 14 mjeseci. Niti jedan od kliničkih, seroloških ili MRA nalaza nije bio prediktivan za relaps. (65) U nastavku studije GiACTA gotovo polovica bolesnika liječenih tocilizumabom jednom tjedno zadržalo je remisiju tijekom otvorenog praćenja slijedeće dvije godine nakon prekida liječenja. U slučajevima gdje je došlo do pogoršanja ponovno uvođenje tocilizumaba brzo je dovelo do kliničke remisije. (66)

Inhibitori čimbenika nekroze tumora – alfa (TNF-alfa), monoklonska protutijela adalimumab i infliksimab nisu se pokazali učinkovitima u ovoj bolesti (67,68), dok su rezultati primjene etanercepta (fuzijskog blokatora receptora uza TNF-alfa) u malom su uzorku bolesnika pokazali povoljno djelovanje na kumulativnu dozu GK-a. (69) Abatacept, T-stanični modulator koji svoj učinak ostvaruje inhibicijom kostimulacije također je u kombinaciji s GK-om pokazao bolje rezultate od monoterapije GK-om u postizanju remisije u 12. mjesecu liječenja (31% prema 48%), iako je nacrt navedenog istraživanja pomalo neobičan budući da su svi bolesnici prvih 12 tjedana primali abatacept. (70) S obzirom na to da interleukin-12 (IL-12) i interleukin-23 (IL-23) stimuliraju T_H1 i T_H17 odgovore koji su važni u patogenezi GCA, biološki lijek koji se u ovoj bolesti trenutno istražuje je ustekinumab. U prospektivnom kliničkom istraživanju na 25 bolesnika u kojih se nije uspjela sniziti doza GK-a usprkos dodavanju imunomodulatora, primjena ustekinumaba 90 mg sc svakih 12 tjedana dovela je do značajnog smanjenja doze GK-a ili mogućnosti ukidanja, a CTA je ukazala na poboljšanje vaskulitisa velikih krvnih žila u svih liječenih bolesnika. (71) Veće kliničko istraživanje ovoga obećavajućeg lijeka u GCA je u tijeku, pa za sada eventualna primjena ustekinumaba (kao i abatacepta) ostaje kao mogućnost za slučajeve bolesti refraktorne na tocilizumab. (72)

Zaključno, GCA je upalna bolest velikih i srednjih krvnih žila, koja najčešće zahvaća temporalnu arteriju, a može dovesti do teških posljedica, najčešće sljepoće. Stoga je od izuzetne važnosti rano prepoznavanje bolesti, za što danas na raspolaganju imamo prvenstveno nove slikovne metode, kao i što ranije odgovarajuće liječenje, gdje među terapijskim opcijama za bolesnike s refraktornom bolešću ili inicijalno kod prisutnosti čimbenika rizika nepovoljnog tijeka bolesti primjenjujemo inhibitor IL-6, tocilizumab.