Sistemska skleroza (SScl) je kronična i neizlječiva sustavna autoimunosna bolest u čijoj se patogenezi isprepliću vaskularne promjene, imunosne abnormalnosti te sklonost razvoju fibroze kože i visceralnih organa. (1) Učestalost i pojavnost bolesti kao i klinička očitovanja bolesti (tj. zahvaćanje različitih organskih sustava) variraju ovisno o geografskoj regiji. (2,3) Žene obolijevaju češće, a prvo je očitovanje bolesti najčešće Raynaudov sindrom. Pojam „skleroderma“, koji se nerijetko susreće, treba koristiti samo za kožno očitovanje bolesti, a nikako ne kao sinonim za sustavnu bolest. Naziv „sistemska skleroza“ podrazumijeva dva oblika bolesti – ograničeni i prošireni kožni oblik (engl. limited cutaneous systemic sclerosis – lcSScl, diffuse cutaneous systemic sclerosis – dcSScl). Ograničeni kožni oblik (lcSScl) obilježen je pojavom podbuhlih šaka (engl. puffy hands), fibrozom kože distalnih dijelova okrajina uz poštedu trupa i proksimalnih dijelova udova te vaskularnim komplikacijama (izraženiji Raynaudov sindrom, teleangiektazije i plućna arterijska hipertenzija). Kod proširenog kožnog oblika (dcSScl) bolesnici uz podbuhle šake imaju zahvaćene veće površine kože uz sklonost razvoju intersticijske bolesti pluća, bubrežnih kriza i afekcije srca. (1)
Zahvaćenost pluća, odnosno intersticijska bolest pluća (skr. ILD, prema engl. interstitial lung disease) česta je manifestacija sistemske skleroze čija učestalost također pokazuje znatne geografske razlike. Među bolesnicima u Europi intersticijska se bolest pluća nalazi u oko trećine, dok se kod američkih bolesnika nađe u oko polovice oboljelih. Bolest se najčešće dijagnosticira u prve tri godine trajanja sistemske skleroze. (4)
SScl se ubraja u reprezentativne bolesti za proučavanje i ispitivanje intersticijskih manifestacija te u ovoj indikaciji ima najviše objavljenih podataka za terapijske postupke. No, isto tako i neke druge sustavne bolesti vezivnog tkiva (primjerice reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, Sjögrenov sindrom, miješana bolest vezivnog tkiva, upalne idiopatske miopatije i sl.) također imaju plućne manifestacije u intersticiju. (5)
Standardna je metoda za potvrdu dijagnoze ILD-a kompjuterizirana tomografija visoke rezolucije (engl. high resolution computerized tomography – skr. HRCT). Procjena plućnih funkcija forsiranim vitalnim kapacitetom (engl. forced vital capacity – skr. FVC), forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj sekundi (engl. forced expiratory volume during the first second – skr. FEV1) i difuzijskim kapacitetom za ugljikov monoksid (engl. diffusing capacity for carbon monoxide – skr. DLCO) bitna je za utvrđivanje težine ILD-a. ILD se najčešće prezentira kao nespecifična intersticijska pneumonija (skr. NSIP) – bazalno prisutne retikulacije i zadebljanje zidova alveola. No, mogući su i drugi uzorci na HRCT-u kao što su uobičajena intersticijska pneumonija (skr. UIP) i organizirajuća pneumonija (skr. OP).
Intersticijska bolest pluća u bolesnika sa sistemskom sklerozom vodeći je uzrok smrti (oko 35% slučajeva). (6) Upravo stoga se inzistira na što ranijem prepoznavanju i dokazivanju zahvaćenosti pluća te u konačnici i ranijem započinjanju specifičnog liječenja diferentnim terapijskim sredstvima. (7) U liječenju se koriste brojni klasični imunosupresivni lijekovi, a u posljednje vrijeme biološki lijekovi (monoklonska protutijela) te antifibrotici. (8,9) Primjena „klasičnih“ imunosupresivnih/imunomodulatornih lijekova (poput azatioprina ili metotreksata) te primjena pripravaka intavenskih imunoglobulina u posljednje je vrijeme uglavnom napuštena te oni nisu prikazani u nastavku teksta.
„Klasični“ imunosupresivni lijekovi
Ciklofosfamid
a.
Ciklofosfamid je antineoplastički i imunomodulacijski citostatik koji djelovanje ostvaruje putem alkilacije DNA uz inhibitorno djelovanje na limfocite T i B.
U studiji Scleroderma Lung Study 1 (skr. SLS 1) u skupini od 158 bolesnika s aktivnim alevolitisom tijekom 12 mjeseci uspoređivan je učinak oralno primijenjenog ciklofosfamida (2 mg/kg dnevno) u odnosu na placebo. Bolesnici koji su primali ciklofosfamid ostvarili su primarni cilj studije, odnosno zabilježeno je blaže poboljšanje FVC-a u odnosu na skupinu koja je primala placebo u kojoj se FVC pogrošava. Dodatno je utvrđeno i poboljšanje kvalitete života, smanjenje dispneje i postizanje ostalih sekundarnih ciljeva studije. Ipak, u bolesnika liječenih ciklofosfamidom zabilježeno je puno više nuspojava u odnosu na skupinu koja je primala placebo (prvenstveno se to odnosi na leukopeniju i neutropeniju). Nakon prekida ciklofosfamida i dodatne godine dana praćenja došlo je do pada FVC-a u oba rukavca studije, što upućuje na potrebu dugotrajnije primjene ciklofosfamida i prolaznog (reverzibilnog) učinka njegove primjene. (10) Ciklofosfamid se uglavnom primjenjuje parenteralno u dozi 500 mg/m2 svaka 4 tjedna, a danas se puno rjeđe primjenjuje oralnim putem u dozi 1,8 – 2,3 mg/kg dnevno.
Mofetil mikofenolat
b.
Mofetil mikofenolat (MMF) je imunosupresivni lijek koji citostatski učinak ostvaruje blokirajući sintezu purina de novo te tako zaustavlja proliferaciju limfocita T i B.
U studiji Scleroderma Lung Study 2 (skr. SLS 2) je u skupini od 142 bolesnika ispitivana učinkovitost i sigurnost oralno primjenjenog MMF-a tijekom 24 mjeseca uzimanja u odnosu na oralno primijenjen ciklofosfamid tijekom 12 mjeseci uzimanja, nakon čega su bolesnici još 12 mjeseci primali placebo. Ishod studije bio je povoljan i za MMF i ciklofosfamid što se tiče učinkovitosti. Zabilježeno je kliničko poboljšanje bolesnika te se pratilo poboljšanje FVC-a, statusa kože, dispneje i radiološkog nalaza. Jedina veća zabilježena razlika odnosila se na veću sigurnost i bolje podnošenje MMF-a u odnosu na ciklofosfamid (11) što je i razlog sve češćeg propisivanja MMF (u odnosu na ciklofosfamid) u bolesnika s progresivnim ILD-om.
MMF se primjenjuje isključivo u oralnom obliku – počinje se s dozom od 2 puta dnevno po 500 mg do maksimalne dnevne doze od 2 puta dnevno po 1500 mg.
Biološki lijekovi
Rituksimab
a.
Rituksimab (RTX) je monoklonsko protutijelo koje (citostatski) učinak ostvaruje vezivanjem na antigen CD20 na površini limfocita B te time dovodi do deplecije tih limfocita. Povoljan učinak deplecijske terapije RTX-om zabilježen je i kod ostalih bolesti kod kojih su limfociti B ključni u patogenezi (primjerice limfoma, reumatoidnog artritisa, ANCA-vaskulitisa, SLE). (12–15)
Povoljan učinak RTX-a na testove plućne funkcije uz poboljšanje kožnog statusa zabilježen je u otvorenoj studiji iz 2010. godine. (16) Ispitivanje iz 2018. godine u kojem se uspoređivala intravenska primjena ciklofosfamida i RTX-a pokazala je bolji učinak RTX-a na plućne manifestacije oboljelih od sistemske skleroze, ali i na druga klinička očitovanja bolesti (primarno na kožni status). (17) Studija RECITAL je istraživanje koje uspoređuje učinkovitost RTX-a u odnosu na učinkovitost ciklofosfamida u bolesnika s autoimunosnim bolestima s pridruženom intersticijskom bolesti pluća (sistemska skleroza, upalne miopatije i miješana bolest vezivnog tkiva). Rezultati ispitivanja se očekuju krajem 2021. godine.
Rituksimab se primjenjuje isključivo u parenteralnom obliku. U literaturi se najčešće opisuju dva režima primjene. U prvom se RTX primjenjuje u početnoj dozi od 375 mg/m2 i.v. u četiri aplikacije s razmakom od 7 dana koju slijede doze održavanja za 6 mjeseci. Druga najčešća opcija jest primjena 1000 mg i.v. u dvije aplikacije s razmakom od 14 dana koju slijede doze održavanja za 6 mjeseci.
Tocilizumab
b.
Tocilizumab (TCZ) je monoklonsko protutijelo koje se specifično veže za topljive i za membranske receptore za interleukin-6 (IL-6) te blokira učinak pleomorfnoga proupalnog citokina IL-6. Povoljni učinci TCZ-a zabilježeni su u studiji faze 2 – faSScinate (18), a dodatno su razrađeni u studiji focuSSced, randomiziranom, dvostruko slijepom i placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 u 212 bolesnika sa sistemskom sklerozom. Unatoč tomu što ispitivanje focuSSced nije zadovoljilo primarni cilj (utjecaj TCZ-a na status kože), zabilježen je povoljan učinak na testove plućne funkcije i utvrđen manji pad FVC-a u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Najbolji rezultati zabilježeni su kod bolesnika s upalnim fenotipom bolesti (povišen CRP) i s prisutnim artritisom. (19)
Tocilizumab se primjenjuje isključivo parenteralnim putem u dozi od 162 mg s.c. svakih 7 dana.
Antifibrotici
Nintedanib
a.
Nintedanib je inhibitor tirozin-kinaze koji utječe na patogenezu remodeliranja fibroznog tkiva. Učinkovitost nintedaniba dokazana je u liječenju bolesnika s idiopatskom plućnom fibrozom (skr. IPF). Pozitivni rezultati zabilježeni su u studiji INBUILD (dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3) u kojoj je četvrtina bolesnika imala progresivnu fibrozirajuću intersticijsku bolest pluća udruženu sa sustavnim bolestima vezivnog tkiva. (20) Nadalje, zabilježeni su povoljni učinci kod liječenja bolesnika s progresivnom fibrozirajućom intersticijskom bolesti pluća u sklopu sistemske skleroze u studiji SENSCIS. Utvrđeno je statistički značajno manje godišnje sniženje FVC-a u bolesnika koji su primali nintedanib u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, pri čemu je sigurnosni profil ostao povoljan. (21)
Nintedanib se primjenjuje oralnim putem u dozi od 2 puta po 150 mg dnevno.
Pirfenidon
b.
Pirfenidon je imunosupresiv/antifibrotik čiji mehanizam djelovanja nije u potpunosti razjašnjen, no čini se da utječe na proces proliferacije putem inhibicije čimbenika rasta i određenih citokina. U otvorenom ispitivanju faze 2 (LOTUSS) bolesnici su primali ili placebo ili pirfenidon (uz titraciju doze prema višoj). Bolesnici su dobro podnosili lijek, no jasni zaključci o učinkovitosti nisu doneseni. (22) Ispitivanje LOTUSS prethodilo je studiji Scleroderma Lung Study 3 koja je u tijeku i u kojoj se ispituje učinak pirfenidona u kombinaciji s MMF-om.
Pirfenidon se propisuje u oralnom obliku. Počinje se dozom od 3 puta 267 mg dnevno s tendencijom povećavanja do maksimalne doze od 3 puta 801 mg dnevno.
Ostale metode liječenja
Transplantacija autolognih krvotvornih matičnih stanica
a.
Sve je više dostupnih podataka da je transplantacija autolognih krvotvornih matičnih stanica učinkovitija od konvencionalne imunosupresivne terapije te da može dovesti do dužeg preživljenja i poboljšanja statusa kože i zahvaćenih unutrašnjih organa, pa tako i intersticijske bolesti pluća. Najpogodniji su kandidati za postupak bolesnici koji imaju progresivno zahvaćanje kože, visoku aktivnost bolesti i tek blaže zahvaćanje unutrašnjih organa. (23) Transplantacija autolognih krvotvornih matičnih stanica trebala bi se izvoditi u centrima koji imaju iskustva s postupkom te mogu zbrinuti moguće akutne i kronične komplikacije s kojima se bolesnici mogu susresti. U Republici Hrvatskoj su u KBC-u Zagreb učinjene dvije transplantacije u bolesnika sa SScl-om (2017. i 2021. godine) s povoljnim učinkom na klinički tijek sistemske skleroze uz napomenu da još uvijek nema podataka o dugoročnom ishodu. (24,25)
Transplantacija pluća
b.
Transplantacija pluća (ili istodobna transplantacija srca i pluća) jedna je od mogućnosti liječenja intersticijskih bolesti pluća kod oboljelih od sistemske skleroze. Zbog multisistemskog karaktera bolesti transplantacija se rijetko provodi i to samo u visokospecijaliziranim centrima. U međunarodnoj, multicentričnoj kohorti od 90 bolesnika sa SScl-om posttransplantacijsko preživljenje bez odbacivanja presatka bilo je slično onome kod transplantacija koje su provedene zbog drugog razloga. Lošiji je ishod ipak zabilježen u žena te u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom. (26)
Lijekovi u ispitivanju
Uz već nabrojene lijekove u istraživačkom postupku učinka na intersticijsku bolest pluća kod sistemske skleroze ispituju preparati ACE-1334 (šifra ispitivanja: NCT04948554) i iksazomib (šifra ispitivanja: NCT04837131). (27)
Trenutačno je od svih spomenutih lijekova Američka agencija za hranu i lijekove (engl. Food and drug administration, skr. FDA) u rujnu 2019. registrirala nintedanib za liječenje intersticijske bolesti pluća u sklopu sistemske skleroze, dok je Europska agencija za lijekove (engl. European medicine agency, skr. EMA) to učinila u veljači 2020. godine. U ožujku 2021. FDA je registrirao tocilizumab za liječenje intersticijske bolesti pluća u sklopu sistemske skleroze. Hrvatsko reumatološko društvo HLZ-a objavilo je na svojoj stranici mišljenje o primjeni nintedaniba u liječenju progresivnoga fibrozirajućeg ILD-a u sklopu sustavnih autoimunosnih bolesti, (28) a preporuke za standardizirani algoritam dijagnostike ILD-a i za liječenje bolesnika s ILD-om su u pripremi.
Zaključak
Intersticijske bolesti pluća u bolesnika sa sistemskom sklerozom, ali i ostalim sustavnim bolestima vezivnog tkiva (RA, SLE, SSjö, MCTD, upalne idiopatske miopatije i sl.) predstavljaju terapijski izazov. Zahvaćanje plućnog intersticija (ILD) općenito se smatra lošim prognostičkim znakom i glavni je uzrok smrti kod tih bolesnika. Upravo stoga se inzistira na ranom prepoznavanju i stupnjevanju težine intersticijske bolesti pluća te što ranijem započinjanju diferentne medikamentozne terapije. Izbor terapijskih opcija znatno je proširen u posljednjih nekoliko godina. Na temelju rezultata iz do sada provedenih studija može se pretpostaviti da će bolesnike trebati liječiti kombiniranom terapijom, tj. primijeniti imunosupresiv i antifibrotik te redovito pratiti testove plućne funkcije i dinamiku radioloških promjena na plućima (HRCT). Uz navedene lijekove postoje preparati koji su trenutačno u ranim fazama ispitivanja, a oni su svakako potrebni zbog brojnih nezadovoljenih terapijskih potreba.