Promjene imunosnog odgovora u perioperativnom razdoblju posredovane su ozljedom tkiva, strahom, lijekovima, hipotermijom, boli, transfuzijom krvi, hiperglikemijom, infekcijom i povećanim stresom. Najvažniji utjecaj tih čimbenika na imunosni sustav jest suprimiranje adaptivne imunosne reakcije ili pojačavanje imunosnog odgovora. (1, 2) Veliki kirurški zahvati ili traume organizma (opekline, politraume) često mogu dovesti do znatnog imunosupresivnog odgovora koji će uzrokovati produljenje cijeljenja rane i komplicirane infekcije. (3) Anestezija može utjecati na stresni odgovor središnjom modulacijom (opća anestezija), aferentnom blokadom (regionalna anestezija) ili interakcijom s endokrinim sustavom (etomidat). Regionalna anestezija može samostalno ili u kombinaciji s općom anestezijom znatno suprimirati endokrini odgovor organizma na stres. (4) Također, izbor anestezioloških tehnika može imati mnogo šire značenje svojim utjecajem na karcinomske stanice i njihovo metastaziranje. Ciljevi ovoga preglednog članka bili su istražiti učinke regionalne anestezije u usporedbi s općom (intravenskom i inhalacijskom) anestezijom na promjenu kirurškog odgovora na stres, progresiju maligne bolesti i poslijeoperacijsko funkcioniranje organa. (5)
Prirođena i stečena imunost
Imunosni sustav uključuje specifičnu i nespecifičnu imunost. Prirođeni imunosni odgovor nespecifična je imunosna obrana prisutna pri rođenju. (5) Prva je linija obrane i odnosi se na zaštitne mehanizme koji su prisutni čak i prije infekcije. Njezine glavne komponente jesu epitelne membrane (koje blokiraju ulaz patogena), fagocitne stanice (neutrofili i makrofagi), dendritičke stanice, ubilačke (engl. natural killer – NK) stanice i nekoliko proteina plazme uključujući komplementni sustav. Najvažnija stanična reakcija prirođene imunosti jest upala – proces posredovan dendritičkim i NK-stanicama, pri čemu se regrutiraju i aktiviraju fagocitne stanice kako bi uklonile uljeza. (5) Adaptivni imunitet, koji se naziva i specifična ili stečena imunost, sastoji se od mehanizama što su nastali prepoznavanjem specifičnih antigena patogena. Specifični imunosni sustav posredovan je primarno limfocitima, a njegova funkcija može se svrstati u dva tipa: humoralni imunitet, posredovan B-limfocitima i njihovim antitijelima, te stanični imunitet, posredovan uglavnom T-limfocitima i njihovim citokinima, koji imaju važnu ulogu pri aktivaciji imunosnih stanica, regulaciji i komunikaciji. (5) Osim svoje uloge u obrani organizma protiv tumorskih stanica i infektivnih uzročnika, upalni je odgovor ključan za obnavljanje tkiva nakon kirurških ili nekih drugih ozljeda. Poremećaj ovog procesa može povećati osjetljivost na infekcije, ubrzati rast stanica karcinoma i njihovo metastaziranje. (5, 6)
Utjecaj opće anestezije na imunosni odgovor
Anestetici imaju supresivni učinak na staničnu i humoralnu imunost djelujući na funkciju imunokompetentnih stanica te gensku ekspresiju upalnih medijatora i njihovu sekreciju. (7) Kod malignih bolesti imunosupresija potencirana anesteticima (disfunkcija NK-stanica i limfocita) može ubrzati rast i metastaziranje rezidualnih malignih stanica te time pogoršati prognozu. Protuupalno djelovanje anestetika može biti i korisno u stanjima koja obuhvaćaju ishemiju, sindrom sustavnog upalnog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome – SIRS) i reperfuzijsku ozljedu. (8) Procjene djelovanja anestetika na imunosni sustav bolesnika prilično su ograničene jer imaju više varijabla kao što su duljina i vrsta kirurškog zahvata te komplikacije povezane s njima. (9)
Intravenski anestetici
Dokazano je da primjena tiopentala i ketamina kod štakora suprimira NK-staničnu aktivnost i razinu NK-stanica u usporedbi s kontrolnim skupinama. (10) Također, dokazano je da propofol ima inhibicijski učinak na monocite, neutrofile i makrofage u prirođenoj imunosti, ali ne djeluje na limfocite i NK-stanice. (11) Propofol ima antioksidativno i protuupalno djelovanje inhibirajući prirođenu imunost. (12) Istraživanja u kritičnih bolesnika pokazala su da propofol ne utječe znatno na neutrofilnu funkciju. (13) Smanjuje sekreciju interleukina 8 (IL-8) iz neutrofila stimuliranih lipopolisaharidom, dok unutarstanična razina IL-8 i glasnička ribonukleinska kiselina (mRNK) (engl. messenger ribonucleic acid – mRNA) ostaju nepromijenjene, što upućuje na to da propofol djeluje na posttranslacijskoj razini (regulacija ekspresije eukariotskih gena), a ne na mRNK. (14, 15) Chen i suradnici (16) u svojem su istraživanju dokazali da je stvaranje proupalnih citokina – čimbenika tumorske nekroze alfa (engl. tumor necrosis factor alpha – TNF-α), IL-1β i IL-6 – u makrofaga aktiviranih lipopolisaharidom inhibirano na pretranslacijskoj razini nakon primjene propofola. Primjena propofola i fentanila pri anesteziji kod ljudi pokazuje izrazito smanjenje broja cirkulirajućih NK-stanica, dok u studijama in vitro nema utjecaja. (17)
Opioidi
Tradicionalan pojam vezan za opioide jest imunosupresija. Nedavna istraživanja pokazuju komplicirani utjecaj opioidnih receptora na imunosnu funkciju putem različitih mehanizama. Različiti opioidi ili njihov način primjene pokazuju drukčiji efekt na imunosni sustav: imunosupresivni, imunostimulacijski ili oba. (18) Imunomodulacija inducirana opioidom posredovana je opiodnim receptorima (δ, κ, μ i σ) te aktivacijom autonomnoga živčanog sustava i osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda. (19) Aktivacija opioidnih receptora potiče produkciju adrenokortikotropnog hormona (ACTH) iz hipofize, što potiče stvaranje glukokortikoida koji suprimiraju sve imunosne stanice osim regulacijskih T-limfocita. (20) NK-stanice i neutrofili imaju receptore δ i μ, dok monociti, makrofagi, B-limfociti i T-limfociti imaju receptore μ, δ i κ. (18) Morfij inhibira diferencijaciju i proliferaciju makrofaga, a suprimira funkciju neutrofila: fagocitozu, oksidaciju i prikazivanje receptora komplementa. (21) Smanjuju se aktivnost limfocita B i T te aktivnost NK-stanica. (22, 23) Također, morfij pokazuje imunosupresivni učinak inhibicijom transkripcije IL-2 u aktiviranim T-limfocitima te inhibira aktivnost citotoksičnih limfocita CD4+ i CD8+. (24) Postoji dosta radova in vitro koji prikazuju metastatski ili inhibicijski učinak morfija na proliferativni potencijal tumorskih stanica. (25, 26) Na modelu in vivo (štakori) dokazano je smanjeno preživljenje nakon primjene morfija pri karcinomu dojke. Dokazano je i da morfij potiče aktivaciju i degranulaciju mastocita, limfangiogenezu te povisuje razinu upalnih citokina, supstancije P i triptaze. (27) Rast tumora posredovan je ponajviše proliferacijom tumorskih stanica i angiogenezom, koje su nužne za metastaziranje. (28) Za razliku od morfija, sintetički opioidi poput fentanila, sufentanila i alfentanila nemaju imunosupresivni učinak zbog manje interakcije s opioidnim receptorima. (29) Sacerdote i suradnici otkrili su pojačanu aktivnost NK-stanica nakon perioperativne primjene tramadola kod bolesnica s tumorom maternice. (30)
Inhalacijski anestetici
Dokazano je da imaju inhibicijski učinak na aktivnost NK-stanica i funkciju neutrofila te da smanjuju limfocitnu proliferaciju i oslobađanje citokina u mononuklearnim stanicama. (31) Inhibirajući funkciju neutrofila, oslabljuju njihovu sposobnost za aktivaciju upalnog odgovora, ali time mogu osigurati i pozitivan utjecaj pri ishemijsko-reperfuzijskoj ozljedi smanjenjem stvaranja kisikovih radikala, čime se smanjuje prianjanje neutrofila na endotel krvnih žila, npr., kod ishemijskoga srčanog mišića. (32) Sevofluran suprimira izlučivanje proupalnih citokina, IL-6 i IL-8, dok inhalacija izoflurana smanjuje izlučivanje proupalnog citokina IL-1β. (33) Noviji radovi pokazuju i neuroprotektivni učinak sevoflurana na ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu mozga (engl. cerebral ischemia/reperfusion injury – CI/RI) u uvjetima in vitro i in vivo, najvjerojatnije inhibicijom mikroRNK (engl. microRNA miR-181) i stimulirajući inhibitor apoptotičnog proteina vezanog X-kromosomom (engl. X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein – XIAP). (34) Drugi inhalacijski anestetici poput enflurana i izoflurana suprimiraju oslobađanje TNF-α i IL-1β te inhibiraju limfocitnu funkciju. (35)
Dušični oksid
Dokazan je nepovoljan učinak nakon primjene dušičnog oksida. Dušični oksid deprimira neutrofilnu kemotaksiju i remeti proces sinteze deoksiribonukleinske kiseline (DNK; engl. deoxyribonucleic acid – DNA). Također, primjena dušičnog oksida povezana je s depresivnim učinkom na funkciju neutrofila i sa smanjenom produkcijom mononuklearnih stanica. (36) Istraživanja na miševima dokazala su povezanost pojačane izloženosti dušičnom oksidu s nastankom metastaza u jetri i plućima. (37)
Utjecaj lokalnih anestetika i regionalne anestezije na imunosni odgovor
Lokalni anestetici
Mehanizam djelovanja lokalnih anestetika ponajviše se bazira na interakciji s natrijevim kanalima u membrani živaca. Natrijevi kanali sadržavaju jednu veću alfa (α) podjedinicu i dvije manje beta (β) podjedinice. Alfa-podjedinice na mjestu vezanja lokalnog anestetika imaju četiri homologne jedinice gdje je svaka povezana sa šest transmembranskih uzvojnica. (38) Povećanom frekvencijom podražaja živčanih vlakana otvaraju se natrijevi kanali te omogućuju ulazak natriju i lokalnom anestetiku. Lokalni anestetici reverzibilnim učinkom sprječavaju depolarizaciju živčane membrane tako što blokiraju protok natrijevih iona, ne djelujući pritom previše na kalijeve ione. Stoga, što je frekvencija podražaja dulja, to su veće mogućnost vezanja lokalnog anestetika na unutrašnjost ionskog kanala i njegova inaktivacija. (39) Lokalni su se anestetici pokazali djelotvorni u liječenju akutne i kronične upale jer inaktiviraju upalne procese na različitim razinama. Djeluju na monocitno-makrofagni sustav, smanjuju proupalne funkcije poput stvaranja kisikovih metabolita, oslobađanja histamina, IL-1α i leukotrijena. (40) Primjena lidokaina pokazuje antitumorski učinak, a primjena ropivakaina supresivni učinak na rast tumorskih stanica. (41, 42) Mogući antiproliferativni učinak lidokaina na tumore izražen je putem receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor – EGFR). (41) Deegan i suradnici dokazali su povoljan učinak levobupivakaina na poslijeoperacijsku razinu IL-10 kod bolesnica s karcinomom dojke. (43) Učinak IL-10 na rast tumora kompleksan je i nije potpuno razjašnjen. Svojim djelovanjem znatno inhibira produkciju proupalnih citokina, uključujući IL-1, IL-8, IL-6, TNF-α i matriks metaloproteinaze (engl. matrix metalloproteinases – MMPs), te pojačava učinak NK-stanica. (43)
Regionalna anestezija i analgezija
Primjena regionalne anestezije s lokalnim anestetikom tijekom kirurškog zahvata rezultira smanjenjem neuroendokrinog odgovora, a time i sprječava imunosupresiju. Osim toga, neuroaksijalna, regionalna anestezija i analgezija osiguravaju znatno smanjenje poslijeoperacijske boli, krvarenja, intravenske primjene opioida i inhalacijskih anestetika. (44, 45) Ahlers i suradnici u svojem su istraživanju dokazali da intraoperativna primjena epiduralne analgezije u kombinaciji s općom anestezijom rezultira nižim razinama kortizola i adrenalina, a višim razinama interferona gama (IFN-γ) i IL-10 naspram primjeni samo opće anestezije. (46) Primjena regionalne analgezije (paravertebralnog bloka) u kombinaciji s propofolom kod karcinoma dojke ima inhibirajući učinak na poslijeoperacijski plazmatski neutrofilno-limfocitni porast naspram primjeni opće anestezije. (47) Razina T-pomoćničkih limfocita (Th) nakon primjene regionalne anestezije pokazuje znatno više poslijeoperacijske vrijednosti u usporedbi s općom anestezijom. (46) Regionalna anestezija znatno utječe i na povišenje poslijeoperacijskih vrijednosti TNF-β i sniženje krvožilnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor – VEGF), koji su vrlo važni pokazatelji upale. (48) Neka su istraživanja otkrila da dodatak epiduralne anestezije općoj anesteziji održavanoj sevofluranom za vrijeme laparotomije odgađa supresiju jetrenih mononuklearnih stanica, održava Th1/Th2-citokinsku ravnotežu i NK-staničnu funkciju, rezultirajući redukcijom tumorskih metastaza. (49) Druga istraživanja govore da su imunokompetentne stanice osjetljivije na djelovanje inhalacijskih anestetika nego propofola i sintetskih opioida (fentanila). (50, 51) Pérez-González i suradnici u svojem preglednom istraživanju nisu mogli naći dovoljan broj dokaza koji bi poduprli ili odbacili mogućnost da primjena paravertebralnog bloka poboljšava preživljenje ili smanjuje metastaziranje kod karcinoma dojke, ali su dokazali da njegova primjena u kombinaciji s propofolom smanjuje perioperativni upalni odgovor (IL-6, MMP-3 i MMP-9), sprječava imunosnu supresiju i smanjuje angiogenezu. (51) Sessler i suradnici nakon svojega su jedanaestogodišnjeg istraživanja (2007. – 2018.) dokazali da primjena regionalne anestezije – analgezije (paravertebralnog bloka i propofola) nije smanjila poslijeoperacijski recidiv karcinoma dojke naspram općoj anesteziji (inhalacijski anestetici – opioidi). (52) Stoga možemo reći da primjena opće anestezije s propofolom i fentanilom, kombinirana s regionalnom analgezijom, može biti optimalna za imunokompromitirane bolesnike, dok su inhalacijski anestetici korisni kod kardijalne kirurgije (premosnice) ili ishemijsko-reperfuzijske ozljede. (53)
Zaključak
Primjena općih anestetika i morfija suprimira staničnu i humoralnu imunost. Da bi se izbjegla ova imunosna reakcija, preporučuje se primjena regionalne analgezije koja je superiorna naspram drugim analgetskim metodama te reducira količinu poslijeoperacijskog krvarenja. (44, 45) Imunosupresivni učinci regionalne anestezije i analgezije manji su od imunosupresivnih učinaka intravenskih opioida ili opće anestezije. Upravo zbog tih važnih prednosti danas je regionalna analgezija u širokoj primjeni kod kirurških zahvata na onkološkim bolesnicima. (43, 46, 47) S obzirom na to da još nema dovoljnog broja dokaza poput smanjenja metastaza, recidiva karcinomske bolesti i dugoročne stope preživljavanja, koji bi upućivali na prednost primjene regionalne anestezije i/ili analgezije u poslijeoperacijskom preživljenju onkoloških bolesnika, potrebno je provesti daljnja klinička istraživanja.